DE1470176A1 - 1,3,3-trisubstituierte-4-(beta-subst.-AEthyl)-2-Pyrrolidinone - Google Patents
1,3,3-trisubstituierte-4-(beta-subst.-AEthyl)-2-PyrrolidinoneInfo
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Description
A. H. Robins Company Inc. Richmond, Virginia, V.St.A.
1»3,3-trisubstituierte-4(ß-subst.-Äthyl)-2-Pyrrolidinone
Die Erfindung betrifft 1,3,3-trisubstituierte 4(ß-subst.-Äthyl)-2-Pyrrolidinone
und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die neuen Verbindungen besitzen die Strukturformel
in der A einen niedrigen Alkyl-, einen Cycloalkyl-, einen monocarbοeyeIisehen Aryl- oder Aralkylrest mit 6-Ring-Kohlenstoffatomen,
R einen niedrigen Alkyl- oder Alkenylrest, einen Cycloalkyl-, einen monocarboiyclischen Aryl- oder
Aralkylrest mit 6-Ring-Kohlenstoffatomen, einen Pyridyl-,
Thienyl- oder Thenylrest, R1 einen niedrigen Alkyl-oder
Alkenylrest, einen Cycloalkylrest oder einen monocarbocyclischen Aryl- oder Aralkylrest mit 6-Ring-Kohlenstoffatomen,
R" Wasserstoff oder Methyl bedeutet, wobei höchstens ein R" nicht Wasserstoff darstellt, Q Halogen oder niederes Alkanoyl-
209817/1489
UilttJllagen {Art 7 § l A^a. 2 Kr. l S^U 3 des Änderuneegc3. v. 4.9.
oxy ist und alle monocarbocyclischen Aryl- oder Aralkylreste höchstens 15 Kohlenstoffatome besitzen.
Die neuen Stoffe haben eine erhebliche pharmakologische Wirksamkeit
gegen bestimmte physiologische Anormalitäten im tierischen Körper. Sie sind Analeptika und/oder Hypotensiva.
Einige dieser Verbindungen sind sehr stark und anhaltend wirksame Analeptika, die die Atmung stimulieren und gegen eine
Depression des Zentralnervensystems wirken sowie eine besonders dauerhafte Gegenwirkung gegen durch Barbiturate verursachte
Depressionen oder Vergiftungen ausüben bei Verabreichung in Mengen, die weit unter dem Wert liegen, bei welchem
unerwünschte Nebenwirkungen auftreten. Andere Verbindungen werden bevorzugt als den Blutdruck regelnde Mittel eingesetzt.
Weitere Verbindungen wiederum sind zwar auch selbst aktiv, trotzdem jedoch besser als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer
aktiverer Verbindungen geeignet, wie z.B. die -TL-Halogenalkylderivate.
Verbindungen mit einer reaktionsfähigen funktioneilen Gruppe in der Seitenkette sind selbstverständlich
zur weiteren Umsetzung nach töcannten Methoden unter Abwandlung
der funktionellen Gruppe befähigt. Während der Grad und auch der relative Grad der Aktivitäten wechselt, zeigen alle
getesteten Verbindungen analeptische Wirkung, obgleich, wegen der Relation von analeptischer zu blutdrucksenkender Wirkung,
einige davon bevorzugt als Hypotensiva eingesetzt werden. Die quaternären Ammoniumsalze zeigen neben einer stimulierenden
Wirkung auf die Atmung ganglienblockierende Wirksamkeit.
In der Formel ist unter den angegebenen Symbolen folgendes zu verstehen: "Monocarbocyclische Arylreste" sind Arylreste der
Benzolreihe mit 6 Ringatomen, zujdenen der unsubstituierte Phenylrest sowie substituierte Phenylreste gehören, deren Substituenten
unter den Reaktionsbedingungen nicht reagieren oder
die
auf sonstige Art stören, z.B.vNitrogruppe, niedrige Alkoxy-, Alkylmercapto- und Alkylreste, Halogene und dergleichen. Die substituierten Phenylreste besitzen vorzugsweise nicht mehr
auf sonstige Art stören, z.B.vNitrogruppe, niedrige Alkoxy-, Alkylmercapto- und Alkylreste, Halogene und dergleichen. Die substituierten Phenylreste besitzen vorzugsweise nicht mehr
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als 1 bis 3 der obigen Substituenten, die in verschiedenen
Stellungen des Phenylkerns angeordnet sein können; bei Anwesenheit mehrerer Substituenten können diese gleich oder verschieden
sein und in diversen Stellungen zueinander stehen. Die niedrigen Alkyl-, Alkoxy- und Alkylmercaptogruppen besitzen
vorzugsweise 1 bis 3 C-Atome in gerader oder verzweigter Anordnung.
Bei der Definition von A sind verschiedene cyclische Reste genannt.
Unter Pyridyl fällt z.B. der 3- oder 4-Pyridylrest.
Unter Piperidyl oder N-niedrig-Alkyl-piperidyl sind z.B.
die 3- oder Jl-Piperidylreste zu verstehen. Von Pyrrolidyl
werden z.B. die 3-Pyrrolidyl- oder N-Alkyl-3-pyrrolidylreste
mitumfasst. Unter die Thienyl- oder Thenylreste fallen z.B. die 3-Thienyl- oder die 2- oder 3-Thenylreste.
Unter den "niedrigen Alkylresten" sind gerade oder verzweigte
Ketten mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie z.B. Methyl-. Äthyl·-, Propyl-, Isopropyl-, tert.Butyl-,
Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylreste und dergleichen.
Die Bezeichnung "Alkenyl" umfasst gerade und verzweigte Ketten mit bie zu 8 C-Atomen einschliesslich, und zwar z.B. Vinyl-,
Allyl-, Methallyl-, 4-Pentenyl-, 3-Hexenyl- oder 3-Methyl-3-heptenylreste.
Unter dem Ausdruck "Cycloalkyl" sind in erster Linie cyclische Alkylreste mit bis zu 9 C-Atomen einschlieeslich
zu verstehen, wie z.B. die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexyl-, 1- und 2-Cyclohexenyl-, Cyclopentyl-, Methylcyclohexyl-,
Propylcyclohexyl-, Äthylcyclopentyl-, Propylcyclopentyl-,
1- und 2-Cyclopentenyl-, Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylreste. Geeignete Aralkylreste sind
durch niedrigere Alkylgruppen substituierte monocarbocyclische Arylreste, wie z.B. der Benzyl-, Phenäthyl-, Methylbenzyl-,
Phenylpropylrest und dergleichen. Die Reste R und R1 in der
obigen Formel umfassen niedrige Alkyl- und Alkenyl-, Cycloalkyl- und Aralkylreste und vorzugsweise, jedoch nicht ausschliesslich,
reine Kohlenwasserstoffreste.
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Bei der Verwendung der Verbindungen in der Pharmazie werden sie zweckmässig in wasserlösliche, nicht toxische Salze überführt.
Die zur Herstellung der nicht toxischen Säureadditionssalze verwendbaren Säuren sind solche, die bei der Vereinigung
mit der freien Base Salze ergeben, deren Anionen in therapeutischen Dosen für tierische Organismen nicht schädlich
sind, so dass die vorteilhaften physiologischen Eigenschaften der freien Base nicht durch die vom Anion hervorgerufenen
Nebenwirkungen geschmälert werden. Geeignete Additionssalze sind solche, die mit Mineralsäuren wie Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure,
Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder organischen Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure oder Weinsäure
erhalten werden. Die quaternären Ammoniumsalze werden durch Zusatz von Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylestern
anorganischer Säuren oder organischer Sulfonsäuren zur freien Base erhalten.Zu diesem Zweck verwendbare Ester sind z.B.
Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Propylchlorid,
Allylchlorid, Allylbromid, Dimethylsulfat, Methylbenzolsulf
onat , Methyl-p-toluolsulfonat, Benzylchlorid,
Cyclopentylbromid, Benzylbromid und substituierte Benzylhalogenide, wie p-Chlor-benzylchlorid, p-Nitro-benzylchlorid,
o-Chlor-benzylchbrid, p-Methoxy-benzylchlorid und dergleichen.
Die Säureadditionssalze werden hergestellt entweder durch Auflösen der freien Base in einer wässrigen Lösung, die
die entsprechende Säure enthält, und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung, oder durch Umsetzen der freien
Base mit der betreffenden Säure in einem organischen Lösungsmittel, wobei das Salz direkt ausfällt oder durch Konzentrieren
der Lösung erhalten werden kann. Werden zwei oder mehr Äquivalente an Säure verwendet, so erhält man dann ein PoIy-Säureadditionssalz,
wenn mehr als ein basisches Stickstoffatom im Molekül vorliegt. Bei einem Äquivalent Säure erhält
man das Mono-Säureadditionssalz.
Die quaternären Ammoniumsalze werden durch Mischen der freien Base mit dem Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl oder Aralkylester
in einem organischen Lösungsmittel erhalten. Zur Begünstigung der Reaktion kann erwärmt werden. Das quaternäre Ammonium-
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salz scheidet sich direkt ab oder wird beim Einengen der Lösung erhalten. Bei Anwendung von 1 Mol Ester pro Mol
Base erhält man das mono-quaternäre Salz. Bei Verwendung von 2 oder mehr Molen Ester pro Mol Base können polyquaternäre
Salze erhalten werden, deren Anzahl an quaternisierten Zentren von der Anzahl basischer Stickstoffatome
in der freien Base und der verwendeten Estermenge abhängt.
Unter "Halogenen" werden vorzugsweise, aber nicht notwendig, solche vom Atomgewicht grosser als 19 verstanden.
Chlor wird bevorzugt.
Wirksame Mengen der vorstehenden pharmakologisch aktiven
Verbindungen können dem tierischen Körper auf verschiedene Art, z.B. oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral
in Form steriler Lösungen oder Suspensionen, und gelegentlich intravenös als sterile Lösungen verabreicht
werden.
Durch die Erfindung werden wertvolle pharmakologisch aktive Pyrrolidinone und deren Zwischenprodukte mit -Ω. -substituierten
Alkylsubstituenten in 4-Stellung bekannt. Am Omega-
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ständigen Stickstoff substituierte PyrroÜdinone sind bereits bekannt, nicht jedoch die in ^-Stellung mit einer
substituierten Alkylgruppe versehenen 2-Pyrrolidinone, die in 1-Stellung mono- und in 3-Stellung disubstituiert sind.
Auch die Ausgangsmaterialien waren bisher nicht bekannt. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind als
solche wegen ihrer pharmakologischen Aktivität wertvoll; sie stellen ausserdem wertvolle Zwischenprodukte in der
Herstellung verwandter Verbindungen, bei denen der Λ-Substituent variiert ist, dar. Bevorzugt sind die 3,3-Diary!verbindungen,
insbesondere die l-niedrig-Alkyl-3,3-dipheny!verbindungen.
Für die Herstellung der neuen Produkte wird folgendes Verfahren angegeben. Man lagert eine dL,*-disubstituierte
«t-/IT-subs t. Pyrrolidyl-(327-essigsäure, deren Substituenten
in ^-Stellung der Essigsäure und in N-Stellung des Pyrrolidylrings
höchstens je 15 C-Atome aufweisen, mit einem Säureanhydrid, z.B. dem Halogenid einer starken Säure oder dem
Anhydrid einer kurzkettigen aliphatischen Säure in Gegenwart eines Halogenanions oder eines niedrigen Alkanoyloxy-Anions
Q , vorzugsweise im überschuss über die stöchiometrische Menge, um, indem man die Umsetzung in Gegenwart eines Thionyl-
oder Phosphorhalogenids oder in Gegenwart eines niedrigen aliphatischen Säureanhydrids und entweder eines Metallhalogenide
oder eines niedrigen Alkanoyloxy-Anions Q~ ohne Erwärmen oder
bei erhöhter Temperatur durchführt.
Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäss Verfahren sind die substituierten Acetonitrile der Formel IV. Sie können
nach dem im Reaktionsschema I wiedergegebenen Verfahren erhalten werden.
209817/ U89
"■ 7 —
Reaktionsschema 1
A-CH2CN
(D
CN
A — C
1 ί
R"
NaNH,
RCl
A-CHCN
t R
(ID
NaNH,
R"-
-R"
(III)
-R"
(IV)
Die e«r-(l-subst.-3-Pyrrolidyl)-oC/>L-disubst.(z.B. dimethyl-
oder diphenyl)-acetonitrile (IV) werden im allgemeinen erhalten durch Alkylierung eines Alkalimetallsalzes des entsprechenden oipi-disubstatuierten Acetonitrils (II), wie
Dimethylacetonitril oder Dipheny!acetonitril, mit dem entsprechenden 1-substituierten 3-Halogen-pyrrolidin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. trocknem Toluol. Das
Natriumsalz des genannten Acetonitrils (II) wird durch Umsetzung des Nitrile mit Natriumamid in einem trockenen Lösungsmittel, z.B. Toluol, erhalten. Die Kondensation mit
dem 3-Chlor-pyrrolidin (III) wird im allgemeinen unter dem Einfluss von Wärme vorgenommen, z.B. in siedendem Benzol,
Toluol oder einem ähnlichen Lösungsmittel, bei längeren
Reaktionszeiten von z.B. ca. 3 Stunden. Die Lösung wird dann
oder diphenyl)-acetonitrile (IV) werden im allgemeinen erhalten durch Alkylierung eines Alkalimetallsalzes des entsprechenden oipi-disubstatuierten Acetonitrils (II), wie
Dimethylacetonitril oder Dipheny!acetonitril, mit dem entsprechenden 1-substituierten 3-Halogen-pyrrolidin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. trocknem Toluol. Das
Natriumsalz des genannten Acetonitrils (II) wird durch Umsetzung des Nitrile mit Natriumamid in einem trockenen Lösungsmittel, z.B. Toluol, erhalten. Die Kondensation mit
dem 3-Chlor-pyrrolidin (III) wird im allgemeinen unter dem Einfluss von Wärme vorgenommen, z.B. in siedendem Benzol,
Toluol oder einem ähnlichen Lösungsmittel, bei längeren
Reaktionszeiten von z.B. ca. 3 Stunden. Die Lösung wird dann
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mit Wasser gewaschen und das Produkt wird extrahiert, z.B. mit 1-n Salzsäure. Der saure Extrakt kann sodann mit Natronlauge
basisch gemacht und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel,wie Äther oder Chloroform extrahiert werden.
Die Lösung wird gewaschen, getrocknet, konzentriert und der Rückstand im Vakuum destilliert. In den meisten Fällen
kristallisiert das Produkt beim Stehen aus und kann aus geeigneten Lösungsmitteln umkristallisiert werden. Im folgenden
Präparat wird dieses Verfahren näher erläutert, wobei der Rest R je nachdem nach dem Pyrrolidylrest oder vor dem Pyrrolidylrest
in das Acetonitrilmolekül eingeführt werden kann.
Präparat 1 «<-(l-Isobutyl-3-pyrrolidyl)-ei/>c-diphenyl-acetonitril
Eine Suspension des Natriumsalzes von Diphenylacetonitril wurde durch tropfenweise Zugabe von 193 g (IaO Mol) Diphenylacetonitril
zu 43 g (1,1 Mol) Natriumamid in einem Liter
trockenen Toluol unter Rühren bei 50° hergestellt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 4 Stunden am Rückfluss gekocht,
wonach dem siedenden Gemisch 162 g (1,0 Mol) 1-Isobutyl-3-chlor-pyrrolidin
rasch unter kontinuierlichem Rühren zugetropft wurden. Nach beendeter Zugabe wurde noch 3 Stunden
unter Rühren am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und mit 1-n Salzsäure extrahiert. Die wässrige Schicht
und eine ölige Schicht wurden getrennt, mit verdünnter Natronlauge
basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Man erhielt eine Ausbeute von 250 g (78 %). Kp Q 15; 190 bis 200°. Das Produkt
konnte aus einem 4:1-Äthanol-Wasser-Gemisch kristallisiert werden. F. 76 bis 77°. Die C-, H- Und N-Analyse bestätigte
die Formel C22H22N3.
Auf die oben beschriebene Weise erhält man aus dem entsprechenden !-substituierten 3-Chlor-pyrrolidin (III) und einem
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«^,«sL-disubstituierten Acetonitril (II), das seinerseits aus
dem Acetonitril (I) und dem Chlorid oder Bromid des anderen Substituenten R, der in ot-stellung eingeführt werden soll,
hergestellt wird, oder durch Einführung des Pyrrolidyl-Substituenten (III) vor dem zweiten oC-ständigen Substituenten
verschiedene andere entsprechend substituierte Acetonitrile.
oC- (1-Methy 1-3-pyrrolidy 1) -<* -pheny 1-<X- (2-piperidyl) -acetonitril
und ok-(l-Isopropyl-3-pyrrolidyl)-oC-phenyl-oC-/7-(N-methylpiperidyl27-acetonitril
werden entsprechend dem vorstehenden durch Umsetzung vonot-Phenyl-^--(2-pyridyl)-acetonitril
mit 3-Chlor-l-methyl-pyrrolidin und anschliessende katalytische
Reduktion des Pyridinkerns oder durch Umsetzung von Jr
Phenyl-o^-/¥-(N-methyl-piperidyl27-acetonitril mit 3-Chlor-lisopropyl-pyrrolidin
erhalten. Die physikalischen Konstanten einiger wesentlicher ot.-(l-subst.-3-Pyrrolidyl)-ot,oc-disubst.-Acetonitrile
entsprechend der Formel IV sind in Tabelle I wiedergegeben:
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| A | R1 | CH3 C2H5 |
ot-(l-subst. | Tabelle | I | Analyse | + ) | |
| C6H5 C6H5 |
1-C3H7 | -3-Pyrrolidyl)- | H Berechnet Gefunden |
|||||
| C6H5 C6H5 |
Oy-O6H11 | R | R" | οί,οί-disubst. -acetonitrile | 7,29 7,45 7,64 7,78 |
|||
| C6H5 | O6H5CH2 | C6H5 C6H5 |
/V nil 1 η R' Kp/mm (P. C) |
R" A t ! - η - cm |
7,95 7,89 8,23 8,12 |
N Berechnet Gefunden |
||
| O | C6H5 | C6H5 C6H5 |
(81-82) (83-84) |
8,19 8,33 |
10,14 9,72 9,65 9,47 |
|||
| CC OQ -O |
C6H5 | (73-74) (76-77) |
C Berechnet Gefunden |
6,86 6,93 |
9,20 9,05 8,80 8,62 |
|||
| 00 (O |
C6H5 | 195-200/0,005 | 82,57 82,82 82,72 82,83 |
8,13 7,78 |
||||
| 215-218/0,01 | 82,85 82,88 82,97 83,21 |
7,95 7,75 |
||||||
| 83,67 83,23 |
||||||||
| 85,19 84,93 |
||||||||
| A | C6H5 | R1 | R | Tabelle I | (Portsetzung) | Analyse | |
| C6H5 | C6H5CH2 | 2-C5H4N (Pyrridyl) |
Kp/mm (P. C) |
C Berechnet Gefunden |
H N Berechnet Berechnet Gefunden Gefunden |
||
| C6H5 | i-c4H9 | 2-C5H4N (Pyrridyl) |
200-210/0,08 | 81,55 81,69 |
6,56 6,77 |
||
| C6H5 | Cy-C6H11 | 2-C5H4N (Pyrridyl) |
161-165/0,07 | 78,96 79,00 |
7,89 7,68 |
||
| C6H5 | H-C4H9 | 2-C5H4N (Pyrridyl) |
200-208/0,05 | 79,96 80,15 |
7,88 8,06 |
||
| C6H5 | X-C3H7 | 2-C5H4N (Pyrridyl) |
170-175/0,08 | 78,96 78,87 |
7,89 8,06 |
||
| CZ CC OC |
C6H5 | C2H5 | (Pyridyl) | (107-109) | 78,65 78,88 |
7,59 7,81 |
|
| ""ν mmi. |
P-CH3OC6H4 | CH3 | 2-C5H4M (Pyrridyl) |
(110-119) | 78,31 78,53 |
7,26 7,20 |
|
| 00 co |
P-CH3OC6H4 | CH3 | (Pyrridyl) | 148-151/0,07 | 77,94 78,21 |
6,91 15,15 7,05 14,55 |
|
| P-CH3OC6H4 | C2H5 | 2-C5H4N (Pyrridyl) |
170-173/0,08 | 74,24 74,27 |
6,89 6,91 |
||
| i-C H | 2-C5H4N | 200-202/0,08 | 74,73 74,69 |
7,22 7,14 |
|||
| (Pyrridyl) | 190/0,05 | 75,19 | 7,51 | ||||
| 75,05 | 7,39 | ||||||
Tabelle I (Portsetzung)
Analyse
| A | C6H5 | R1 | R | Kp/mm (P.0C) |
C Berechnet Gefunden |
H Berechnet Gefunden |
N Berechnet Gefunden |
|
| C6H5 | C2H5 | 1-O3H7 | 121-130/0,15-0, | 20 79,64 79,86 |
9,44 9,65 |
10,93 10,74 |
||
| C6H5 C6H5 |
i-C3H7. | 1-C3H7 | 124-125/0,002 | 79,95 80,11 |
9*61 | 10,36 10,27 |
||
| 20981 | C6H5 | CH3 C5H9 |
147-149/0,005 | 81,03 81,53 |
9,52 9,28 |
9,45 9,58 |
||
| 7/U89 | 1-C3H7 | C6H11 | 169-175/0,001 | 81,24 81,27 |
9,74 9,71 |
9,02 8,94 |
||
) siehe vorstehende Abhandlung der Ausgangsmaterialien; R" = H ) Die Verbindung wurde hergestellt, aber nicht analysiert
Die Herstellung der 4-(-tt.-Halogen-alkyl)-3,3-disubst.-l-subst.-2-pyrrolidinone
und anderer Μ-Λ-substituierter Derivate, die
als (IX) und (X) bezeichnet werden, wird durch das folgende Diagramm veranschaulicht.
209817/1489
Reaktionsschema
CN R"
(IV)
COOH1,,,
ι ?
partielle Hydrolyse
CONH2 R"
-B"
Hydrolyse R" N
(VI)
A-C-
R"
Säureanhydrid plus Halogenion X (z.B.Thionylhalogenid
oder Phosphortrihalogenid)
R1
(V) .--COX RB
ι ι
ι ι
R"
A-
R t
R"
R·
Säureanhydrid plus Anion Q
CHR"CHR"-Halogen (VII) /gemischtes Anhydrid7
>N (IX) RI
R R"
A - r !—CHR"CHR"-Q
A - r !—CHR"CHR"-Q
0 =
(X) -R"
R'
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In diesem Reaktionsschema wird die Säure (VI) mit einem Säureanhydrid umgesetzt, das zur Bildung eines gemischten Anhydrids
befühigt ist, und das gemischte Anhydrid wird zum gewünschten Endprodukt umgelagert. Der Mechanismus der Umlagerung,
ausgehend entweder von der Säure (VI) direkt nach (X), wobei Q von X verschieden ist, oder ausgehend von (VI) nach
(IX), wurde aufzuklären versucht. Es wurde gefunden, dass die Reaktion nicht auf die Einführung des -ß-ständigen Halogenatoms
bei der Umäjlgerung von (VII) in ein 2-Pyrrolidinon beschränkt
ist, sondern dass auch ein anderes negatives Ion oder Radikal Q~ von ausserhalb, oder innerhalb der Reaktion freigesetzt,
bei der Ümlagerungsreaktion in die Λ-Stellung eingeführt
werden kann. Der wahrscheinliche Verlauf der Umlagerung ist aus dem Diagramm III zu entnehmen.
In diesem Diagramm ist, falls kein von aussen zugeführtes Q -Ion vorhanden ist, während das gemischte Anhydrid (VII A)
als Zwischenprodukt (VIII) vorliegt, nur ein einziges Anion innerhalb der Reaktion vorhanden, das als A.-Alkylsubstituent
Q auftritt, wie z.B. in (IX) oder (X). Bei einem Überschuss an Q~ erscheint Q als il-Substituent.
Beispiele für Y~-Anionen (s. Reaktionsschema 3) in Abwesenheit von Q -Anionen sind z.B. Halogenionen, wie Cl" oder Br",
niedrige aliphatische Acyloxyreste, z.B. der Acetyloxyrest;
Y" und q" können dagegen auch verschiedene Anionen, z.B. verschiedene Halogene, verschiedene niedrige aliphatische Acyloxygruppen,
Halogen einerseits und Acyloxygruppe andererseits, und dergleichen sein. Auf diese Weise kann man Jod direkt einführen,
z.B. alsΛ-ständigen Substituenten der Alkylgruppe,
durch Einführung von Natriumiodid bei der Ümlagerungsreaktion
des gemischten Anhydrids (VIIA), wobei Y eine Acetyloxygruppe ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel (IX), in der
Q Jod darstellt.
Dass der Mechanismus über eine Gleichgewichtsstufe verläuft
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(Verbindung VIII), ergibt sich klar daraus, dass Natriumiodid
unter den für den Ersatz einer bestehenden il-Acetyloxygruppe
erforderlichen Bedingungen nicht wirksam ist. Wird das Anion von. ausserhalb geliefert, so wird die Reaktion durch Verwendung
eines geeigneten Lösungsmittels für das Anion, wie
z.B. Methyläthylketon bei Verwendung eines Alkalimetalljodiäs, erleichtert.
z.B. Methyläthylketon bei Verwendung eines Alkalimetalljodiäs, erleichtert.
209817/H89
(VI)
Säure
Säure
A 0
R t C
R"
HC-R"
CH - R" CH - R"
(VII A)'
(VIIB)
A -
0 =
R" R"
(VIII)
A O
R t
- C
R"
- C - CHR"-CHR"-Q
- C - CHR"-CHR"-Q
HC-R"
In Verbindung:
(IX) Q= Halogen
(X) Q = kein Halogen
Y = Anion
Q~ = Anion, gleich oder verschieden von Y
209817/U89
Die 4-Halogen-alky!verbindungen (IX) werden im allgemeinen
durch Umlagerung der Säure (VI) über das gemischte Anhydrid, in diesem Fall das Säurehalogenid (VII), hergestellt. Die
Säure (VI) kann direkt aus dem Acetonitril (IV) durch Hydrolyse oder durch Hydrolyse des als Zwischenprodukt auftretenden
Amids (V), das seinerseits aus dem Acetonitril (IV) durch partielle
Hydrolyse erhältlich ist, hergestellt werden. Die 4-Halogen-alkylverbindung (IX) kann in zahlreiche andere
•Λ-substituierte Produkte (X), einschliesslich solcher mit
grösserer Kettenlänge, umgewandelt werden.
Die I,3a3»4-tetrasubstituierten 2-Pyrrolidinone gemäss vorliegender
Erfindung werden im allgemeinen nach Reaktionen erhalten, wie sie im Schema 2 dargestellt sind. Im folgenden
werden nähere Angaben überjdie Herstellung gemacht.
Die Herstellung der 4-Halogen-alkylverbindungen (IX) aus
dem <*.-(l-subst.-3-Pyrrolidyl)-oc,o(.-disubst.-acetonitril (IV)
wird das Nitril zuerst durch Einwirkung einer starken Mineralsäure, z.B. konzentrierter Schwefelsäure von etwa 60 bis 80,
vorzugsweise 70 %t verd. Schwefelsäure oder konzentrierter (ca.
35 Äiger) Salzsäure, zur entsprechenden Säure (VI) hydrolysiert, Im allgemeinen erfolgt diese Hydrolyse leicht beim Erhitzen
auf relativ hohe Temperaturen von beispielsweise 100 bis 140°, vorzugsweise 130 bis l40°, bei längeren Reaktionszeiten von
etwa 5 bis 48 Stunden. Bei niedrigeren Temperaturen erhöht
sich die Reaktionszeit, während höhere Temperaturen die Reaktionsdauer etwas verkürzen. Beide Massnahmen besitzen Nachteile,
da bei erhöhten Temperaturen und verlängerten Reaktionszeiten Decarboxylierungen auftreten können und die Tendenz zu
unerwünschten Nebenreaktionen, z.B. SuIfonierungen, gesteigert wird. Nach beendigter Hydrolyse wird die Lösung der Säure
(VI) abgekühlt, indem sie beispielsweise auf Eis gegossen wird, und mit Alkali, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd
oder dergleichen, basisch gemacht und sodann mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert. Man bevorzugt
halogenierte organische Lösungsmittel, wie Chloroform,
2098 17/1489
Äthylendichlorid und dergleichen. Die resultierende Lösung des basischen Salzes wird dann angesäuert, z.B. mit wasserfreier
Mineralsäure, vorzugsweise durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in die Lösung; dann wird die Lösung des resultierenden
sauren Salzes mit einem üblichen Trockenmittel, wie z.B. Natriumsulfat, Magnesiumsulfat, Calciumchlorid oder dergleichen
getrocknet und anschliessend konzentriert, wobei das rohe Salz der Säure (VI) erhalten wird, das gegebenenfalls
aus üblichen Lösungsmitteln umkristallisiert oder nach der Neutralisation in Form der freien Aminosäure isoliert werden kann.
Das saure Salz kann andrerseits auch ohne Isolierung in das entsprechende gemischte Anhydrid, das heisst das Säurehalogenid,
überführt und dann zum 4-(il-Halogen-alkyl)-2-pyrrolidinon umgelagert
werden. In diesem Fall wird das saure Salz, im allgemeinen vorzugsweise unter Rückfluss, mit einem Säureanhydrid,
das zur Bildung eines gemischten Anhydrids befähigt ist, erhitzt,
und zwar zusammen mit Halogenionen (die entweder von aussen zugesetzt oder in situ gebildet werden können), z.B.
mit Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, entsprechenden Bromiden wie Phosphortribromid oder Thionylbromid, Acetanhydrid +
Natriumiodid oder dergleichen, bis im Infrarotspektrum die charakteristische
Säurehalogenid-Carbonylfrequenz völlig verschwindet, d.h. gewöhnlich 2 bis 3 Stunden. Dabei wird die Säure (VI)
zuerst in das Säurehalogenid (VII) oder das gemischte Anhydrid (wie z.B. (VIIA), wo Y gleich Acyloxy ist) umgewandelt und
dann in das 4-Halogenalkyl-2-pyrrolidinon (IX) umgelagert. Halogenide
starker Säuren werden bevorzugt; im allgemeinen verwendet man Temperaturen bis zu etwa 100 .
Die Acylhalogenide (VII) oder andere gemischte Anhydride (VIIA) sind bereits bei Raumtemperatur instabil und lagern
sich beim Erwärmen leicht um. Es empfiehlt sich daher, das Erwärmen des Reaktionsproduktes in Gegenwart des betreffenden
Halogenidions fortzusetzen, ohne eine Isolierung zu versuchen, bis die charakteristische Carbonylfrequenz des Pyrrolidinons,
die die Beendigung der Reaktion anzeigt, auftritt.
2098 1 7 / U 8 9
Wird das Säureanhydrid sowohl als Lösungsmittel als auch als Reaktionsteilnehmer verwendet, so kann und wird auch meist
ein beträchtlicher überschuss eingesetzt, obgleich bei einem Anhydrid, wie Acetanhydrid, oder einem anderen niedrigen aliphatischen,
vorzugsweise einem Alkansäureanhydrid, ebenso wie in Fällen, wo das Halogenation von aussen zugesetzt wird, ein
polares Lösungsmittel, wie Methyläthylketon, zur Verbesserung
der Löslichkeit des Anions zugesetzt werden kann. Nach Beendigung der Reaktion kann überschüssiges Reagenz im Vakuum
vom Produkt abgetrennt werden. Der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch kristallisiert.
Das kristallisierte Produkt ist das gewünschte Ii-(SL-Halogen-alkyl)-1,3,3-trisubst.-2-pyrrolidinon.
Beispiel 1 4-(2-Chlor-äthyl)-3,3-diphenyl-l-isobutyl-2-pyrrolidinon
Eine Lösung von 100 g (0,314 Mol) c*.,oc-Diphenyl-rt.-(l-isobutyl-3-pyrrolidyl)-acetonitril
in 500 g 70 #iger Schwefelsäure wurde 48 Stunden auf 130 bis l40° erhitzt, auf Eis gegossen,
mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit Chlorwasserstoffgas
angesäuert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde 3 Stunden in 500 ml Thionylchlorid am
Rückfluss gekocht. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Isopropyläther kristallisiert.
Die Ausbeute betrug 69 g (62 %); P. 113 bis 113,5°.
In der gleichen Weise wie die 4-Chlor-alkylverbindungen lassen
sich auch die 4-Bromverbindungen darstellen, indem als
Halogenierungsmittel Thionylbromid oder Phosphortribromid verwendet wird.
Beispiel 2 (S- (l-Äthyl-3-pyrrolidyl)-<*,<*—diphenylessigsäure
und 4-(2-Brom-äthyl)-3,3~diphenyl-l-äthyl-2-pyrrolidinon
209Ö17/U89
Eine Lösung von 365 g (1,26 Mol) öl-(l-Äthyl-3-pyrrolidyl)-c^ck-diphenylacetonitril
in 1500 g 70 %iger Schwefelsäure wurde
48 Stunden auf 1300 erhitzt. Die saure Lösung wurde auf Eis
gegossen und mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Das resultierende
Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht sowie eine ferner entstandene ölschicht
wurden mit trockenem Chlorwasserstoff angesäuert. Eine geringe Menge Wasser wurde abgetrennt und die Chloroformlösung
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen erhielt man rohes <^-(l-Äthyl-3-pyrrolidyl)-Qi,oC-diphenylessigsäure-hydrochlorid.
Ein Teil dieses Rohproduktes wurde wie folgt behandelt: Verfahren A
Eine Lösung von 31 >5 g des rohen o(.-(l-Äthyl-3-pyrrolidyl)-Qi,<¥-
diphenylessigsäure-hydrochlorids und 42,8 g (0,2 Mol) Thionylbromid
in 70 ml Chloroform wurde 7 Stunden am Rückfluss gekocht. Laut Infrarotspektrum hatte sich Acylbromid gebildet,
jedoch war keine Umlagerung zum Pyrrolidinon eingetreten. Die Lösung wurde konzentriert, das Konzentrat in 100 ml Chloroform
wiederum gelöst und unter Rühren tropfenweiee mit 50 ml Morpholin versetzt. Die resultierende Lösung wurde mit verdünnter
Salzsäure extrahiert und eingeengt; der Rückstand wurde in 200 ml siedendem 90 SSigem Methanol gelöst. Die methanolische
Lösung wurde mit Aktivkohle (Norit) entfärbt, filtriert und mit 25 ml Wasser versetzt. Beim Abkühlen fiel das Produkt
aus, das aus einem Gemisch von Wasser und Methanol umkristallisiert wurde. Ausbeute 4,0 g; P. 129 bis 130°.
Beispiel 3 4-(2-Brom-äthy1)-3,3-diphenyl-l-äthyl-2-pyrrolidinon
Eine Lösung von 31,5 g des rohen o^-(l-Äthyl-3-pyrrolidyl)-otjoL-diphenylessigsaure-hydrochlorids
und 20 ml Phosphortribromid in 70 ml Chloroform wurde 13 Stunden am Rückfluss ge-
209817/U89
kocht und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus
90 iigem Methanol umkristallsier*. P. 129 bis 130°. Ein Gemisch
aus den Produkten der Verfahren A und B schmolz ebenfalls bei 129 bis 130°. Ausbeute 29 % d.Th.
Beispiel 4 3,3-Diphenyl-4-(2-jod-äthyl)-l-isopropyl-2-pyrrolidinon
Ein Gemisch aus 2,30 g (0,0071 Mol) «C,oC-Diphenyl-oC-(l-isopropyl-3-pyrrolidyl)-essigsäure
und 2,1 g (0,014 Mol) Natriumiodid wurde in 25 ml trockenem Methyläthylketon am Rückfluss
gekocht und mit 1 ml Acetanhydrid versetzt. Dann wurden weitere 30 min. gekocht und nochmals 1 ml Acetanhydrid zugesetzt. Nach
weiterem 1-stündigem Kochen wurde das Lösungsmittel bei vermindertem
Druck entfernt und der Rückstand in 25 ml 95 tigern Alkohol gelöst. Bei raschem Abkühlen erhielt man einen weissen
Peststoff, der aus 95 #igem Alkohol umkristallisiert wurde.
Ausbeute 2,15 g (70 %)\ P. 142 bis 146°. Ein Gemisch dieses
Materials mit dem Produkt des Beispiels 5 zeigte keine Schmelzpunktdepression .
Beispiel 5 3,3-Dipheny1-4-(2-j od-äthyl)-l-isopropyl-2-pyrrolidinon
Ein Gemisch aus 25,0 g (0,0073 Mol) 4-(2-Chlor-äthyl)-3,3-diphenyl-l-isopropyl-2-pyrrolidinon
und 12,5 g (0,083 Mol) Natriumjodid in 200 ml Aceton wurde unter Rühren 18 Stunden
am Rückfluss gekocht. Etwa 3/4 der Acetonmenge wurden abdestilliert,
wonach 400 ml Wasser langsam zu dem gekühlten Gemisch zugesetzt wurden. Der gebildete Peststoff wurde abgetrennt
und aus 400 ml 95 ?igem Alkohol umkristallisiert. Ausbeute 24,9 g (79 %); P. 144 bis 147,5°. Die Analyse ergab
als Summenformel C21H2
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Beispiel 6 o(y*-Diphenyl-el.-(l-isopropyl-3-pyrrolidyl)-essigsäure
Ein Gemisch aus 36 g (0,12 Mol) d^-Dipheny 1-<λ-( 1-isopropy 1-3-pyrrolidyl)-acetonitril
in 120 g 70 Jiiger Schwefelsäure wurde 64 Stunden auf 128 bis 134° erhitzt. Die heisse Losung
wurde auf 100 g Eis gegossen; das Gemisch wurde mit 50 Xiger
Natronlauge stark alkalisch gemacht. Dann wurde bei vermindertem Druck das Wasser entfernt und der Rückstand mit 2 mal
250 ml siedendem absolutem Alkohol extrahiert. Die alkoholischen Extrakte wurden bei vermindertem Druck eingeengt und
die vereinigten Rückstände in 400 ml Wasser und Eisessig gelöst, bis kein weiterer Niederschlag mehr ausfiel. Der ausgefällte
Peststoff wurde getrocknet. Man erhielt eine Ausbeute M
von 34,1 g (88 %). Das Produkt wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert.
P. 248 bis 250° (Zersetzung). Die Analyse ergab als Summenformel C21Hp1-NOp.
Beispiel 7 «L-(l-Äthyl3-pyrrolidyl)-eiicC-dipheny!essigsäure und
4-(2-Chlor-äthy1)-l-äthyl-3,3-dipheny1-2-pyrrolidinon
Durch Hydrolyse von <£-(l-Äthyl-3-pyrrolidyl)-d^(.-diphenylacetonitril
in 70 Jiger Schwefelsäure bei 130 bis l40° und 48-stündiger Reaktionszeit wurde oL-(l-Äthyl-3-pyrrolidyl)-oL,c^-diphenylessigsäure
hergestellt. Die freie Säure wurde isoliert und aus einem Äthanol-Benzol-Gemisch kristallisiert. f
P. 136 bis 139° (Zersetzung).
Summenformel laut Analyse: C20Hp-NOp.
Eine Suspension von 2,5 g (0,08l Mol) dieser Säure in 100 ml trockenem Chloroform wurde bis zum Eintritt völliger Lösung
mit trockenem Chlorwasserstoffgas behandelt. Dann wurden 2 ml
Thionylchlorid zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden am Rückfluss gekocht, worauf im Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand
wurde aus Isopropylather kristallisiert. Ausbeute 2 g; P.
bis 120°.
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Summenformel laut Analyse: C20Hp2
Gemäss denjvorstehenden Beispielen, jedoch unter Verwendung
des entsprechenden Acetonitrils (IV) geraäss Präparat 1 oder
Tabelle I oder der entsprechenden Säure (VI) oder dem als Zwischenprodukt auftretenden Amid (V) werden weitere 4-(Jl-Halogen-alkyl)-2-pyrrolidinone
hergestellt, deren Halogensubstituent von dem verwendeten Acylhalogenid oder dem von
aussen eingeführten Halogenid abhängt. So werden 4-(2-Chlorpropyl)-3,3-diphenyl-l-isopropyl-2-pyrrolidinon,
4-(2-Brompropyl)-3>3-diphenyl-l-isopropyl-2-pyrrolidinon,
4-(4-Chlor-2'-butyl)-3,3-diphenyl-l-isopropyl-2-pyrrolidinon,
4-(3-Chlor-butyl)-3,3-diphenyl-l-isopropyl-2-pyrrolidinon und 4-(3-Chlor-2-methyl-propyl)-3-diphenyl-l-isopropyl-2-pyrrolidinon
durch Umsetzung der entsprechenden Hydroxyverbindung mit einem Thionylhalogenid erhalten.
Die meisten derartigen &-Halogen-alky!verbindungen (IX)
werden unter Verwendung von Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid, die entsprechenden 4--°--Bromverbindungen unter Verwendung
von Thionylbromid oder Phosphortribromid und die Jodide unter Verwendung von Natriumiodid in Acetanhydrid gewonnen.
In einigen Fällen hört die Hydrolyse des Nitrile (IV) vor der Stufe der Essigsäure (VI) auf und liefert zumindest zum grössten
Teil das entsprechende oU(l-subst .-3-Pyrrolidyl)-oC<oO-disubst.-acetamid
(V). In anderen Fällen kann die Bildung des Acetamide (V) durch Verwendung von stärker konzentrierten
Säurelösungen von beispielsweise 80 bis 100 % und mac^nmal
auch bis zu 70 % oder von niedrigeren Temperaturen bewirkt werden,
wobei nur partielle Hydrolyse des Acetonirils (IV) eintritt. In diesen Fällen wird die gewünschte Säure aus dem Amid
(V) durch Behandeln der Lösung des Amids in einer niedrigen aliphatischen Säure, wie z.B. Essigsäure, mit einer starken
wasserfreien Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure, zusammen
2 0 y ti ι 7 / U 8 9
mit einer geeigneten Quelle für salpetrige Säure wie einem Alkylnitrit, z.B. dem Butylnitrit oder Isoamylnitrit, erhalten.
Das Alkylnitrit wird vorzugsweise langsam und unter Rühren in die Acetamidlösung eingeführt, wonach die Lösung zur
vollständigen Umsetzung noch etwa 24 Stunden stehen bleibt. Vorzugsweise lässt man die Lösung etwa 20 Stunden bei Tenoperaturen
bis zu Raumtemperatur stehen und geht dann während kürzerer Zeit auf höhere Temperaturen bis zu etwa 100°, um die
Hydrolyse zu vervollständigen. Die resultierende Säure (VI) kann in der üblichen Weise isoliert werden, nämlich wie vorstehend
beschrieben oder durch Zusatz von wässrigem Alkali, beispielsweise 10 ?iger Natronlauge, die die Neutralisation
des Reaktionsgemisches bewirkt, wonach die Säure durch An- *m
säuern der neutralisierten Lösung mit einer schwachen Säure, wie Essigsäure oder dergleichen, ausgefällt wird. Die Säure
(VI) kann auch mit oder ohne Isolierung in das entsprechende Acylhalogenid oder ein anderes gemischtes Anhydrid überführt
werden, das seinerseits (mit oder ohne von aussen zugeführten Häogenionen) zum entsprechenden 4-Halogenalkyl-2-pyrrolidinon
umgelagert wird.
Beispiel 8 4- (2-Chlor-äthyl)^-cyclopentyl-l-isopropyl^-
pheny1-2-pyrrolidinon.
Eine Lösung von 73 g (0,232 Mol) <*-(l-Isopropyl-3-pyrrolidyl)-
°"«-cyclopentyl-<X-phenyl-acetamid in 200 ml Eisessig wurde mit %
wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt; dann wurden 47»9 g
(0,464 Mol) n-Butylnitrit langsam im Verlauf von 2 Stunden unter die Oberfläche der Lösung unter Rühren eingeführt. Die Temperatur
des Reaktionsgemisches wurde während der Zugabe auf 26 bis 30° gehalten, dann 15 Stunden bei Raumtemperatur und
danach 3 Stunden bei 100°. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und in 100 ml Chloroform gelöst. Die Chloroforralösung
wurde mit Wasser gewaschen und eingeengt,und der Rückstand
wurde 2 Stunden mit 500 ml Thionylchlorid am Rückfluss gekocht. Nach dem Entfernen von überschüssigem Thionylchlorid im Vakuum
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wurde der Rückstand in Chloroform gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert.
Der Rückstand wurde destilliert; Kp. Q Q, 178 bis
18O°. Das Destillat wurde aus Ligroin (Kp. 65'bis 110°)
kristallisiert. Ausbeute 57,3 g (74 Z). P. 74,5 bis 77,5°.
4- (2-Chlor-äthyl) -1,3-di-isopropyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon
und 4-(2-Chlor-äthyl)-3-cyclohexyl-l-isopropyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon wurden nach dem Verfahren des Beispiels 8 aus
el·*- (l-Isopropyl-3-pyrrolidyl)-o-phenyl-oC-isopropy 1-acetamid bzw.
o. - (l-Isopropyl-3-pyrrolidyl) -oC-cyelohexyl-oC-phenyl-acetamid
erhalten.
Obgleich bei der Umsetzung des Acetonitrils (IV) zur Säure (VI) das Acetamid (V) ein unumgängliches und stets auftretendes
Zwischenprodukt ist, wird es in der Praxis selten mit Absicht isoliert. Manchmal jedoch empfiehlt sich die Isolierung, z.B.
wenn die Hydrolyse zur Bildung der Essigsäure (VI) solche Bedingungen erfordert, die zumindest teilweise Decarboxylierung
der Säure und entsprechend niedrige Ausbeuten ergibt.
Beispiel 9 <3UCyclopentyl-o^-(l-isopropyl-3-pyrrolidyl)-0tphenyl-acetamid
Eine Lösung von I50 g (0,507 Mol) <x.-Cyelopentyl-c*-(l-isopropyl-3-pyrrolidyl)tX.-phenyl-acetonitril
in 800 g 70 iiger Schwefelsäure wurde 48 Stunden auf 147° erhitzt. Die Lösung wurde auf
Eis gegossen, mit 50 /Siger Natronlauge alkalisch gemacht und
mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert.
Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert; Ausbeute 105 g (66 %); Kp0^20 221 bis'225°.
Summenformel laut Analyse: C20H^0NpO.
Die physikalischen Konstanten einiger repräsentativer Ii-
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Halogen-alkyl)-2-pyrrolidinone, die aus dem Acetonitril (IV)
über das Amid (V) die Säure (VI) und durch Umlagerung des
Säurehalogenids (VII) mit oder ohne Isolierung von Zwischenprodukten oder Einführung von Halogenionen von ausserhalb
in das Reaktionsgemisch erhalten werden können, sind in Tabelle II aufgeführt.
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| CH3 | R | A | Tabelle II | A- | η | R R" | CHR"CHR" | »χ | Analyse | N Berechnet Gefunden |
Sonstiges Berechnet Gefunden |
|
| C2H5 | C6H5 | C6H5 | 0= | 0 | '-(CHR"} | Λ. | H Berechnet Gefunden |
4,46 4,48 |
Cl 11,30 11,05 ι |
|||
| C2H5 | C6H5 | C6H5 | 0 | I J V""" / XT |
6,42 6,44 |
4,27 4,35 |
Cl 10,82 w 10,68 * |
|||||
| 1"C3H7 | C6H5 | C6H5 | 4-(-A- Halogen-alky 1)-2-pyrrolidinone *' | 0 | JN I R1 P |
C Berechnet Gefunden |
6,76 6,82 |
3,76 3,96 |
Br 21,47 21,39 |
|||
| 1-C3H6 | C6H5 | C6H5 | 0 | (Kp") 0C |
72,71 72,87 |
5,96 5,99 |
4,10 4,16 |
Cl 10,37 10,10 |
||||
| C6H5 | CH3 | 0 | 140-1 | 73,27 73,50 |
7,08 6,79 |
5,01 5,16 |
Cl 12,67 12,39 |
|||||
| R' | i-C3H7 | 1-C3H7 | C6H5 | 0 | 117-9 | 64,52 64,26 |
7,93 7,73 |
4,55 4,62 |
Cl 11,52 11,29 |
|||
| 1-C3H7 | C6H5 | C5H9 | 0 | 129-30 | 73,77 73,52 |
8,51 8,41 |
4,20 4,21 |
-λ. | ||||
| C6H11 | C6H5 | X | 0 | 106-8 | 68,67 68,84 |
8,45 8,16 |
4,03 4,17 |
|||||
| Cl | 102-4 | 70,22 70,19 |
8,69 8,68 |
|||||||||
| Cl | 95-6 | 71,93 72,15 |
||||||||||
| Br | 74,5-75 | 72,49 72,54 |
||||||||||
| Cl | 109-11 | |||||||||||
| Cl | ||||||||||||
| Cl | ||||||||||||
| Cl | ||||||||||||
| Cl | ||||||||||||
Tabelle II (Portsetzung)
| R | A | X | η | P | C Berechnet Gefunden |
Analyse | N Berechnet Gefunden |
Sonstiges Berechnet Gefunden |
|
| C6H5 | C6H5 | Cl | O | (Kp) 0C |
74,24 74,37 |
H Berechnet Gefunden |
3,94 3,98 |
Cl 9,96 9,78 |
|
| ι-οΛ | C6H5 | C6H5 | Cl | O | 113,5-4,5 | 75,47 75,50 |
7,36 7,45 |
3,67 3,82 |
Cl 9,28 9,05 |
| Cy-C6Hn | C6H5 | C6H5 | Cl | O | 151-2 | 77,05 77,28 |
7,39 7,86 |
3,59 3,69 |
Cl 9,10 8,95 |
| C6H5CH2 | C6H5 | C6H5 | I | O | 110 | 58,20 58,05 |
6,18 5,99 |
I 29,29 29,04 |
|
| K3H7 | C6H5 | C6H5 | Cl | 1 | 147-149 | 74,24 74,51 |
5,58 5,37 |
3,94 4,03 |
Cl 9,96 10,,Ol ι |
| 1-C3H7 | C6H5 | 3-Pyridyl | Cl | O | 85-86,5 | 69,39 69,31 |
7,36 7,37 |
IVJ vo Seitenkette ι |
|
| C2H5 | C6H5 | C6H5 | Cl | O | 100-103 | 73,77 73,92 |
6,44 6,28 |
4,10 4,34 |
-CHCH3CH2- |
| C2H5 | C6H5 | C6H5 | Cl | O | 150-153 | 73,77 73,60 |
7,08 6,92 |
4,10 4,23 |
-CH2CHCH3- |
| C2H5 | 141-142 | 7,08 7,31 |
|||||||
*' R* β H, ausgenommen die beiden letzten Verbindungen, bei denen R" = CH:
Wie in der vorstehenden Beschreibung und in dem Reaktionsschema 2 gezeigt, können die Ji-(-fl--Halogen-alkyl)-2-pyrrolidinone
in zahlreiche andere 4-(/1-SUbSt.-Alkyl)-2-pyrrolidinone
umgewandelt werden; die verschiedenen Substituenten in -^-Stellung
werden im allgemeinen durch Ersatz des Halogenatoms durch einen geeigneten basischen Rest erhalten. Man führt die Reaktionen
im allgemeinen durch Erhitzen eines Alkalimetallsalzes, z.B. des Natriumsalzes, eines Alkohols, Phenols, einer anorganischen
Säure oder einer organischen Säure, mit dem 1,3,3-trisubstituierten 4-(-Tl-Halogen-alkyl)-2-pyrrolidinon in
einem geeigneten Lösungsmittel aus, wonach sich eine übliche Isolierung anschliesst.
—Acyloxy-alky3}-2-pyrrolidinone werden entweder aus den
betreffenden 4-(/l-Halogen-alkyl)-2-pyrrolidinonen durch üblichen
Austausch, z.B. mit einem Alkalimetallsalz der betreffen den Säure, wie etwa einem Natriumalkanoat, wie Natriumacetat
oder dergleichen, vorzugsweise in Dimethylformamid als Lösungsmittel, nach Standardverfahren etwa gemäss Beispiel 11 od°T
direkt durch Acylierung der Essigsäure (VI) mit dem entsprechenden Acetanhydrid unter Bildung des gemischten Anhydrids,
in diesem Fall eines Acylats, und Durchführung der Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. überschüssigem
Säureanhydrid, unter Erhitzen und daraus resultierender Umlagerung zum entsprechenden 2-Pyrrolidinon hergestellt. In
diesem Fall sind laut Reaktionsschema 3 Y und Q gleich, und zwar beide Acylatreste.
Beispiel 11 4-(2-Aeetoxy-äthyl)-3,3-diphenyl-l-isopropyl-2-pyrrolidinon
Ein Gemisch aus 18 g (0,22 Mol) Natriumacetat und 70 g
0,205 Mol) 4-(2-Chlor-äthyl)-3,3-diphenyl-l-isopropyl-2-pyrrolidinon
in 500 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren 15 Stunden am Rückfluss gekocht und in 500 »1 Wasser und 500 al Chloroform
aufgenommen; die beiden Schichten wurden getrennt. Die
2Ο981Τ/Η·β
Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus 85 2igem Methanol umkristallisiert. Ausbeute 54 g
(72 %)-, F. 91 bis 91°.·
Beispiel 12 4-(2-Acetoxy-äthyl)-3>3-diphenyl-l-isopropyl-2-pyrrolidinon
Ein Gemisch aus 2,50 g (0,0077 Mol)
propyl-3-pyrrolidyl)-essigsäure und 20 ml Acetanhydrid wurde 5 Stunden am Rückfluss gekocht, dann wurden vorsichtig 60 ml Wasser zugesetzt; das sich abscheidende öl kristallisierte beim Abkühlen. Der Peststoff wurde aus Methanol und Wasser (2:1) umkristallisiert. Ausbeute 1,65 g (59 %)'» P. 92 bis 94,5°. Der Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe zeigte keine Depression.
propyl-3-pyrrolidyl)-essigsäure und 20 ml Acetanhydrid wurde 5 Stunden am Rückfluss gekocht, dann wurden vorsichtig 60 ml Wasser zugesetzt; das sich abscheidende öl kristallisierte beim Abkühlen. Der Peststoff wurde aus Methanol und Wasser (2:1) umkristallisiert. Ausbeute 1,65 g (59 %)'» P. 92 bis 94,5°. Der Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe zeigte keine Depression.
Die physikalischen Konstanten eines derartigen 4-AlkyD-2-pyrrolidinons
wird in Tabelle III aufgeführt
209817/1489
4-(Λ-subst.-Alkyl)-2-pyrrolidinone
A-r
O=I
R"
-(CHR")nCHR"-CHR"-Q
R'
C6H5
°6H5
O O - C - CH,
Analyse
P. CH N Sonstiges (Kg) Berechnet Berechnet Berechnet Berechnet
C Gefunden Gefunden Gefunden Gefunden
91-4
75,58
75,75
75,75
7,45
7,32
7,32
3,83 3,90
Claims (8)
1. l,3,3-trisubstituierte-4-(ß-subst.-Äthyl)-2-Pyrrolidinone
der Strukturformel
j- CHR"CHR"-Q
Γ O
in der A einen niedrigen Alkyl-, einen Cycloalkyl-, einen monocarbocyclischen Aryl- oder Aralkylrest mit 6-Ring-Kohlenstoffatomen,
R einen niedrigen Alkyl- oder Alkenylrest, einen Cycloalkyl-, einen monocarbocyclischen Aryl-
oder Aralkylrest mit 6-Ring-Kohlenstoffatomen, einen
Pyridyl-, Thienyl- oder Thenylrest, R1 einen niedrigen
Alkyl- oder Alkenylrest, einen Cycloalkylrest oder einen monocarbocyclischen Äryl- oder Aralkylrest mit 6-Ring-Kohlenstoffatomen,
R" Wasserstoff oder Methyl bedeutet, wobei höchstens ein R" nicht Wasserstoff darstellt, Q Halogenoder
niederes Alkenoyloxy ist und alle monocarbocyclischen Aryl- oder Aralkylreste höchstens 15 Kohlenstoffatome
enthalten.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine ek^r
disubstituierteob"/N-subst .-Pyrrolidyl-(327"ess^Ssäure ,
deren Substituenten in einstellung der Essigsäure und in
N-Stellung des Pyrrolidylrings höchstens je 15 C-Atome aufweisen,
mit einem Säureanhydrid, z.B. dem Halogenid einer starken Säure oder dem Anhydrid einer kurzkettigen aliphatischen
Säure in Gegenwart eines Halogenanions oder eines niedrigen Alkanoyloxy-Anions Q~,(vorzugsweise^im Überschuss
über die stöchiometrische Menge, umlagert, indem
209817/U89
man die Umsetzung in Gegenwart eines Thionyl- oder Phosphorhalogenide
oder in Gegenwart eines niedrigen aliphatischen Säureanhydrids und entweder eines Metallhalogenide oder eines
niedrigen Alfcanöyloxy-Anions Q~" ohne Erwärmen oder bei erhöhter
Temperatur durchführt.
3· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
R R"
A-C-C CH - R"
O=C HCR" CH - R" OH
mit einem Säureanhydrid, das zur Bildung eines gemischten
Anhydride befähigt ist, in Gegenwart eines Halogenanions
oder eines niedrigen Alkanoyloxy-Anions Q~ zu einem gemischten Anhydrid umsetzt und dieses umlagert.
Anhydride befähigt ist, in Gegenwart eines Halogenanions
oder eines niedrigen Alkanoyloxy-Anions Q~ zu einem gemischten Anhydrid umsetzt und dieses umlagert.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass
man als Säureanhydrid das Halogenid einer starken Säure
und als Anion das in situ aus dem Säurehalogenid entstandene
Halogen verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säureanhydrid das Anhydrid einer niedrigen aliphatischen
Säure und als Anion den Acyloxyrest dieser Säure verwendet .
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säureanhydrid das Anhydrid einer niedrigen aliphatischen
Säure und als Anion ein Halogenanion verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Anion Q~ als im Reaktionsgemisch lösliches Salz
209817/1489
■ 35 ' U70176
dem Gemisch aus Säureanhydrid und oü-(3-Pyrrolidyl)-essigsäure
im überschuss über die theoretisch erforderliche Menge zusetzt und die Reaktion in einem Medium durchführt, das sowohl
für die beiden Reaktionsteilnehmer als auch für das Anion ein Lösungsmittel darstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine ©L,<*-Diphenyl-^-/N-subst.-3-pyrrolidyl-(3i7-essigsäure
mit einem kurzkettigen Alkylrest in 1-Stellung unter
Erwärmung mit Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid umsetzt.
Für A. H. ROBINS COMPANY, Inc.
Rechtsanwalt
2098 17/1489
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88036A US3192230A (en) | 1961-02-09 | 1961-02-09 | Process for producing 1, 3, 3-trisubstituted-4-(beta-haloethyl)-2-pyrrolidinone |
| US8803661 | 1961-02-09 | ||
| DER0032040 | 1962-02-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1470176A1 true DE1470176A1 (de) | 1972-04-20 |
| DE1470176B2 DE1470176B2 (de) | 1976-02-12 |
| DE1470176C3 DE1470176C3 (de) | 1976-10-07 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0001601A1 (de) * | 1977-10-11 | 1979-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0001601A1 (de) * | 1977-10-11 | 1979-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1470194B2 (de) | 1974-12-05 |
| DK126689B (da) | 1973-08-13 |
| DE1470194A1 (de) | 1969-06-04 |
| AT250340B (de) | 1966-11-10 |
| FR2648M (fr) | 1964-07-15 |
| DE1795626B2 (de) | 1976-02-19 |
| DE1470176B2 (de) | 1976-02-12 |
| DE1470194C3 (de) | 1975-07-24 |
| CH401053A (de) | 1965-10-31 |
| DK118020B (da) | 1970-06-29 |
| AT253493B (de) | 1967-04-10 |
| BR6235668D0 (pt) | 1973-08-28 |
| NO116968B (de) | 1969-06-16 |
| GB969063A (en) | 1964-09-09 |
| ES274461A1 (es) | 1962-10-01 |
| CH402861A (de) | 1965-11-30 |
| NL130532C (de) | |
| DE1795626A1 (de) | 1972-04-27 |
| US3192230A (en) | 1965-06-29 |
| BE613734A (fr) | 1962-08-09 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |