DE1470231A1 - Pyridazin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Pyridazin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung

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DE1470231A1 DE19621470231 DE1470231A DE1470231A1 DE 1470231 A1 DE1470231 A1 DE 1470231A1 DE 19621470231 DE19621470231 DE 19621470231 DE 1470231 A DE1470231 A DE 1470231A DE 1470231 A1 DE1470231 A1 DE 1470231A1
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chlorine
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Hideo Kano
Masaru Ogata
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

U70231
Shionogi ft Co., Ltd·» Osaka (Japan) Fyridazin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung·
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 3-Halogen~4»nitro-6-alkylpyridasin-l-oxyde der Formelt
?°2
worin R ein Älkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R' ein
-■«·■ Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung genannter 3*Halogen-»4-nltro~6-alkyl-· pyridazin-l-oxyde9 welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist« dass man ein 3-Halogen-6-alkylpyridazin*l-oxyd der allgemeinen Formeis
FaU M BAD
909815/1127
Neue Untertagan
U70231
in der R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben! in an sieh bekannter Weise alt Salpetersäure oder mit Salpetersäure und Schwefelsäure nitriert« DIo als Nltrierungsmittel verwendete Salpetersäure oder Salpetersäure und Schwefelst' 1XTe kann auch in Fora eines anorganischen Nitrates, z.B. Natriumnitrat oder Kaliumnitrat, und Schwefelsäure angewendet werdan.
Die Ausgangsverbindung, dae 3~Halogen-S-alkylpyridazln-oxyd (II) kann so hergestellt werden, dass man 3-Hydroxy-6-alkylpyridazin (Overend und Mitarb·: J. Chem· SoC9 S. 239 (1947)) mit Fhosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid halogeniert, hernach das Chlor- oder Bromatom in der 3-Stellung durch ein Jodatom, durch Behandlung mit Jodwasserstoff säure, ersetzt, oder auch diese Stufe unterlässt* und dann das erhaltene 3-Halcgen-6-alkylpyridarin mit Perbenzoesäure o>ydiert.
lie 3-Halogen-4«-nitro-6-alkylpyridazin-l-oxyde entsprechend der Formel I, zeigen eine grosse, das Bakieriumwachstum hemmende Wirkungsbreite gegen eine Vielfalt von Mikroorganismen, insbesondere gegen Pilze· Die Empfindlichkeit in vitro der Bakterien und Pilse auf diese Verbindung wurde mittels einer Agarstrelfen-LBsungsmethode bestimmt. Bs wurden Lösungen in einem entsprechenden Medium mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindung I hergestellt» wobei für jede Koncentration zwei Lösungen vorlagen, und ei wurde die Oberfläche des Agars mit geeigneten Verdünnungen junger Kulturen bestrichen· Die minimalen hemmenden Konzentrationen wurden für jeden Organismus als niedrigste Konzentration der Verbindung I, bei welcher kein sichtbar·« Wachst««.
909815/1127 BAD original
H70231
des Bakteriumi und de· Pilses vorhanden war, festgestellt. Zum Vergleich wurden teste, unter Verwendung der bis jetzt bekannten pilztötenden Mittel, d.h. 7-Chlor~4,6-diaethoxyoueÄran-3»on-2-spiro-l«-/2' -Bothoxy-6J «»ethylcyclohexenr ( 2 · )-on-(4\27-(Griseofulvin) und Trichöaycin durchgeführt.
Tabelle I
Bakterlen-hemmende Aktivität von 3-Halogeno-4-nitro-6-alkylpyridaBin-1-oxyden, bestiaat durch die Agar-StrichKethode von Agar-pcpton-Fleiachextrakv, und bestiamt alle 48 Stunden bei 370C.
Testierter Organismus Minimale hemmende Konzentration
in Mikrogyama/ml		 3-Bromo-
6-methyl		 3-Jod-i-
methyl
3-Chloro-
6-methyl		 5,0 5,0
Shigella dysentariae 5,0 20,0 10,0
Shigella paredyeenteriae 20,0 20,0 20,0
Salmonella typhosa 20,0 10,0 5,0
Salmonella paratyphi A 10,0 20,0 20,0
Sseherlchia ooli 50,0 50,0 50,0
Pseudoaonas aerugtnosa 50,0 20,0 10,0
Klebsieila pneumoniaβ 20,0 5,0 1,0
Bacillus subtllis, PCI-219 5,0 5,0 2f0
Bacillus anthraois 20,0 5,0
Staphylococcus aureus 209 P 20,0 20,0 10,0
Salcina lutea 20,0
909815/1127
I aethode auf 2£igea Qlucose-Sabouraud's Agar ft w — — — • »tiaoft duroh die Agar-flttlate» 3-Halogeno-4-nitro-6-
alkylpyridazln-l-oxyd		 3-BroBO-
6-methyl		 28°C| bei Candida und 3-Jod-6-
«ethyl		 Griaeo-
fulrin
0 		Tricho-
nycin
Minieale heaaende 3-Chloro-
6-aethyl		 1,6 0,8 6,3 25,0
- 4 -
Tabelle II		 Konzentration in mkrograam/al 1,6 3,1 0,8 3,1 ' 50,0
T.richophyton pedis 0,8 1,6 0,8 1,6 12,5
•-Apt Iz tot ende Wlrkaankelt von 3-Haloireno-4-nltro-6-alkylnvrida*in-l-oxvden. hm Erlchophyton purpureua 0,8 1,6 0,8 6,3 100,0 -J
Trichophyton rubrun 0,8 1,« 0,8 6,3 5Q,0 -*
T?ichophyton gypseua 0,8 3,1 3,1 12,5 100,0 .-g.1
— i.· Trichophyton aentagrophytes 3,1 100,0 100,0 >100,0
Trichophyton interdigitale 100,0 100,0 100,0 >100,0 1,6 J
Candida albicans 100,0 1,6 ι»« >ioo,o 0,8
Candida tropicalis 1,« 12,5
Aapergillus glaucus
A *^ Hk ^k 4iAl JIA ^M ^w ■ 4k tt ^M ^^h^iA ^fte ^HV Λ^ ^^k		 50,0 50,0 >ioo,o 3,1
AapergiJribus orysae - 50,0 3,1 1,6 >100,0 0,8
Aopergillus niger 3,1 50,0 100,0 /100,0 1,6
PonicilllUffl digitatum 50,0 12,5 25,0 >100,0 0,8
Rhodotorula ep. 25,0 25,0 50,0 >100,0 0,8
•Saccharoayces oercrisiae 25,0 § Bemerkung ι Der Stand de« "Wachstum bei Txlohophyton wurde nach IG t Tagen bei 28°C bertliet} bei A*p*rglüti
Torula ap. ΰ und Penicillin nach 3 Tagen bei Hefe wurden die TleiH—iiinmi nach 2
Tagen bei 280C öjircageftlhrt.
Wie somit aus den Tabellen I und U zu ersehen 1st, sind die 3-Halogeno~4Hnitro-6-alkylpyridazin-l-oxyde, entsprechend der Formel I, gegen Bakterien und Pilze wirksam. Qbsähon die antibakterielle Wirksamkeit dieser Verbindungen Ton Mittlerer Natur 1st» ist ihre pilztötende Wirksamkeit stärker und/oder breiter als die von Griseofulvin und Trlehoayoin. Insbesondere 1st ihre hohe Wirksamkeit gegen
verschiedene Arten von Trichophyton bemerkenswert. Die Bestimmung der fungicidalen Wirksamkeit wurde so durchgeführt, dass man z.B. 3~Chloro-4-nitro-6-methylpyridazin-loxyd mit Trichophyton-Zwischenfingerzellen in steriler Salzlösung in Berührung bringt. Nach bestimmten Zeitabständen der Berührung wurden die Zellen dreimal mit steriler Salzlösung gewaschen, worauf Sekundärkulturen in bestimmten Intervallen durch eine Impfschlinge von Glucose-Agar nach Sabouraud für Wachstumsbeobaehtungen erzeugt wurden.
Tabelle
Fungloidale Wirkung von 3"-Chloro-4-nltro-6-methylpyridazin-loxyd gegen Zellen von Zwischenfinger-Trichophyton, suspendiert in Salzlösung.
Dauer.der Wachstum vom Zwlsohenfinger-Triohopijyton * 50 25 + 6,3 ♦* Vergleieh
In Stunden Konzentration In Mikrogramm/ml ♦ +4·+
100 + 4+4
4 - - 4+ 4+4
' 8 - - + 4 4+4
24
48 -
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U70231
Bemerkung t * Sekundärlsul türen bebrütet bei 37°C. Endbestimmungen durchgeführt nach 7 Tagen·
♦♦ Sterile Salzlösung wurde als Vergleich verwendet.
- kein Wachstum
+, +, ++ und +♦+, leichtes bis volles Wachstum.
Aus der Tabelle III geht somit hervor, dass die Verbindung I ein benerkenswertee fungicidales Mittel gegen Trichophyton ist· Demnach sind die 3-Haldgeno-4-nitro-6-alkylpyridazin-l-oxyde gemäss der Formel I als FungIstat und fungioidale Mittel, Insbesondere bei der Behandlung von oberflächlichen Mycosen, hervorgerufen von Trichophyton9 nützlich. Diese Verbindungen können 2.B. als Medikamente zum äussern Gebrauch, zur Kontrolle von Infektionen» hervorgerufen durch pathogenss Trichophyton, wie trichophytia poapholyciformis, trichophytia eczematosa und trichophytia maculovesioulosa, in Form von Cremen, Salben, Lösungen, Suspensionen, Pulvern usw., benützt werden·
Zu eine« Gemisch von 2 ml konzentrierter Schwefel säure und O95 ml rauohender Salpetersäure wurden 500 mg a-Chlor-e-aethylpyridazln-l-oxyd mit F = 163-164°C unter BlskUhlung zugesetzt und das so erhaltene Gemisch während 6 Stunden auf einem Wasserbad erhitzt« Danach wurde das Reactions gemisch in Biswasser geschüttet und mit Chloroform1 geschüttelt. Nach Entfernen des Lösungsmittels au» der Chloroformschleht wurde die sich ergebende Substanz aus
BAD 909815/1127
J H70231
Benzol kristallisiert und liefert 210 ng 3-Chlor-4-nitro-6-sethylpyridazin-1-oxyd in Fora von Nadeln ait F = 103-103,50C
Belanlel 2
Zu eines Gemisch von 2 ml konzentrierter Schwefelsäure und 1 al rauchender Salpetersäure vrurden 400 ag 3-Brat-6~&ethsrlpyridazln-l-oxyd mit F = 191-192°C unter BiskUhlung zugesetzt und das to erhaltene Gemisch während 3 stunden auf eines Wasserbad erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgeaieoh in Biswasβer geschüttet und sit Chloroform geschüttelt. Nach Entfernen des Lösungsmittels aus der Chloroforsschlcht wurde die so erhalten· Substanz aus Aethanol kristallisiert und liefert 190 ag 3-Broa-4-nitro-6-methylpyridasin-l-oxyd, in Fora von Priesen mit F = 123-124°C.
Balanlel 3
Zu eines Gemisch von 2 si konzentrierter Schwefelsäure und 0,5 si rauchender Salpetersäure wurden 500 mg 3-Jod-6-aethylpyrldazin-l*oxyd unter Biskühlung zugefügt, wonach das so erhaltene Gemisch während 2K2 Stunden auf eines Wasserbad erwärst wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Biswasser geschüttet und sit Chloroform geschüttelt. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus der Chloroformschicht wurde die so erhaltene Substanz aus Methanol kristallisiert und liefert 150 sg 3-Jod-4-nitro-6-sethylpyridazln»l-ozyd in Form'von Schuppen mit F = 124-125°C.
909R15/1127

Claims (1)

  1. 8 U70231
    fATRNTjANaPflOBCHK t
    l.j3-Halogen-4-ratro~6-alkylpjrridazin-l-ojqr<l der ratmlt
    worin R ein Alkylrest alt 1-4-Kohlenstoffatoaen und 1* ein Chlor-, Broa- oder Jodatoa bedeuten·
    2. 3-Chlor-4-niteo-6-aetb?lpyridasla«l-ox]rd·
    3. 3-1
    4.
    5. Verfahren sur Herstellung von 3-ttalogen-4-nitro-C-alkylpyrldasln-l-oxyden der allgeaelnen Forael It
    BO,
    worin R einen Alkylrest alt 1-4 Kohlenstoff et laom uad 1· ei» Chlor-, Broa- oder Jodatoa bedeute·, dadareh geksfiaseltaDtt, dass aea ein 3-1
    Forael Ht
    in der R und R1 die oben angefUnrte Bedeutung heben, la im
    bekannter Weise alt Salpetersäure oder alt Salpetersäure aai
    909815/1127
    nitriert«
    BAD ORIGINAL Neue Unterlagen (M ■> % \ At*. 2 Nr. ι s*u 3 <—Aneimws^ii »4. s. isb
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