DE1470415B - 2 Thio 5 phenyl 1,2 dihydro 3 H 1,4 benzodiazepinderivate - Google Patents

Description

in der R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise in Pyridin, Dimethylanilin, Tetrahydronaphthalin oder Chinolin als Lösungsmittel mit Phosphorpentasulfid umsetzt.

Die Erfindung umfaßt fernerhin auch die Herstellung dieser Verbindungen, deren Kennzeichen darin besteht, daß man ein Benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel

CH,

IO

15 in der R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise in Pyridin, Dimethylanilin, Tetrahydronaphthalin oder Chinolin als Lösungsmittel mit Phosphorpentasulfid umsetzt.

Die therapeutischen Eigenschaften und insbesondere die geringere Toxizität der neuartigen Thiobenzodiazepinderivate sind deshalb überraschend, weil man beim Ersatz von Sauerstoff durch Schwefel in therapeutisch wirksamen Substanzen normalerweise nichts Bestimmtes über die dadurch bedingten Beeinflussungen der pharmakologischen Aktivität aussagen kann, in der Regel aber erhöhte Toxizität feststellen muß. Für Benzodiazepinon bleibt durch Ersatz des Sauerstoffs in 2-Stellung durch Schwefel nicht nur die erwünschte pharmakolotische Wirkung erhalten, sondern überraschenderweise tritt gleichzeitig eine merkliche Herabsetzung der Toxizität auf. Bei dem pharmakologischen Vergleich des erfiridungsgemäßen 2 - Thio -1 - methyl - 5 - phenyl - 7 - chlorl,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepins der Formell mit dem strukturell ähnlichen, bekannten Tranquilizer 2 - Methylamino - 5 - phenyl - 7 - chlor - 3 H -1,4 - benzodiazepin-4-oxydhydrochlorid der Formel II ergab sich

40 folgendes:

Die Erfindung beschäftigt sich mit der Aufgabe, Verbindungen von der Struktur des Benzodiazepins zu schaffen, die neben der bekannten, starken Wirkung von Benzodiazepin und seinen bekannten Derivaten auf das zentrale Nervensystem, nämlich sedativem, krampflösendem und angshemmendem Effekt, geringere Toxizität aufweisen. Diese Forderung läßt sich überraschenderweise durch Austausch des bei den bekannten Verbindungen in 2-Stellung befindlichen Sauerstoffatoms durch ein Schwefelatom erreichen.

Demgemäß betrifft die Erfindung 2-Thio-5-phenyll,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel '■

CH,

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in der R₁ einen niederen Alkylrest und R₂ ein Halogenatom bedeutet.

NHCH,

a) Toxizität

Beide Präparate I und II wurden in l%igerTraganthgummilösung 5- bis 10er Gruppen von 18 bis 24 g schweren, weiblichen weißen Mäusen oral eingegeben.

I 470

Der nach einwöchiger Beobachtung festgestellte LD₅₀-Wert lag beim bekannten Präparat II bei 680 mg/kg, beim Erfindungsprodukt I jedoch bei über 2000 mg/kg, d. h. dreimal höher. Das Erfindungsprodukt I besitzt also einen sehr viel höheren Sicherheitsfaktor als das bekannte Präparat II.

Handelspräparat therapeutisch wesentlich überlegen sind, weil sie außerordentlich viel weniger toxisch und einschläfernd bei etwa gleicher Herabsetzung der Reizbarkeit wirken.

Die Herstellung der neuartigen Thiobenzodiazepinderivate wird im folgenden Beispiel erläutert.

b) Hypnotische Wirkung

Gemäß dem Toxizitätstest, d. h. oral, behandelte Mäuse wurden auf den Verlust des Aufrichtreflexes hin untersucht. Die HD₅₀, d.h. die Dosis, die bei 50% der Mäuse diese (negative) Wirkung hervorrief, lag beim bekannten Präparat II bei etwa 415 mg/kg, beim Erfindungspräparat I aber bei über 2000 mg/kg, so daß letzteres für die Praxis als hypnosefrei zu gelten hat.

c) Ataraxieffekt

Bei diesem von Tedeshi et al, im Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 125 (1959), S. 28 bis 34, angegebenen Test, der die durch Elektroschock "hervorgerufene Kampfwilligkeit auswertet, lag der nach oraler Gabe bestimmte narkotische Effekt ED₅₀, der die Kampfwilligkeit männlicher (16 bis 24 g schwerer) weißer Mäuse auf drei und weniger Kämpfe je 2 Minuten herabdrückt, beim Handelspräparat II bei 17 mg/kg und beim Erfindungsprodukt I bei 16 mg/kg.

Aus diesen drei Vergleichsversuchsreihen ergibt sich also, daß die erfindungsgemäßen 2-Thio-l,4-benzodiazepinderivate dem zur Zeit besten, bekannten

Beispiel

Zunächst stellt man reines, kristallisiertes Phosphorpentasulfid in der Weise her, daß man handelsreine Substanz im Soxhlet-Extraktor mit Pyridin extrahiert und das aus dem Pyridinextrakt auskristallisierende Reinprodukt abfiltriert, mit Pyridin wäscht und trocknet.

4,5 g dieses reinen Phosphorpentasulfids werden über Nacht mit einer Lösung von 4,5 g 1-Methyl-5 - phenyl - 7 - chlor - 1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepin-2-on in Pyridin unter Rückflußbedingungen gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das Pyridin abgedampft, der Rückstand mit Chloroform extrahiert und schließlich der Extrakt auf saurer, gewaschener Tonerde chromatographiert. Der erste Anteil des Eluats wird verworfen, danach das gewünschte 2-Thio-1 -methyl-S-phenyl-V-chlor- 1,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin eluiert, das Chloroform abgedampft und der Rückstand in Acetonitril aufgelöst. Das aus dieser Lösung auskristallisierende Reinprodukt besitzt nach Abfiltrieren und Trocknen den Schmelzpunkt 159 bis 160⁰C, den es auch bei nochmaligem Umkristallisieren aus Äthanol behält.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. 2-Thio-5-phenyl-l,2-dihydro-3 H-l,4-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel

in der R₁ einen niederen Alkylrest und R₂ ein Halogenatom bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man - ein Benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel