DE1470007B2

DE1470007B2 - Imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyridine und ein verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE1470007B2
Application number: DE19641470007
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Laboratono Bioterapico Milanese di Vittono Selvi & C Sas, Mailand (Italien)
Priority date: 1963-04-30
Filing date: 1964-04-30
Publication date: 1973-02-01
Also published as: NL139977B; DK112872B; BE647290A; DE1595889C3; NL6404765A; DK112451B; DE1595889B2; DE1470007A1; US3318880A; DE1595889A1

Description

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen, gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom oder eine Methylimino- oder /3-Hydroxyäthyliminogruppe unterbrochenen heterocyclischen Rest und R₄ eine niedere Alkylmercapto-, Alkylsulfoxy- oder Alkylsulfonylgruppe bedeutet, und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 2-Aminopyridin der allgemeinen Formel

35

NH,

II

mit einem Halogenacetophenon der allgemeinen Formel

R, I

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen, gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom oder eine Methylimino- oder /3-Hydroxyäthyliminogruppe unterbrochenen heterocyclischen Rest, wie den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, 4-Methylpiperazino- oder 4-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazinorest, und R₄ eine niedere Alkylmercapto-, Alkylsulfoxy- oder Alkylsulfonylgruppe, wie die Methylmercapto-, Methylsulfoxy- oder Methylsulfonylgruppe bedeutet, und von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Diese Verbindungen haben antiphlogistische oder antipyretische Eigenschaften. Sie sind wirksam bei oraler sowie bei parenteraler Anwendung und ihre Toxizität ist sehr gering.

Einige der neuen Imidazo[1,2-a]pyridine der allgemeinen Formel I sind gegen Fieber, das durch subkutane Injektion von Hefe bei Ratten hervorgerufen ist, wirksam. Hinsichtlich der angegebenen pharmakologischen Wirkungen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überlegen, wie die nachstehend beschriebenen Vergleichsversuche zeigen.

Pharmakologische Untersuchungen

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, das' so erhaltene, in 3-Stellung unsubstituierte Imidazo[l,2-a]pyridin mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel

HN

Ausgewachsene männliche und weibliche NMRI-Mäuse beiderlei Geschlechts im Gewicht von 20 bis 25 g sowie 100 bis 200 g schwere Sprague Dawley Ratten wurden verwendet. Alle Versuchssubstanzen III 45 wurden als Suspension in 2%iger wäßriger Stärkelösung in den im folgenden angeführten Dosen gegeben.

Alle Versuche wurden in klimatisierten Laboratorien bei konstanter Raumtemperatur von 23° C ± 0,2 durchgeführt. Die pharmakologischen Eigenschaften* der zu untersuchenden Substanzen wurden im Screening bestimmt und deren Wirkungsspektra wurden mit denen der bekannten Vergleichssubstanzen Acetylsalicylsäure, l-Phenyl-l^-dimethyM-dimethylamino-pyrazolon-(5) und 4-Butyl-1,2-diphenylpyrazolidindion-(3,5) verglichen.

IV 55

a) Akute Toxizität

kondensiert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle von Formaldehyd ein Polymeres von Formaldehyd einsetzt.

Die akute Toxizität wurde durch intraperitoneale Verabreichung an Mäuse und perorale Verabreichung an Ratten bestimmt. Die mittlere tödliche Dosis (LD₅₀ in mg/kg) wurde nach Litchfield und W i c ο χ ο η (Journ. Pharmacol. Exptl. Therap., 96,99 [1949]) errechnet. Da im Screening nur 5 Tiere pro Dosis verwendet wurden, handelt es sich bei den angeführten Ergebnissen um Schätzungswerte. Gleichzeitig mit der Bestimmung der LD₅₀ wurde 168 Stunden das Verhalten der Tiere nach Gabe verschiedener Dosen beobachtet.

Analgetische Wirkung

b) Mittels der von R a η d a 11 und S e 1 i t ο (Arch. Intern. Pharmacodyn., 111, 409 [1957]) angegebenen Methode wurde der mechanische Druck (in mm Quecksilbersäule) bestimmt, der bei Anwendung auf den unbehandelten bzw. auf den durch subkutane Injektion von Carrageenan (0,05 ml einer 2%igen Lösung) in die Fußsohle entzündeten Hinterfuß eine Fluchtreaktion bzw. Quietschen der Ratte ausgelöst. Die Testsubstanz wurde 60 Minuten vor der Prüfung in einer Dosis von 25% des an der Ratte bestimmten LD₅₀-Wertes oral gegeben. In der Tabelle wurde der Mittelwert der Erhöhung der Schmerzschwelle gegenüber mechanischem Druck bei 10 behandelten gegenüber 10 unbehandelten Kontrolltieren in Prozent angegeben.

c) Mittels der Methode von L u c k η er und Mitarbeitern (Z. Ges. Exptl. MeA, 117, 133 [1951]) wurde ein elektrischer Reiz auf den Schwanz der mVus ausgeübt (Spannung 60 V, Frequenz 2/sec, Impulsdauer 4 msec). Jede Maus wurde unmittelbar vor und nochmals 60 Minuten nach intraperitonealer Verabfolgung der Substanz in einer Dosis von einem Drittel des an der Maus bestimmten LD₅₀-Wertes getestet. Quietschen des Tieres deutete Schmerzempfinden an. Der in Prozent ausgedrückte Unterschied der Reaktionszeiten vor und nach der Behandlung diente als Kriterium für die analgetische Wirksamkeit.

d) Die analgetische Wirksamkeit der Substanzen wurde auch nach der Methode von B i a η c h i und Mitarbeitern (Brit. Journ. Pharmacol, 9 [1954]) bestimmt. Eine Arterienklemme wurde für die Dauer von 30 Sekunden an die Wurzel des Mäuseschwanzes gelegt, und der Versuch des Tieres, die Klemme durch Beißen zu beseitigen, wurde als Anzeichen für Schmerzempfinden gewertet. Der Prozentsatz der vor Behandlung sensiblen, aber 30 Minuten nach intraperitonealer Gabe der Testsubstanz in einer Dosis von einem Drittel des an der Maus bestimmten LD₅₀-Wertes unempfindlich gewordenen Mäuse diente als¹ Kriterium für die analgetische Wirksamkeit der Substanz. 20 Mäuse pro Gruppe wurden verwendet.

e) Entzündungshemmende Wirkung

Die entzündungshemmende Wirksamkeit der Substanz wurde mittels des Rattenfußödem-Tests von Domenjoz (Ann. Univ. Saraviensis, 1, 317 [1953] und Winter und Mitarbeitern (Proc. Soc. Exptl. Biol. N. Y., 111, 544 [1962]) bestimmt. Als Phlogistikum wurde Hefe (0,1 ml einer 10%igen wäßrigen Aufschwemmung) verwendet. Die zu untersuchende Substanz wurde in einer Dosis von 25% des an der Ratte bestimmten LD₅₀-Wertes oral unmittelbar vor Injektion des Phlogistikums gegeben. Das Phlogistikum wurde unter die plantare Aponeurose des Hinterfußes injiziert. Das Volumen des Fußes wurde unmittelbar vor sowie 1, 2, 3, 4 und 5 Stunden nach Einspritzung des Phlogistikums mittels der Methode von L e η c e (Arch. Intern. Pharmacodyn., 136, 237 [1962]) gemessen. Die entzündungshemmende Wirksamkeit einer Substanz ergab sich aus dem in Prozent ausgedrückten Unterschied der Udemgrößen bei 10 behandelten Tieren gegenüber 10 unbehandelten Kontrollratten.

f), g) Körpertemperatursenkende und antipyretische Wirksamkeit

20. Die Wirkung der Substanzen auf die normale Körpertemperatur wurde an Ratten bestimmt. Die Temperaturmessungen erfolgten rektal. Die Wirkung gegenüber erhöhten Körpertemperaturen wurde an Ratten bestimmt, welchen 17 Stunden vor dem eigentliehen Test 0,5 ml einer 15% Hefeaufschwemmung in 10%igem Gummiarabicum-Schleim zwecks Fiebererzeugung in den Oberschenkel (Hinterbein) injiziert worden waren. Der Mittelwert von je zwei Temperaturmessungen 60 Minuten und unmittelbar vor der oralen Verabfolgung der Testsubstanz in einer Dosis von einem Viertel der an der Ratte bestimmten LD₅₀ wurde als Basaltemperatur gewertet. Nach Behandlung wurde die rektale Temperatur in 60minütigem Abstand 6 Stunden lang gemessen. Die Summe der Differenzen zwischen jeder einzelnen der sechs Messungen nach Behandlung und der Basaltemperatur ergab den Temperaturindex.

h) Antispasmotische Wirksamkeit

Die Schutzwirkung der Substanzen gegen Pentamethylentetrazolkrämpfe wurde an Mäusen getestet. Die Testsubstanzen, wurden 60 Minuten vor der subkutanen Verabfolgung einer sicher tödlichen Dosis des Konvulsivmittels (110 bis 130 mg/kg) in ejrier Dosis von einem Drittel des an der Maus bestimmten LD₅₀-Wertes intraperitoneal gegeben. Der Prozentsatz der von tonischen Streckkrämpfen bzw. vom Tod geschützten Mäuse diente als Kriterium für die antikonvulsive Wirksamkeit der Testsubstanz. 30 Mäuse pro Gruppe wurden verwendet.

	Akute Toxizität	Ratte	Analgetische Wirkung	entzün deter Fuß	Luckner- Test	Bianchi- Test
Testsubstanz	LD₅₀ mg/kg (a)	420	Randall-Selito-Test (b)	68	(C)	(d) ·
	Maus	425	Kontroll fuß	0	2	36
2-(4'-Methylsulfonylphenyl)-3-morpholinomethyl- imidazo[l,2-a)pyridin-hydrochlorid	350	700	0	41	¹ 30	0
2-(4'-Methylsulfonylphenyl)-3-[(4"-hydroxyäthyl)- piperazinomethyl]-imidazo[l,2-a]pyridin	500	700	0	0	46	65
2-(4'-Methylsulfoxyphenyl)-3-morpholinomethyl- imidazo[l,2-a]pyridin-dihydrochlorid	800		22	42	25
2-(4'-Methylsulfoxyphenyl)-3-[(4"-hydroxyäthyl)- piperazinomethyl]-imidazo[l,2-a]pyridintri- hydrochlorid	800	0

Fortsetzung

	Akute Toxizitäl	Ratte	Analgetische Wirkung	entzün deter Fuß	Luckner- Test	Bianchi- Test
Testsubstanz	LD₅₀ mg/kg (a)	3000	Randall-Seliio-Test (b)	66	(c)	Id)
	Maus	520	Kontroll fuß	0	24	20
2-(4'-Methylmercaptophenyl)-3-morpholinomethyl- imidazo\|[l,2-a]pyridin	3000		20		23	30
2-(4'-Methylmercaptophenyl)-3-[(4"-hydroxyäthyl)- piperazinomethyl]-imidazo[l,2-a]pyridin	500	400	0	20
Vergleichssubstanzen		260		108 .	0	18
Acetylsalicylsäure	420	280	0	16	0	53
l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylaminopyrazolon-(5)	308		25	23	32
4-Butyl-l,2-diphenyl-pyrazolidindion-(3,5)	355	0

Testsubstanz

Entzündungshemmende Wirkung

Domenjoz-Test

(e)

Temperatur senkende Wirkung	Fieber • (g)	Antispasi Wirk
Temperatur-Index	10,5
normal (0	2,8	Krämpfe (h)
2,4	-7,6	32
1,6	7,8	40
-6,3	14,7	90
-1,6	3,9	70
12	5,9	10
0,1	8,6	20
2,8	6,4	0
2,8	40
1,1	20

Tod (h)

2-(4'-Methylsulfonylphenyl)-3-morpholinomethylimidazo[l,2-a]pyridin-hydrochlorid

2-(4'-Methylsulfonylphenyl)-3-[(4"-hydroxyäthyl)-piperazinomethyl]-imidazo[l,2-a]pyridin

2-(4'-Methylsulfoxyphenyl)-3-morpholinomethylimidazo[l,2-a]pyridin-dihydrochlorid

2-(4'-Methylsulfoxyphenyl)-3-[(4"-hydroxyäthyl)-piperazin omethy 1] -imidazo [ 1,2-a] py ridint rihydrochlorid .'..'

2-(4'-Methylmercaptophenyl)-3-morpholinomethylimidazo[l,2-a]pyridin

2-(4'-Methylmercaptophenyl)-3-[(4"-hydroxyäthyl)-piperazinomethyl]-imidazo[l,2-a]pyridin

Vergleichssubstanzen

Acetylsalicylsäure

l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylaminopyrazolon-(5) 4-Butyl-l,2-diphenyl-pyrazolidindion-(3,5)

26
22
31

30

33
65
15

24 40 20

0 10 30

0 20 20

Die Imidazo[l,2-a]pyridine der allgemeinen For- worin Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, das so

mel I und ihre Salze werden dadurch hergestellt, erhaltene, in 3-Stellung unsubstituierte Imidazo[1,2-a]-

daß man in an sich bekannter Weise ein 2-Amino- pyridin mit Formaldehyd und einem Amin der all-

pyridin der allgemeinen Formel ₅₅ gemeinen Formel

II

mit einem Halogenacetophenon der allgemeinen Formel

HaI-CH₂
CO

III

HN

kondensiert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer anorganischen oder organisehen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Malonsäure, Zitronensäure, Äthanolsulfonsäure oder Maleinsäure, in ein Salz überführt.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III kann in einem Lösungsmittel erfolgen. Das Reaktionsgemisch wird erhitzt oder bleibt viele Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionskomponenten werden vorzugsweise in stöchiometrischen Mengen umgesetzt. Das 2-Aminopyridin der allgemeinen Formel II kann auch im Überschuß angewandt werden.

Die Umsetzung der als Zwischenprodukt erhaltenen, in 3-Stellung unsubstituierten Imidazo [1,2-a] pyridine mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel IV kann unter Verwendung von stöchiometrischen Mengen der Reaktionsteilnehmer oder mit einem Überschuß an Formaldehyd oder einem Polymeren des Formaldehyds in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Es wird unter sauren oder unter neutralen Bedingungen gearbeitet und das Reaktionsgemisch erhitzt oder bei Zimmertemperatur belassen.

Beispiel 3 Beispiel 1

20

190 g 2-Aminopyridin werden in 350 ml Dioxan gelöst und die Lösung mit 277 g p-Methylsulfonyl-ω-bromacetophenon versetzt. Nach 2stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das 2-(4'-Methylsulfonylphenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin abfiltriert, gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert; F. 234 bis 236°C; Ausbeute 75%.

272 g des so erhaltenen 2-(4'-Methylsulfonylphenyl)-imidazo[l,2-a]pyridins werden mit 600 ml Eisessig verdünnt und mit 87 g Morpholin und 46 g Formaldehyd in 40%iger wäßriger Lösung umgesetzt. Nach 2 Stunden wird der Überschuß an Essigsäure abgedampft und der Rückstand mit Wasser und Natriumbicarbonat aufgenommen. .

Das 2 - (A' - Methylsulfonylphenyl) - 3 - morpholinomethyl - imidazo[l,2 - a]pyridin wird abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert; F. 150 bis 151°C; Ausbeute 80%.

Durch Zugabe von Salzsäure zu der alkoholischen Lösung der Base wurden das Monohydrochlorid des , 2 - (4' - Methylsulfonylphenyl) - 3 - morpholinomethylimidazo[l,2-a]pyridins, F. 204 bis 206°C, Ausbeute •■,98%, und das Dihydrochlorid des 2-(4'-Methylsulfonylphenyl)-3 -morpholinomethyl - imidazo[l,2 - a]pyridins, F. 218 bis 220°C, Ausbeute 98%, erhalten.

Beispiel 2

95g 2-Aminopyridin werden in 250 ml Dioxan gelöst und die Lösung mit 245 g p-Methylmercapto- <u-bromacetophenon versetzt. Nach 5stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und das abgeschiedene 2 - (4'-Methylmercaptophenyl)-imidazo [ 1,2-a] pyridin abfiltriert, gewaschen und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert; F. 162 bis 163°C; Ausbeute 78%.

Aus diesem Produkt wurde durch Umsetzung mit Piperidin und Formaldehyd in Essigsäure, wie im Beispiel 1 angegeben, das 2-(4'-Methylmercaptophenyl) - 3 - piperidinomethyl - imidazo [1,2 - a] py ridin hergestellt; F. 175 bis 176⁰C; Ausbeute 66%.

Durch Zugabe von Maleinsäure wurde aus der Base das Monomaleat des 2-(4'-Methylmercaptophenyl)-3- piperidinomethyl -imidazo[l,2-a]pyridins, F. 116 bis 118°C, Ausbeute 95%, hergestellt.

214 g 2-Amino-4-methylpyridin werden in 350 ml Alkohol aufgelöst und die Lösung mit 277 g p-Methylsulfonyl-cD-bromacetophenon versetzt. Nach 5stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf 50° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das 2-(4'-Methylsulfonyl)-7-methyl-imidazo-[l,2-a]pyridin abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert; F. 235 bis 236° C; Ausbeute 60%.

272 g dieses Produktes werden mit 10%iger Salzsäure verdünnt und mit 130 g N-(/?-Hydroxyäthyl)-piperazin und 100 g Paraformaldehyd umgesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden erhitzt und das 2-(4'-Methylsulfonylphenyl)- 3 - [(4' - hydroxyäthyl) - piperazinomethyl]-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin nach dem Abkühlen abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert; F. 75 bis 76°C; Ausbeute 60%.

Beispiel 4

190 g 2-Aminopyridin werden in 350 ml Dioxan gelöst und die Lösung mit 261 g p-Methylsulfonyl-ω-bromacetophenon versetzt. Nach 2stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das 2-(4'-Methylsulfoxyphenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin abfiltriert, gewaschen und aus Benzol umkristallisiert; F. 175 bis 176°C; Ausbeute 58%.

256 g 2-(4'-Methylsulfoxyphenyl)-imidazo[l,2-a]-pyridin werden mit 800 ml Eisessig verdünnt und mit 143 g N-(4'-Hydroxyäthyl)-piperazin (10%iger Überschuß) und 36 g Formaldehyd (20%iger Überschuß) in 40%iger wäßriger Lösung umgesetzt. Nach 2 Stunden wird die Essigsäure abgedampft und der Rückstand mit Wasser und 20%igem Natriumhydroxyd aufgenommen.

Das 2 - (4' - Methylsulfoxyphenyl) - 3 - [(4' - hydroxyäthyl) - piperazinomethyl] - imidazo[l,2 - a]pyridin wird abfiltriert und in das entsprechende Trihydrochlorid übergeführt; F. 203 bis 205°C; Ausbeute 74%.

Beispiel 5

240 g 2 - (A' - Methylmercaptophenyl) - imidazo-[l,2-a]pyridin — hergestellt wie im Beispiel 2 angegeben — werden mit 1500 ml Eisessig verdünnt und mit 87 g Morpholin und 36 g Formaldehyd in 40%iger wäßriger Lösung umgesetzt. Nach 1 stündigem Erhitzen auf 60° C wird die Essigsäure abgedampft und der Rückstand mit Wasser und 20%igem Natriumhydroxyd aufgenommen.

Das 2 - (A' - Methylmercaptophenyl) - 3 - morpholinomethyl-imidazo[l,2-a]pyridin wird abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert; F. 151 bis 152°C; Ausbeute 86%. „ . . , ,
Beispiel 6

240 g 2 - (A' - Methylmercaptophenyl) - imidazo-[l,2-a]pyridin — hergestellt wie im Beispiel 2 angegeben — werden mit 1500 ml Eisessig verdünnt und mit 130 g N-(4'-Hydroxyäthyl)-piperazin und 36 g Formaldehyd in 40%iger wäßriger Lösung_umgesetzt. Nach 2stündigem Erhitzen auf 6O⁰C wird die Essigsäure abgedampft und der Rückstand mit Wasser und 20%igem Natriumhydroxyd aufgenommen.

Das 2 - (A' - Methylmercaptophenyl)- 3 - [(4' - hydroxyäthyl) - piperazinomethyl] - imidazo[l,2 - a]pyridin wird abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert; F. 84 bis 86⁰C; Ausbeute 72%.

209 585/559

Claims

Patentansprüche:

1. Imidazo[l,2-a]pyridine der allgemeinen Formel

Die Erfindung betrifft Imidazo[l,2-a]pyridine der allgemeinen Formel d

CH₇-N