DE1470176C3 - Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Pyrrolidinonen - Google Patents

Description

(H)

in der A, R' und R" wie oben definiert sind, mit dem entsprechenden Thionyl- oder Phosphortrihalogenid oder dem Anhydrid einer niedermolekularen aliphatischen Carbonsäure unter Erwärmen umsetzt.

Die Erfindung betrifft den im Anspruch gekennzeichneten Gegenstand.

In der Formel I ist unter den angegebenen Symbolen folgendes zu verstehen: Zu den »monocarbocyclischen Arylresten mit 6 Ringkohlenstoffatomen« gehören der Phenylrest sowie die Nitrogruppen, niedrige Alkoxy-, Alkylmercapto- und Alkylreste oder Halogene substituierte Phenylreste. Die substituierten Phenylreste besitzen vorzugsweise nicht mehr als 1 bis 3 der obigen Substituenten, die in verschiedenen Stellungen des Phenylkerns angeordnet sein können; bei Anwesenheit mehrerer Substituenten können diese gleich oder verschieden sein und in diversen Stellungen zueinander stehen. Die niedrigen Alkyl-, Alkoxy- und Alkylmercaptogruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 3 C-Atome in gerader oder verzweigter Anordnung.

Bei der Definition von A werden verschiedene

ίο cyclische Reste genannt. Unter Pyridyl fällt z. B. der 3- oder 4-Pyridylrest. Unter die Thienyl- oder Thenylreste fallen z. B. die 3-Thienyl- oder die 2- oder 3-Thenylreste. '

Unter den »niedrigen Alkylresten mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen« sind gerade oder verzweigte Ketten zu verstehen, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylreste. Die Bezeichnung »Alkenyl mit bis zu 8 C-Atomen« umfaßt gerade und verzweigte Ketten, wie z. B. Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, 4-Pentenyl-, 3-Hexenyl- oder 3-Methyl-3-heptenylreste. Unter dem Ausdruck »Cycloalkyl mit bis zu 9 C-Atomen sind Reste zu verstehen, wie z. B. die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexyl-, 1- und 2-Cyclohexenyl-, Cyclopentyl-, Methylcyclohexyl-, Propylcyclohexyl-, Äthylcyclopentyl-, Propylcyclopentyl-, 1- und 2-Cyclopentenyl-, Dimethylcyclohexyl-,. Cycloheptyl- und Cyclooctylreste. Geeignete Aral-'kylreste sind durch niedrigere Alkylgruppen substituierte monocarbocyclische Arylreste wie z. B. der Benzyl-, Phenäthyl-, Methylbenzyl- oder Phenylpropylrest.

Von den Halogenen Chlor und Brom wird Chlor bevorzugt.

Am ß-ständigen Stickstoff substituierte Pyrrolidinone sind bereits bekannt, nicht jedoch die in 4-Stellung mit einer substituierten Alkylgruppe versehenen 2-Pyrrolidinone, die in 1-Stellung mono- und in 3-Stellung disubstituiert sind. Auch die Ausgangsmaterialien waren bisher nicht bekannt. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind als solche wegen ihrer pharmakologischen Aktivität, insbesondere ihrer analeptischen und/oder blutdrucksenkenden Wirkung, wertvoll; sie stellen außerdem wertvolle Zwischenprodukte in der Herstellung verwandter Verbindungen, bei denen der ß-Substituent variiert ist, dar.

Bevorzugt sind die 3,3-Diarylverbindungen, insbesondere die l-niedrig-Alkyl-S^-diphenylverbin-* düngen.

Bei einem in der Literatur bekannten Verfahren (J. A. C. S. 71 [1949], S. 2821 bis 2825), bei welchem a,a- Diphenyl - γ - morpholino - buttersäure umgelagert wird, steht die C-N-Bindung, die gespalten wird, nur durch eine Kohlenstoffkette mit der Carboxylgruppe verbunden. Diese Kohlenstoffkette zwischen COOH und N bleibt intakt. Erfindungsgemäß wird eine Kohlenstoffkette zwischen der C-N-Bindung und der COOH-Gruppe durch die Umlagerung unterbrochen. Nach dem bekannten Verfahren ist es möglich, eine C-(ß-substituierte Äthylgruppe) zu erhalten, man erhält vielmehr eine N-(i3-substituierte Alkylgruppe), bei welcher die Alkylgruppe wesentlich größer als Äthyl ist. Es war bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht voraussehbar, welche C-N-Bindung gespalten werden würde. Es war vielmehr mit der Bildung eines schwer trennbaren und daher unbrauchbaren Produktgemischs zu rech-

nen. Ausgangsmaterialien für die Herstellung der erfindungsgemäß einzusetzenden Pyrrolidyl-3-essigsäuren der allgemeinen Formel II sind die substituierten Acetonitrile der Formel IV. Sie können nach dem im Reaktionsschema 1 wiedergegebenen Verfahren erhalten werden.

Reaktionsschema

NaNH,

A-CH₂CN

(X)

RCl

A-	R"	NaNH2	R"	I	N	Cl
	R"	+			R'	R"
-CHCN —
R
PCI)

(III)

wobei R die gleiche Bedeutung hat wie A, jedoch einer der beiden Reste immer ein C₆H₅-ReSt ist.

Die a-O-subst.-S-PyrrolidylJ-^a-disubst.-acetonitrile (IV) werden im allgemeinen durch Alkylierung eines Alkalimetallsalzes des entsprechenden «,a-disubstituierten Acetonitrils (XI), wie Diphenylacetonitril, mit dem entsprechenden 1-substituierten 3-Halogen-pyrrolidin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. trockenem Toluol erhalten. Das Natriumsalz des genannten Acetonitrils PCI) wird durch Umsetzung des Nitrils mit Natriumamid in einem trokkenen Lösungsmittel, z. B. Toluol, erhalten. Die Kondensation mit dem 3-Chlorpyrrolidin (III) wird im allgemeinen unter dem Einfluß von Wärme vorgenommen, z. B. in siedendem Benzol, Toluol oder einem ähnlichen Lösungsmittel, bei längeren Reaktionszeiten von z. B. etwa 3 Stunden. Die Lösung wird dann mit Wasser gewaschen, und das Produkt wird extrahiert, z. B. mit 1 N-Salzsäure. Der saure Extrakt kann sodann mit Natronlauge basisch gemacht und mit einem mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmittel wie Äther oder Chloroform extrahiert werden. Die Lösung wird gewaschen, getrocknet, konzentriert und der Rückstand im Vakuum destilliert. In den meisten Fällen kristallisiert das Produkt beim Stehen aus und kann aus geeigneten Lösungsmitteln umkristallisiert werden. Im folgenden wird dieses Verfahren näher erläutert, wobei der Rest R je nachdem nach dem Pyrrolidylrest oder vor dem Pyrrolidylrest in das Acetonitrilmolekül eingeführt werden kann.

Präparat 1
a-(l-Isobutyl-3-pyrrolidyl)-a,a-diphenylacetonitril

Eine Suspension des Natriumsalzes von Diphenylacetonitril wurde durch tropfenweise Zugabe von 193 g (1,0 Mol) Diphenylacetonitril zu 43 g (1,1 Mol) Natriumamid in 1 1 trockenem Toluol unter Rühren bei 50⁰C hergestellt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, wonach dem siedenden Gemisch 162 g (1,0 Mol) 1 - Isobutyl - 3 - chlor - pyrrolidin rasch unter kontinuierlichem Rühren zugetropft wurden. Nach beendeter Zugabe wurde hoch 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und 1 N-Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht und eine ölige Schicht wurden getrennt, mit verdünnter Natronlauge basisch^; gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Man erhielt eine Ausbeute von 250 g (78%). Kp.₀,₁₅; 190 bis 200⁰C. Das Produkt konnte aus einem 4:1-Äthanol-Wasser-Gemisch kristallisiert werden. F. 76 bis 77° C. Die C-, H- und N-Analyse bestätigte die Formel C₂₂H₂₂N₂;

Auf die oben beschriebene Weise erhält man aus dem entsprechenden 1-substituierten 3-Chlor-pyrrolidin (III) und einem α,α-disubstituierten Acetonitril PCI), das seinerseits aus dem Acetonitril PQ und dem Chlorid oder Bromid des ,anderen Substituenten R, der in α-Stellung eingeführt werden soll, hergestellt wird, oder durch Einführung des Pyrrolidyl-substituenten (III) vor dem zweiten α-ständigen Substituenten verschiedene andere entsprechend substituierte Acetonitrile.

α - (1 - Methyl - 3 - pyrrolidyl) - α - phenyl - α - (2 - piperidyl) - acetonitril und a - (1 - Isopropyl - 3 - pyrrolidyl)- a - phenyl - α - [4 - (N - methyl - piperidyl)] - acetonitril werden entsprechend dem vorstehenden durch Umsetzung von a-Phenyl-«-(2-pyridyl)-acetonitril mit 3 - Chlor -1 - methyl - pyrrolidin und anschließende katalytische Reduktion des Pyridinkerns oder durch

Umsetzung von a-Phenyl-</-[4-(N-mcthyl-piperidyl)]- lichcr <t-{\ -subst.-.i- Pyrrolidyl)-«,«-disubst.-Accloacetonitril mit S-Chlor-l-isopropyl-pyrrolidin erhal- nitrile entsprechend der Formel IV sind in Tabelle I ten. Die physikalischen Konstanten einiger wcsenl- wiedergegeben.

Tabelle I
a-(l-subst.-3-Pyrrolidyl)-a,a-disubst.-acetonitrile*)

R" Ί

C-CN

)—R" R

A	R'	R	Kp7mm	Analyse	H	N
				C	berechnet	berechnet
				berechnet	gefunden	gefunden
			(F. ;C)	gefunden

QH5	CH3	C6H5
QH5	C2H5	C6H5
QH5	S-C3H7	C6H5
QH5	i-C4H9	C6H5
QH5	Cy-C6H11	C6H5
QH5	C6H5CH2	C6H5
QH5	QH5CH2	2-C5H4N
		(Pyridyl)
QH5	i-C4H9	2-C5H4N
		(Pyridyl)
QH5	Cy-C6H11	2-C5H4N
		(Pyridyl)
QH5	n-C4H9	2-C5H4N
		(Pyridyl)
QH5	i-C3H7	2-C5H4N
		(Pyridyl)
QH5	C2H5	2-C5H4N
		(Pyridyl)
QH5	CH3	2-C5H4
		(Pyridyl)
QH5	C2H5	i-QH7
QH5	i-C3H7	i-C3H7
QH5	i-C3H7	CH3
QH5	i-C3H7	C5H9

i-C₃H₇

(81—82)

(83—84)

(73—74)

(76—77)

195—200/0,005

215—218/0,01

200—210/0,08

161—165/0,07

200—208/0,05

170—175/0,08

(107—109)

(110—119)

148—151/0,07

121—130/0,15—0,20

124—125/0,002

**)
147—149/0,005

169—175/0,001

*) Siehe vorstehende Abhandlung der Ausgangsmaterialien; R" = H. **) Die Verbindung wurde hergestellt, aber nicht analysiert.

82,57
82,82
82,72
82,83
82,85
82,88
82,97
83,21
83,67
83,23
85,19
84,93
81,55
81,69
78,96
79,00
79,96
80,15
78,96
78,87
78,65
78,88
78,31
78,53
77,94
78,21
79,64
79,86
79,95
80,11

81,03
81,53
81,24
81,27

7,29 7,45 7,64 7,78 7,95 7,89 8,23 8,12 8,19 8,33 6,86 6,93 6,56 6,77 7,89 7,68 7,88 8,06 7,89 8,06 7,59 7,81 7,26 7,20 6,91 7,05 9,44 9,65 9,69 9,61

9,52 9,28 9,74 9,71

10,14 9,72 9,65 9,47 9,20 9,05 8,80 8,62 8,13 7,78 7,95 7,75

15,15 14,55 10,93 10,74 10,36 10,27

9,45 9,58 9,02 8,94

Die Herstellung der 4-(.O-Halogenalkyl)-3,3-disubst.-l-subst.-2-pyrrolidinone sowie der 4-(/J-Acyloxyalkyl)-Derivate, die mit der allgemeinen Formel la bezeichnet werden, wie durch das folgende Diagramm veranschaulicht (Reaktionsschema 2).

Reaktionsschema 2

COOH

Hydrolyse

-» A-C

partielle Hydrolyse

CONH

A-C

Hydrolyse

niedermolekulares Carbonsäureanhydrid,
Thionyl- oder Phosphortrihalogenid

(VII) [gemischtes Anhydrid]

R-

O=

CH-CH-Q R" R"

R'

(Ia)

In diesem Reaktionsschema wird die Säure (II a) mit einem Säureanhydrid umgesetzt, das zur Bildung eines gemischten Anhydrids befähigt ist, und das gemischte Anhydrid wird zum gewünschten Endprodukt umgelagert. Hierbei bedeutet einer der Reste A oder R immer einen Phenylrest, und der Rest Q hat die im Patentanspruch angegebene Bedeutung.

Bei der Herstellung von. 4-Halogen-alkylverbindungen(Ia) aus dem a-(l-subst.-3-Pyrrolidyl)-a,a-disubst.-acetonitril (IV) wird das Nitril zuerst durch Einwirkung einer starken Mineralsäure, ζ. Β. konzentrierter Schwefelsäure von etwa 60 bis 80, vorzugs-. weise 70%, verd. Schwefelsäure oder konzentrierter (etwa 35%iger) Salzsäure, zur entsprechenden

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Säure (Ha) hydrolysiert. Im aligemeinen erfolg! diese Hydrolyse !eicht beim Erhitzen auf relativ hohe Temperaturen von beispielsweise 100 bis 140° C, vorzugsweise 130 bis 140° C, bei längeren Reaktionszeiten von etwa 5 bis 48 Stunden. Bei niedrigeren Temperaturen erhöht sich die Reaktionszeit, während höhere Temperaturen die Reaktionsdauer etwas verkürzen. Beide Maßnahmen besitzen Nachteile, da bei erhöhten Temperaturen und verlängerten Reaktionszeiten Decarboxylierungen auftreten können und die Ten- ίο denz zu unerwünschten Nebenreaktionen, z. B. Sulfonierungen, gesteigert wird. Nach beendigter Hydrolyse wird die Lösung der Säure (I Ia) abgekühlt, indem sie beispielsweise auf Eis gegossen wird, und mit Alkali, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid od. dgl. basisch gemacht und sodann mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert. Man bevorzugt halogenierte organische Lösungsmittel wie Chloroform, Äthylendichlorid u. dgl. Die resultierende Lösung des basischen Salzes wird dann angesäuert, z. B. mit wasserfreier Mineralsäure, vorzugsweise durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in die Lösung; dann wird die Lösung des resultierenden sauren Salzes mit einem üblichen Trockenmittel, wie z. B. Natriumsulfat, Magnesiumsulfat, Calciumchlorid od. dgl. getrocknet und anschließend konzentriert, wobei das rohe Salz der Säure (I Ia) erhalten wird, das gegebenenfalls aus üblichen Lösungsmitteln umkristallisiert oder nach der Neutralisation in Form der freien Aminosäure isoliert werden kann. Das saure Salz kann andererseits auch ohne Isolierung in das entsprechende Säurehalogenid übergeführt und dann zum 4-(ß-Halogen-alkyl)-2-pyrrolidinon umgelagert werden. In diesem Fall wird das saure Salz, im allgemeinen vorzugsweise unter Rückfluß, mit Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Thionylbromid erhitzt, bis im Infrarotspektrum die charakteristische Säurehalogenid-Carbonylfrequenz völlig verschwindet, d. h. gewöhnlich 2 bis 3 Stunden. Dabei wird die Säure (Ha) zuerst in das Säurehalogenid (VII) umgewandelt und dann in das 4-Halogen-alkyl-2-pyrrolidinon (I a) umgelagert. Im allgemeinen wendet man TemperaturenjDis zu etwa 100⁰C an.

Die Acylhalogenide oder gemischten Anhydride mit niedermolekularen aliphatischen Carbonsäuren (VII) sind bereits bei Raumtemperatur instabil und lagern sich beim Erwärmen leicht um. Man erwärmt daher das Reaktionsprodukt ohne eine Isolierung des gemischten Anhydrids (VII) zu versuchen, bis die charakteristische Carbonylfrequenz des Pyrrolidinons, die die Beendigung der Reaktion anzeigt, auftritt.

Wird das Säureanhydrid sowohl als Lösungsmittel als auch als Reaktionsteilnehmer verwendet, so kann und wird auch meist ein beträchtlicher Überschuß eingesetzt, obgleich bei einem Anhydrid wie Acetanhydrid oder einem anderen niedrigen aliphatischen, vorzugsweise einem Alkansäureanhydrid ein polares Lösungsmittel wie Methyläthylketon zur Verbesserung der Löslichkeit des Anions zugesetzt werden kann. Nach Beendigung der Reaktion kann überschüssiges Reagens im Vakuum vom Produkt abgetrennt werden. Der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch kristallisiert. Das kristallisierte Produkt ist das gewünschte 4-(i2-Halogen-alkyl)-l,3,3-trisubst.-2-pyrrolidinon.

Beispiel 1

4-(2-Chlor-äthyl)-3,3-diphenyl-l-isobutyl-2-pyrrolidinon

Teil 1

Eine Lösung von 100 g (0,314MoI) «,«-Diphcnyl- n-(\ - isobutyl - 3 - pyrrolidyl) - acetonitril in 500 g 70%iger Schwefelsäure wurde 48 Stunden auf 130 bis 140⁰C erhitzt, auf Eis gegossen, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit Chlorwasserstoffgas angesäuert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert.

Teil 2

Das nach Teil 1 erhaltene Konzentrat wurde 3 Stunden in 500 ml Thionylchlorid unter Rückfluß gekocht. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Isopropyläther kristallisiert. Die Ausbeute betrug 69 g (62%); F. 113 bis 113,5°C.

In der gleichen Weise wie die 4-Chlor-alkylverbindungen lassen sich auch die 4-Bromverbindungen darstellen, indem als Halogenierungsmittel Thionylbromid oder Phosphortribromid verwendet wird.

Beispiel 2

a-(l-Äthyl-3-pyrrolidyl)-a,a-diphenyIessigsäure

und 4-(2-Brom-äthyl)-3,3-diphenyl-l-äthyl-

2-pyrrolidinon

Teil 1

Eine Lösung von 365 g (1,26 Mol) a-(l-Äthyl-3-pyrrolidyl)-a,a-diphenylacetonitril in 1500 g 70%iger Schwefelsäure wurde 48 Stunden auf 130⁰C erhitzt. Die saure Lösung wurde auf Eis gegossen und mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das resultierende Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht sowie eine ferner entstandene ölschicht wurden mit trockenem Chlorwasserstoff angesäuert. Eine geringe Menge Wasser wurde abgetrennt und die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen erhielt man rohes a-(I-Äthyl - 3 - pyrrolidyl) -a,a- diphenylessig* säurehydrochlorid.

Ein Teil dieses Rohproduktes wurde wie folgt behandelt:

Teil 2A

Eine Lösung von 31,5 g des rohen a-(l-Äthyl-3 - pyrrolidyl) - a,a - diphenylessigsäure - hydrochlorids und 42,8 g (0,2 Mol) Thionylbromid in 70 ml Chloroform wurde 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Laut Infrarotspektrum hatte sich Acylbromid gebildet, jedoch war keine Umlagerung zum Pyrrolidinon eingetreten. Die Lösung wurde konzentriert, das Konzentrat in 100 ml Chloroform wiederum gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 50 ml Morpholin versetzt. Die resultierende Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert und eingeengt; der Rückstand wurde in 200 ml siedendem 90%igem Methanol gelöst. Die methanolische Lösung wurde mit

Aktivkohle entfärbt, filtriert und mit 25 ml Wasser versetzt. Beim Abkühlen fiel das Produkt aus, das aus einem Gemisch von Wasser und Methanol umkristallisiert wurde.
Ausbeute 4,0 g; F. 129 bis 130⁰C.

Teil 2 B

Eine Lösung von 31,5 g des rohen nach Teil 1 hergestellten a-(\-Äthyl-3-pyrrolidyl)-a,«-diphenylessigsäure-hydrochlorids und 42,8 g (0,2 Mol) Thionylbromid in 70 ml Chloroform wurde 21 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in 200 ml siedendem 90%igem Methanol gelöst. Die methanolische Lösung wurde mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und mit 25 ml Wasser versetzt. Beim Abkühlen fiel das Produkt aus, das aus einem Gemisch von Wasser und Methanol umknstallisiert wurde.

Ausbeute 2,2 g; Fp. 129 bis 130°C.

Beispiel 4 a,a-Diphenyl-«-(l-isopropyl-3-pyrrolidyl)-essigsäure wurde aus Dimethylformamid umkrislallisiert, F. 248 bis 250° C (Zersetzung). Die Analyse ergab als Summenformel C„H„NO₂.

Beispiele 4-(2-Brom-äthyl)-3,3-diphenyl-l-äthyl-2-pyrrolidinon

Eine Lösung von 31,5 g des rohen «-(1-Äthyl-3 - pyrrolidyl) - «,« - diphenylessigsäure - hydrochloride und 20 ml Phosphortribromid in 70 ml.Chloroform wurde 13 Stunden am Rückfluß gekocht und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus 90%igem Methanol umkristallisiert. F. 129 bis 13O⁰C. Ein Gemisch aus den Produkten des Beispiels 2, Teil 2A und des Beispiels 3 schmolz ebenfalls bei 129 bis 13O⁰C.

Ausbeute 29% der Theorie.

Beispiel 5

M-(l-Äthyl-3-pyrrolidyl)-«,i/-diphenylessigsäure

und 4-(2-Chlor-äthyl)-l-äthyl-3,3-diphenyl-

2-pyrrolidinon

Durch Hydrolyse von «-(1 -Äthyl-3-pyrrolidyl)- «,«-diphenyl-acetonitril in 70%iger Schwefelsäure bei 130 bis 14O⁰C und 48stündiger Reaktionszeit wurde a - (1 - Äthyl - 3 - pyrrolidyl) - «,« - diphenylessigsäure hergestellt. Die freie Säure wurde isoliert und aus einem Äthanol-Benzol-Gemisch kristallisiert. F. 136 bis 139° C (Zersetzung).

Summenformel laut Analyse: C₂₀H₂₃NO₂.

Eine Suspension von 2,5 g (0,081 Mol) dieser Säure in 100 ml trockenem Chloroform wurde bis zum Eintritt völliger Lösung mit trockenem Chlorwasserstoffgas behandelt. Dann wurden 2 ml Thionylchlorid zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, worauf im Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand wurde aus Isopropyläther kristallisiert. Ausbeute 2 g; F. 118 bis 120° C.

Summenformel laut Analyse: C₂₀H₂₂ClNO.

40

Ein Gemisch aus 36 g (0,12 Mol) «,«-Diphenyl- ά - (1 - isopropyl - 3 - pyrrolidyl) - acetonitril in 120 g 70%iger Schwefelsäure wurde 64 Stunden auf 128 bis 134⁰C erhitzt. Die heiße Lösung wurde auf 100 g Eis gegossen; das Gemisch wurde mit 50%iger Natronlauge stark alkalisch gemacht. Dann wurde bei vermindertem Druck das Wasser entfernt und der Rückstand mit 2mal 250 ml siedendem absolutem Alkohol extrahiert. Die alkoholischen Extrakte wurden bei vermindertem Druck eingeengt und die vereinigten Rückstände in 400 ml Wasser und Eisessig gelöst, bis kein weiterer Niederschlag mehr ausfiel. Der ausgefällte Feststoff wurde getrocknet. Man erhielt eine Ausbeute von 34,1 g (88%). Das Produkt B e i s ρ i e 1 6

4-(2-Chlor-äthyl)-3-cyclopentyl-1 -isopropyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon

Eine Lösung von 73 g (0,232 Mol) «-(l-Isopropyl-3 - pyrrolidyl) -«- cyclopentyl -«- phenyl - acetamid in 200 ml Eisessig wurde mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt; dann wurden 47,9 g (0,464 Mol) n-Butylnitrit langsam im Verlauf von 2 Stunden unter die Oberfläche der,Lösung unter Rühren eingeführt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde während der Zugabe auf 26 bis 3O⁰C gehalten, dann 15. Stunden bei Raumtemperatur und danach 3 Stunden bei 100⁰C. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und in. 100 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen und eingeengt, und der Rückstand wurde 2 Stunden mit 500 ml Thionylchlorid am Rückfluß gekocht. Nach dem Entfernen von überschüssigem Thionylchlorid im Vakuum wurde der Rückstand in Chloroform, gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde destilliert; Kp.₀₀₃ 178 bis 180°C. Das Destillat wurde aus Ligroin (Kp. 65 bis HO⁰C) kristallisiert.

Ausbeute'57,3 g (74%). F. 74,5 bis 77,5⁰C.

Beispiel 7

Gemäß den vorstehenden Beispielen, jedoch unter Verwendung des entsprechenden Acetonitrils (IV) gemäß Präparat 1 oder Tabelle I oder der entsprechenden Säure (II a) oder dem als Zwischenprodukt auftretenden Amid (V) werden weitere 4-(ß-Halogenalkyl)-2-pyrrolidinone hergestellt, deren Halogensubstituent von dem verwendeten Acylhalogenid abhängt.

Die physikalischen Konstanten einiger repräsentativer 4-(ß-Halogen-alkyl)-2-pyrrolidinone sind in Tabelle!! aufgeführt.

Tabelle II

(4-(&-Halogenalkyl)-2-pyrrolidinone*)
A R"

" TT	R'	\ /	CH	N I	A	CH-	-Q	„	F.	Analyse	H	N	Sonstiges
^6H5			— R R"	I R'		R"			(Kp)	C	berechnet	berechnet	berechnet
O =							berechnet	gefunden	gefunden	gefunden
						ro	gefunden	6,42	4,46	Cl 11,30
	CH3	C6H5	Q	O	140—141	72,71	6,44	4,48	11,05
					72,87	6,76	4,27	Cl 10,82
C2H5	C6H5		O	117—119	73,27	6,82	4,35	10,68
					73,50	5,96	3,76	Br 21,47
C2H5	C6H5	Cl	O	129—130	64,52	5,99	3,96	21,39
					64,26	7,08	4,10	Cl 10,37
J-C3H7	C6H5	Cl	O	106—108	73,77	6,79	4,16	10,10
					73,52	7,93	5,01	Cl 12,67
i-C3H6	CH3	Br	O	102—104	68,67	7,73	5,16	12,39
					68,84	8,51	4,55	Cl 11,52
i-C3H6	1-C3H7	Cl	O	95—96	70,22	8,41	4,62	11,29
					70,19	8,45	4,20
1-C3H7	C5H9	Cl	O	74,5—75	71,93	8,16	4,21
					72,15	8,69	4,03
J-C3H7	C6H11	Cl	O	109—111	72,49	8,68	4,17
					72,54	7,36	3,94	Cl 9,96
J-C4H9	C6H5 ^	Cl	O	113,5—114,5	. 74,24	7,45	3,98	9,78
					74,37	7,39	3,67	Cl 9,28
Cy-C6H	π C6H5	Cl	O	151—152	75,47	7,86	3,82	9,05
					75,50	6,18	3,59	Cl 9,10 '
C6H5C]	«2 C6H5	CI	O	110	77,05	5,99	3,69	8,95
					77,28	7,36	3,94	Cl 9,96
1-C3H7	C6H5	Cl	1	85—86,5	74,24	7,37	4,03	10,01
					74,51	6,44
C2H5	3-Pyridyl	Cl	O	100—103	69,39	6,28
					69,31	7,08	4,10
C2H5	C6H5	Cl	O	150—153	73,77	6,92	4,34
					73,92	7,08	4,10
C2H5	C6H5	Cl	O	141—142	73,77	7,31	•4,23
					73,60
*) R" =	= H, ausgenommen die beiden	Cl	Verbindungen,	bei denen R" =	CH,.
	Cl
letzten

4-(ß-Acyloxy-alkyl)-2-pyrrolidinone werden durch geeigneten Lösungsmittels, z. B. überschüssigem Säure-Acylierung der Essigsäure (VI) mit dem entsprechen- 65 anhydrid, unter Erhitzen und daraus resultierender den Carbonsäureanhydrid unter Bildung des ge- Umlagerung zum entsprechenden 2-Pyrrolidinon hermischten Anhydrids, in diesem Fall eines Acylats, gestellt,
und Durchführung der Reaktion in Gegenwart eines

15 16

B e ' s D i e 1 9 kocht, dann wurden vorsichtig 60 ml Wasser zuge-

P setzt; das sich abscheidende öl kristallisierte beim

4-(2-Aeetoxy-äthyl)-3,3-diphenyl-l-isopropyl- Abkühlen. Der Feststoff wurde aus Methanol und

2-pyrrolidinon Wasser (2:1) umkristallisiert. Ausbeute 1,65 g (59%);

5 F. 92 bis 94,5° C. Der Mischschmelzpunkt mit einer

Ein Gemisch aus 2,50 g (0,0077 Mol) (/,«-Diphenyl- aus der entsprechenden 3-Chloräthylverbindung und

«-(I - isopropyl - 3 - pyrrolidyl) - essigsäure und 20 ml Natriumacetat erhaltenen Probe zeigte keine Depres-

Acetanhydrid wurde 5 Stunden unter Rückfluß ge- sion.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Pyrrolidinonen der allgemeinen Formel 1

   in der A einen Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, einen monocarbocyclischen Aryl- oder Aralkylrest mit 6 Ringkohlenstoffatomen, der durch Nitrogruppen, niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen oder Halogenatome substituiert sein kann und der insgesamt höchstens 15 Kohlenstoffatome enthält, einen Pyridyl-, Thienyl- oder Thenylrest, R' ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Allyl-, Methallyl-, 4-Pentenyl-, 3-Hexenyl- oder 3-Methyl-3-heptenyIrest, einen Cycloalkylrest mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, einen wie unter A definierten Aryl- oder Aralkylrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, einer der Reste R" ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und jeder andere Rest R" ein Wasserstoffatom und Q ein Chlor- oder Bromatom oder einen niedermolekularen aliphatischen Acyloxyrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Pyrrolidyl-3-essigsäure der allgemeinen Formel II