DE1470261A1

DE1470261A1 - 3,5-disubstituierte Isoxazol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1470261A1
Application number: DE19631470261
Authority: DE
Inventors: Ikuo Adachi; Katsumi Hirose; Hideo Kano; Ryonosuke Kido
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1963-01-24
Filing date: 1963-12-19
Publication date: 1969-07-17
Also published as: CH431528A

Description

3p5-disubstituierte.Isoxazol-Derivate und Verfahren zu_deren

Herstellung.

Die vorliegende Erfindung betrifft 3'5-d:laubsti-

tuierte Isoxaxol-Derivate und ein Verfahren zur Herstellung

dieser Derivate der Struktustormels

vorm R ein substituierter oder unaubatitulerter is®oyelioeher

oder hetorocyci.iseher Ring ist, Jedes R'* und R" ist ein

Wasserntofe.tam oder ein allphatisahe@ Kohlenwasserstoftreet,

i

wie .F 1k719 z.B. Matliyl e Aethyl; Propyl, Butyl.l Pentyl und t

Alkenyl, 2nB. Allyl9 But-anyl, Pen4enyl, oder die Gruppe d

Formel:

kann darstellen eine heteroeyelisahe Gruppe, z.B. PProlidänon

Piperidino9 Piperazino, N-Alkylpiperazinoa Morph411no,»'2Uo-

morpholino und A steht für eine Al%ylengruppe, s.Bß Notbylen,

Aethylen; Propylen, Butylen, Pentylen, Isoprbpylen, lso'bgtyP

Isopentylen; -das genannte Vertahren wird 'dadurch gseiohnet,

t .

da94 ein Aminoalkyn der Strukturformel: ;

worin Rle R" und A die obige Bedeutung besitzen, *it #i

Nitriloxyd der Formel&

0 O@R $III@

worin R die obige Bedeutung besitzt, umgesetzt wird. De ge"

nannte isocyalisahe oder heteroeyclisohe Ring kann iü diessä ` #

Zusammenhahg z.B. Furyl, Thienyl' .Pyrasolyl, Phenyli Cyol.

hexyl$ Pyridylg Pyrimidyl' Naphthyl und Chinolyl sein. Ale

Beispiel des an isooyeliichen oder heteracyaliachen Ring

anwoseriden Substituenten kann erwähnt werden Alkyl,-s.R.

i

@:Methyl, Aethylg Propylg Butyl, Pentyl, Alkoxy, z»B. Motllj,

j

Aethosyl, Propoxr, Butoxyt Hydroxy, Halogen' Nitro und Ämi.... , .@

Es: ist bis jetzt bekannt, dass die Reaktion s"Odbdl;i.

®inest ACetyl®thderiVtt und einen Nitriiiixyd ein sübstituiertee

Fsazaaol lioi' alt @, siohe s.B. Heterocyolisohe Verbindeng I_

.Rand Y, R. 46 (1957» Die Chemie der Veterooyelisahen -Yer-

bindungen,1,-Rand 17, S. 18 019d2?. .Ueber eine Einstufeners®ung

aber eines Isozazol-Derivates! das mit solch relativen langen

Ketteu# die ein substituiertes oder unaub$tituiartes Amina-

All.yl aufweisen) aubstituiert istg 'und unter Verwendung oben

genannter Beaktion wurde bis Jetzt nichts berichtet. Das vor-

ItiMgeende ertZ dungsgemässe Verfahren verwirklicht eine solche

Einatufenergeußung zum ersten Male: Ueberdies zeigen die so

erixe@ti,sgniäss erzeugten lsoxezoi-Deirivate ausgezeichnete

.»nd #«aohe pharmskblogisehe Wirksaaakoiten. Die Aufgaben4

stillhlung ,.der svat)Liegenden Erfindung besteht somit darin, ein

eintaehhesa ' #fahrän zur Herstellung von pharmazeutioefh aktiven,

Iäoi@t@@o@.-@@l,Yateh zt@ - @Lieforn.

. , . die Reaktion zwischen dem Aminoalkyn (II) unä, d61

N,itr,@lOxyd (III) kam, in einem "inerten LSeungamittel, innerhalb

einen weiten Tenperaturbereichas: beginnend- vön der Zimmer- "

texperatur bis zur Rücktlusatemperatuz der Lösungp durchgeführt

werden. Als Beispiele für ein inertes Lösacoittel können.

genannt werden Alkanole, z.8. ''ethanoll. Aethanolg üalogenalkanel

z.B. Chloroforäg Kohlentofftetrachlorid, Benzole .Toluol,,

Xylol! Asther! Tetrahydrofuran und Diozan. Von diesen Lösurigs.:'

mitteln werden nichtspolare Löaungsmitteli wie; Btnzolt Asther

und Tetrahydrofuran bevorzugt. Das Nitriloxyd (ITI) ist

beträahtiicil- ilistabil und es ist deshalb notwendig# dass9lbe

gleich nach Beinet Erzeugung zu verwanden. Deshalb kann das

Verfahren am besten z.B. so durchgeftthrt werdenf dass man das.

Aminoalkyn (xI ). zum R®aktionsgenisch des O,xyamilhölogenids

der Formel:

worin X' ein Halogenatoms z.B. Chlora Brom, ist" und R die

obige Bedeutung hat" mit einer baaischen Substanz in ge-

nannten inerten Löaungsmittelg in welchem das erzeugte

Nitriloxyd (III) anwesend ist'@zusetzt. Genäse einer anderen-

Alternative kann das erfindungsgemässe Verfahren mit Vorteil

z.B. so bewerkstelligt werdeng dass man eine baaische

Substanz zu einem vorher erzeugten Gemisch des Aminoaikyns

(IT) und den Hyäroxamylhaiogenids (IV) Im genannten inerten s

Lüsungsmittelg zugibt' wobei sich das erzeugte Nitrilozyd

(III) sofort aalt dem Aminoalkyn (II) umsetzt. Als Beispiele

der bei diesen Reaktionen als säureausscheidungsäittal ver-

wendeten basischen Substanzen sind zu nennen Alkali- oder

Erdalkalimetallhydraxydee z.B: Natriumhydroxydg' Kalium

hydroxydp Calciumhydroxyd, Alkali- oder ErdalkalinRetallsalze

anorganischer oder organischer sahwacher Säurenq z.Be Natrium

carbonatg Kaliume-arbonat, Natriumbicarbonat: Natriamacetatl

ferner Ammoniak und Amine] z.B. Dimethylaming Triä.thylaming

Pyridin, Picolin9 Dimethylanilin. Statt der genannten.

basischen Substanz kann das . Amino#Llkyn (II) als solches

als Säuresussch®idungsmittel gleichfalls mit Erfolg ver-

wendet werden.

. D1ß :In di esers erfindungsgemässen. Verfahren verwsrx-

deten Ausgangsr@,terl.al@.en." z.B. das.:@@a@.k"zt (II)' das

NitrIloxud (III) und das Hydroxamy$halogsria CIV) können .

mit Hilfe üblicher Verfahren erhalten werden.

Die so erzeugten Isoxasel-Verbindungen (T) sind im

freien Zustand flüssig oder fest. Zwecks Vereinfachung der

Herstellung können diese Verbindungen in ihre Säureadditi®ns-

salze oder quaternäxe Salzeg mit Hilfe bekannter Verfahren,

umgewandelt werden.

Die erfindungsgemäss erzeugten IsoäazolmVerbindungen

(I) und die nieht-toxischen Salze derselbeng weisen im allge-

meinen stärkere antipyretische, analgetischag entzündungs-

hemmende und/oder hustcn.reizmildernde Wirksamkeitenq als

die eanQs Im Handel zrhäl, tlich®n M®dikamenta' des Oxolamins q

wie d3 es aus der folgenden Tabelle I ersichtlich ist' auf.

Deabal b sind sie auch als Heilmittel.

Bemerkungens

(i) Akute Toxizitätr Die Testverbindungen wurden subkutan au

Mäusen verabreichte-

(2) Antipyretische Wirksamkeit t Die Testverbindtmen wurden

subkutan an Mäusen mit einer -Dosis von 100 mg/kg Körper-

gewacht verabrei-eht und die Depression der Körpertempe-

ratur wurde gemessen. ,.

(3) Analgetische Wirksamkeit: Die Testverbindungen wurden

subkutan Musen verabreicht und die Wirksamkeit wurde

gemäss der Haffner-Methode bestimmt.

(4) Entzündungshemmende Wirksamkeit t Die Testverbindungen

wurden subkutan an Hatten mit einer Dosis von 100 mg/Tier

verabreicht, wobei die genannten Ratten vorher mit 0905

ml von 3 $, 7%igen Formalin behandelt wurden. Die lnhibition

in Prozenten von Oedem werde dann gemessen.

Hustenreizmildernde Wirksamkeit:-Die Testverbindungen

wurden subkutan arm Meerschweinchen verabreicht und dami

wurden diese Tiere mit 1295%Igen Aoniak besprUht. Aus

der perzentuellen Anzahl der nichthustenden Meer-

schwainehen wurde dann die wirksame Dosis 0 erreohnet.

Das oben beichriebent'1Tertahren

wird im nachfolganden durch einige Beispiele näher erläuterte

Zu einer Lösg von 0997 g-4»DlmetbylamIno-l-

butyn Triäthxlamin (J. Orgo -wird Chem. ei r..e Bd. Lösung 17v S. von. 1-1141 1.6 z@ezcifdroa in 3e4 l

Chlorid mit r vra 48oC g in 10 m% Bsnh;-@ b*@; 55°C 4@.:r

Rühren zugegeben und das erhaltene Gemisch allmählich auf

60-700C erhitzt und dann während 1 Stunde gerührt. Nach

Kühlen wird das Reaktionsgemisch -mit verdünnter Chlorwaaser-

stnffsäure geschüttelt. Die wässrige Phase wird mit Benzol

gewaschene mit 20%Iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht

und mit Aether geschüttelt. Die Aetherschicht wird dann mit

Wasser gewaschene über wassertreiem Kaliumearbonat getrocknet

und das Lösungsmittel durch Destäalieren entfernt. Die erhal-

tene Flüssigkeit wird dann unter reduziertem Druck destilliert

und man erhält 0983 g 9-.Phenyl-S-(2..dimethylaminoäthyl)-

lsozazol als hellgelbüs 091 mit Kp von 151°C bei 4 mm Hg.

Das Hydrochlorid bestelyt aha farblosen Nadeln mit F von

187-188'c0 nach Kristall lsloren aus Aethanol.

AQI.%et--

B ä.rie Benoll ösung von Benzonit$ ilox3rde hergestellt

aurch Reaktien von 1.p6 g Benzao#-xynmylehlorid mit 3 y 4 g

in 10 . Benzol bei 50(;v wird mit 0'97 g

4--.:) hiLlet@:eylai@Lzsz-l-r)3,xt,z#rA R;e:vse bzt und das erhaltene Gemisch

auf 60-T0ÜC; e.-iz tz'o und dann; noch während 1

Stuundhle;°. Das Reaktionsgemiech wird dann. gemäss Beispiel

1 1.@abandel t nud ergibt 0379 F; 3-Phenyl- 5- (2mdiarethylaminA-

äty.@-@.se.r,@@3 als hellgelbes Gel k-£t Kp = 151®C bei 4 .mm Hg.

el.ne.@.~von 3.p0 5°"d iperidirwo-1.-pentyri'

Kp = 72-'a4eC bei 7 : 1 11g g T-läthylamin in 40 NI

VJ. e d ....nes`fpr@110.i #I`ri1

:1,@V#-':b aus@.'. I.n 30 ja); BE.)r=l bei 10-15C

unter Rühreng zutropfen gelassen und das erhaltene Geml@ach _ .

während 1 Stunde bei 60-?Q°C gerührt. Nach K'hlan wird das

Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit 5%iger Chlor-.

Wasserstoffsäure geschüttelt. Dia wässrige Schicht wird dann

mit 20%iger Natriumhydr®xydlösung alkalisch gemacht und mit

Aether geschüttelt* Die Aetherschicht wird mit Wasser ge-

wascheng über wassorfrel (ema K3liumcarbonat getroakn®t und

eingeengte wobei 3!6 g an rohem 3-Pheny1-5-(3-piperidino-

propyl)-is®:cazol in Form eines gelblIch®n Oals erhalten werden.

Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Plättchens welche nach

Kristalllgieren aus ' Aceton ein F von 166-167°C haben.

Eine Lösumg von 194 g 4"@iorphollno-l-butyne KP

99-101®ü bei-30 mm H$ , und 1.0 g Triäthylarnin in 20 ml

Benzol wird tropfenweise mit einer- Lösung von 930 mg

pdMethoxybenzoiVdroxaw-":''.=;Y0.orid., F = S4bl6°Cs in 10 ml

Benzol bei :Ci-@.`'.@e~rs@: und das ehhalteyie Gemisch auf

50-60°C caria.:i.;:; rund daxu-i, während 1. Stundä gerübrt. Nach

Kühlen wird das Rock. tionsgeaisch filtriert. Das Filtrat

wird mit @tfix#Mnn ter Chl.oT was: ers taffsäure geschüttelt und

die wässrige Plmsa mit Benzol gewaschen' mit 20%iger Natrium-

hycroxydl.öqtirx& alkaUsiert vxrd Leit Eis geklexIts Die sieh

ausgeschiedenem @..eerden fi 1. triart g mit Wasser ge-

waschent getrocknet i#-ind ans -Petz s)i_äthey» umkristallisiert,

- wobei 3.T.1

-iaoxazoi

uls farbiose Nadeln ni , Fr e.h hei tän werden. Das

I Hydrochlor d bestellt

Kristaliisleren aus Methanol ein F "' 222.-224°C haben.

@i@n@. 1 ä

Zu einer Suspension von 930 mg p-Metiioxybenzohydxoxm

amylchloorid werde. 10 ml einer I4Agen Natriumhydroxydlösung

bei OOC unter Rotiren zutropfen gelassen,. worauf das erhaltene

Gemisch während 30 Minuten bei , #2o bfr OOC gerührt wird.

Dieses Gemiseh wird chnn mit Aether geschüttelt und die-

Aetherschicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem

Kaliumcarbonat ßetrocim.et. Die getrocknete Aetherlösung ven-

p-Methoxy'benzoritrilaxyd wird tropfenweise zu einer Lösung

von 194 g 4wMorpholinQ-l-butyn in 10-ml Aethert bei 0-2oC j

zugegeben und dann bei Rtiokf lass während 1 Stunde erhitzt.

Danach wird das Beaktionsggmisoh gentäss Beispiel. 4 behandelt

und man erhält 181 mg .j-p-Methoxyphenyl# > ( 2»morpholinoätt&yl l- .. -

isoxaraol in. Form von i&Ista).lej-r mit, F = i06-107oC.

Zai einer hösLing von 199 g p-Methoxybenzmhydroxamyl-

chlorid in 19 m_i Benxo? wird ein Gemisch von 1e.0 g Triä.thyl-

amin und 5 ml. Benzol. tnxter Rühren zugegeben und das erhaltene

Ger'ß.ech wähä@znd 1 5 Minuten bei. 50C gerührt. Die erhaltene

Bcn- ol.lcisuri3 --on pRMefiiioxybenzz>ni. yriloxyd wird dann zu einer

I:ösu@Äg vor, @}, : g..,prpe~@.idin#-I@b°tyn mit Kp = 69-?lOC bei

eal Hs p .:.i! ZU L Qi 5 V vAtropfon Selasson9, und-

das erhaltene Gewigeh

während 1. Stunde bei 60°C

ge.ss

Tat: . T-.:@ 4 1. e g«p@Iethoxghzyl_

2=: Y'. @Gä2:@Y. i.'.?. s'ü'.rbzosen Plä"te°sIeri m

e

F = 68..69°C. Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Prismen

mit, nach Kristallisieren aus Aethanol, F = 217-218°C.

Beispiel _ '7

Zu einem Gemisch von 3#Piperidino-l-p:r®pyn_ mit Kp -

63'0C bei 20 mm-Hge 1,9 g Triäthylamin und 23 ml. Benzol wird

eine Lösung ton 2,2 g p-Chlorbenzohydroxamylchlorid mit F° _

84-890C in 16 a1 Benzol bei 50C unter Rühren zutropfen ge-

lassen und das erhaltene Gek.sch wird dann 1. weitere Stunde

bei 70°C gerilhrt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 N Chlort

wasserstnffsäure, zwecks Ansäuerung, vermengt und kräftig ge-

schüttelt. Die sich ausgeschiedenen Kristalle worden filtriert

und aus Aethanol umkriställisiert; man erhält 1>7 g 3-(p-

Chlorphenyl)-5-pi.peri.dinomethyliaoxazol.-hycrflchlorid, in Form

farbloser Nadelng mit-P von 24595-2470C.

Zu einer Läsurig von 3,e9 g 4-Dimethylamino-l-butyn

und 390 g Triäthylamin in 15 ml Aetiianal werden 1'95 g

2-Pyridylhydroxamyl.ohloridg Bul1.Soa.Chim.France9 Seite 22153

(1962), bei .10-.12°C unter Rühren zugegeben und .glas erhaltene

Gemisch während 2 Stunden bei 60-65°C gerührt. Das Reaktions_

r

gemisch wird dann unter x@f@rminder mem Druck-eingeengt, mit einez

kleinen Wassermenge vermischt und mit Chloroform geschüttelte

Die. Chloroforxasehicht wird über wasserfretem Kaliumcarbonat

getrocknet g mit Aktivk ohle behandel t und das Lösungsmitte?

durch Destillieren unter vermindertet Druck entd@rnto Die

. erhaltene Flüssigkeit wird danät mite t@l ä:her vermengt und

. stehen gelassen, wobei sich Kristalle abscheiden. Die

Kristalle werden filtriert und das Filtrat eingeengt und dann

unter vermindertem Druck destillierte wobei man 1.e8 g 3-(2-

Pyrid@l.)-5-(2-dl.riettdyl.a.xoäthy'! )-ls0x.azol als hellgelbes Cal

mit Kp = 12700 bei 2 Hg erlcält. Das Citra-s besteh t aus

farblosen Prisfxen mit F = 1.10-11100y nach Kristalllsieren

aus Aethanol.

In ähnlicher Weise werden auch andere Isoaazol-Yer-

bindungen erzeugte Als Beispiele solcher Verbindungen können

die folgenden genannt werden:

3-Phenyl.-5-dimethlrl.a@.no?et@9@ is@@.az@l (Hydrochlorid: F =

2071.-2080C), 3-fhenyl.-5-di ä thyi am- riomethyllsoxazol (Hydro-

chlorl.d,j F = 145.-1.4600) q 3-Phoxiy.h-5Mpiperidinomethylisoxaz®1 .

(Hy(äeochloridb F = 225-22600)" 3-Phenyl-5-moxpholinomethyl-

lsoxazol (F = 44-460C) g 3-Pherayl-ä-pyrrol idinomethylisoxazol .

(RydroellloHJ.d: F = 1.89-19000)g 3-Phenyl-5-(2-diäthylamino-

athyl)#-l@@ax:@y:.os. (Hydrter@ä.ori d: F = 162-1630C) p 3.-Phenyl-5-

(2-p@per.dizs~ä.t@@yl).risoaa,zol. (F = 55-56°C) 9 3-Phonyl-5-(2-

rrpholira#äthyl )-is@a:azol. (F = 70.-710C), 3-PhenyI-5-(2-

prol.di n.oä th y1) -iso:azol (F = 43-4400)» 3-p-Methöxyphenyl-

5-(2-dt@thylLamin@ätäsyl.)-:@s@@t@zol (Hydroehlor-id: F = 189-1900C) t

3Mp-I=iaaox;,rphr@y.-5-@(2'#di.@-i3.amin.oathyL,-#.so@axol (Hydro-

@ah:Lr>rid: F Y 1 ö.@'a-:'@ot@) 3-,,'-CxZ.,ir13latnyl-5-diäthyl.aminomƒthyl-

'E_;:#@;rt@:@:. F = 187#-7.68'C) p 3-pwChlorphenyl- 5-#

a ' ll? C 'e' r . < x 'y S ' Tt 4: s# q

t#@oz, t#.....x_.....#iirte)th,,.3..s...:#a. , j@#'...o_,hh^,r. F = 240-241, 0)m

1 (Hydro-

d@t;@C@.x'.@c,1ä

ä@@'.@;@1_ )-.:@o:a @@1 (F _ 7 j3-7 5Gn ) a 3-p-Chl.o'phenyl-5-( 2-

morpholinoäthyl )-isoxazol (F = 123 ! 5.ä.2 5$C) = 3-p-Chlorphenyl@ .

5-(3-piperidinopropyl)-iaoxazol (F = i5, 5"77°C) g 3.#(2-Pyridyl)-

5-(2-.diäthylaminoäthyl)-is-oxazol (Citrat: F = 150.151°C)'

3- (2-Pyridyl) a 5- (2-piperidinoäthyl )-Isoxazol (Hydrochlorid a

F = 218-219°C)' 3-i3-ä'yridyi)-5-(2-diäthylaminoäthy1)-

isoxazol (Citrat o. F = 151.1520C).

Claims

1. 3#, 5.-disubstätuierte Iaoxazol-Derivate der Strukturforzel s .

worin R ein siit>Atituierter oder unsnbstitui.erter isoeycliscixex oder he deroeycl ischer Ring ist q jedes der RI und Rs' ist ein Wasserstoffatom oder ein alipbatischer Kohlenwasserstotir®st oder die Gruppe der Formel:

r:.anra eins; .@s`?@rrcyc@.icae Gruppe darstellen und A ist eine

"e:ectellung von. 3 g 5«-diaiibstituier- t2zLL :@so:a.@@°.` y@ "erIvater nach Pro eritansprueh 1 g dadurch geken:a- r.t@.Ci3#:i@@ der Formel:

worin it' g F,.@° :T@.c: t c@.e Cape Z3idu,aubesi:@®ny mit einem

R Zax Reaktion geb#'a ,°ht -@eT:i2 G.'@. .: t= <tä #. 's Bed:-utt'# äy13 @`. -'Z' : V ,.d' d .