DE1468907B2

DE1468907B2 - 3-oxo-4-chlor-17beta-benzoyloxy-bzw.acetoxy-13beta-methyl-4,9,11-gonatrien und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE1468907B2
Application number: DE19651468907
Authority: DE
Inventors: Robert Dr.-Ing. Clichy-sous-Bois Seine-et-Oise; Pierdet Andre Noisy-le-Sec; Costerousse Germain Montrouge; Seine; Bucourt (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1964-04-23
Filing date: 1965-04-22
Publication date: 1973-03-01
Also published as: SE306739B; BR6569164D0; NL6504672A; FR1514073A; ES312107A1; DE1468907A1; US3309388A; CH435259A; AT267081B; BE662813A; IL23311A; DK113078B; DE1468907C3; NL124482C

Description

CH,

worin R den-Acetyl- oder Benzoylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH,

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit einem Chlorierungsmittel umsetzt.

Die Erfindung betrifft S-oxy- bzw. -acetoxy-O/i-methyM^ll-gonatrien
allgemeinen Formel I

CH₃ OR

der

(I)

worin R den Acetyl- oder Benzoylrest bedeutet, und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die neuen erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen eine interessante physiologische Wirksamkeit, insbesondere eine wertvolle anabole Wirkung.

So wurde festgestellt, daß das 3-Oxo-4-chlor-17/3-acetoxy-13/S-methyl-4,9,ll-gonatrien eine beträchtliche anabole Wirkung zeigt, die beinahe zwanzigmal stärker ist als diejenige von 4-Chlor-19-nor-testosteron und die deutlich größer ist als diejenige von 3 - Oxo -17β - acetoxy -13/?- methyl - 4,9,11 - gonatrien.

Außerdem besitzt es gegenüber 3-Oxo-17/?-acetoxy-13/S-methyl-4,9,l 1-gonatrien den Vorteil, daß es um größenordnungsmäßig 50% geringere androgene Wirkungen aufweist, wie die geringere Vergrößerung der Genitalorgane der Versuchstiere beweist.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

30

40 CH, OR

6o

worin R den Acetyl- oder Benzoylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Chlorierungsmittel umsetzt.

Eine bevorzugte Ausführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, als Chlorierungsmittel Sulfurylchlorid zu verwenden. Die Reaktion wird unter diesen Bedingungen in einer tertiären Base, wie Pyridin, durchgeführt.

Man kann als Chlorierungsmittel auch tert-Butylhypochlorit verwenden, wobei man in Essigsäure oder in Essigsäureanhydrid arbeitet.

Die Chlorierungsreaktion nach den obenerwähnten" Arbeitsweisen wird bei Zimmertemperatur oder bei etwa Zimmertemperatur durchgeführt.

Beispiel

Herstellung von 3-Oxo-4-chlor-17/?-benzoyloxy-13jS-methyl-4,9,11 -gonatrien

Man löst unter Rühren bei Zimmertemperatur 1 g 3-Oxo-17/S-benzoyloxy-13ß-methyl-4,9,l 1-gonatrien, beschrieben in dem Patent 1210 829, in 20 ecm Pyridin, gibt dann langsam 0,43 ecm Sulfurylchlorid zu und rührt weiter während 30 Minuten bei 20° C unter Stickstoffatmosphäre.

Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert.

Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure, dann mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung und schließlich mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen.

Man trocknet, verdampft im Vakuum zur Trockne und erhält einen Rückstand, den man an Silicagel chromatographiert und mit Methylenchlorid, das 2% Aceton enthält, eluiert.

Die erhaltene Fraktion ergibt nach Eindampfen

zur Trockne im Vakuum und anschließendem Umkristallisieren unter Rückfluß aus einem Gemisch von Isopropyläther-Methanol (1:1) und dann Isopropyläther-Aceton (1:1) 105 mg 3-Oxo-4-chlor-17/?- benzoyloxy - 13/? - methyl - 4,9,11 - gonatrien vom

F. = 192° C und [α]g» = + 392° ±2 (c = 0,5%, Chloroform).

Das Produkt ergibt sich in Form von Prismen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich, in Alkohol und Äther wenig löslich und in Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.

Analyse: C₂₅H₂₅ClO₃ = 408,9.

Berechnet ... C 73,42, H 6,16, Cl 8,67%;
gefunden ... C 73,3, H 6,1, Cl 8,7%.

65 IR-Spektrum in Chloroform
Benzoatfunktion:
1710 cm-"¹ C = O
1275 cm'¹ C-O-

Konjugiertes Triensystem:
C = O 1670 cm-¹
r _ r /1550 cm-¹
^ ~ ^L \ 1530 cm"¹

_λΑ.οΗ /233 ηΐμ ε = 18 800
1352 πΐμ ε = 29 500

Auf analoge Weise erhält man unter Anwendung der oben beschriebenen Arbeitsweise aus 3-Oxo-17/? - acetoxy - 13/3 ; methyl - 4,9,11 - gonatrien, beschrieben in dem" Patent 1210 829, das 3-Oxo-4 - chlor -1 Iß - acetoxy -13/3- methyl - 4,9,11 - gonatrien vom F. = 188°C und [a]^J _D° = + 441° (c = 0,5%, Chloroform).

IR-Spektrum in Chloroform

Acetatfunktion:
1728 cm"¹
1250 cm"¹ Konjugiertes Trienon:
C = O 1670 cm-¹

[1593Cm"¹
C = C \ 1552 cm'¹

[1532 cm-¹

λ *'_a°^H 351 bis 352 πΐμ ε = 28 600

Vergleichsversuche

1. Untersuchungen über die anabole und

androgene Wirkung des 3-Oxo-4-chlor-17jS-acetoxy-

4,9,11-östratriens

Die Versuchsanordnung ist der des Tests von Hershberger ähnlich. 25 Tage alte kastrierte männliche Ratten werden 10 Tage lang täglich mit dem zu untersuchenden Produkt behandelt und am 11. Tag zur Entnahme der ventralen Prostata, der Samenbläschen und des Levator ani getötet. Das Produkt wird auf subkuTänem Wege verabreicht.

Zum Vergleich eier anabolen und androgenen Aktivitäten berechnet man einen therapeutischen Index, der wie folgt definiert wird:

Levator ani Gewicht — Levator ani Gewicht der Kontrolltiere

Gewicht der Prostata — Gewicht der Prostata der Kontrolltiere

Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

	Levator	Gewicht	Gewicht	Thera
Tägliche Dosis 7/Tag/Ratte	ani Gewicht	der ■ Prostata	der Samen bläschen	peutischer Index
	(mg)	(mg)	(mg)
0 (Kontrolle)	16,1	7,0	6,9
5	21,3	16,8	12,3	0,53
10	31,2	17,4	20,9	1,45
0 (Kontrolle)	12,5	2,6	4,3	—
20	53,0	35,0	40,8	1,25
0 (Kontrolle)	15,6	5,9	4,6	—
100	79,2	104,4	183,0	0,65

Tägliche Dosis 30 y/Tag/Ratte	Levator ani Gewicht (mg)	Gewicht der Prostata (mg)	Gewicht der Samen- bläschen (mg)	Thera peutischer Index
0 (Kontrolle) ₃₅ 100	16,8 85,3	6,6 110,1	5,8 193,2	0,66

3. Untersuchungen der androgenen und
anabolen Wirkung des 4-Chlortestosteron-acetats

Die Ergebnisse des Tests von Hershberger wurden aus dem Artikel von G. S a 1 a (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, S. 22 [1957]) entnommen:

2. Untersuchung über die anabole und

androgene Wirkung von 3-Oxo-4-chlor-

17/3-benzoyloxy-östra-4,9,11 -trien

Das 3 - Oxo - 4 - chlor - Π β - benzoyloxy - östra-4,9,11-trien wurde unter den gleichen Versuchsbedingungen und in den gleichen Dosen verabreicht wie das 17^-Acetoxyderivat, und es ergaben sich die folgenden Resultate:

Tägliche Dosis ₄₅ ^	Levator ani (mg)	Prostata (mg)	. Samen bläschen (mg)	Thera peutischer Index
0 (Kontrolle) 100 ₅o 250 500	■ 8,6 11,5 26,7 37,2	9,3 20,6 35,7 55,7	5,4 9,4 20,4 44,3	0,26 0,68 0,62

Tägliche Dosis 7/Tag/Ratte	Levator ani Gewicht	Gewicht der · Prostata	Gewicht der Samen bläschen	Thera peutischer Index
	(mg)	(mg)	(mg)
0 (Kontrolle)	16,5	7,3	7,2	_
5	22,8	17,6	13,6	0,61
10	34,2	18,9	24,1	1,53
0 (Kontrolle)	13,3	3,2	4,8	—
20	58,2	37,1	45,2	1,33

Es wird festgestellt, daß das ^j acetoxy-4,9,ll-östratrien ab der Dosis von 5 γ eine Aktivität aufweist; bei der Dosis von 1Oy ist die Aktivität bereits beträchtlich; bei der Dosis von 20 γ ist die Aktivität mit der einer Dosis von 500 γ des 4-Chlor-testosteron-acetats vergleichbar. Daraus folgt, daß das erfindungsgemäße Produkt etwa 25mal aktiver als das Acetat des 4-Chlortestosterons ist.

Andererseits ist der therapeutische Index bei Dosen von 10 bis 20 γ durchwegs höher als der bei Verwendung einer Dosis von etwa 250 γ des 4-Chlortestosteron-acetats erhaltene höchste therapeutische Index. Darüber hinaus liegt die anabole Wirkung bei Dosen von 10 und 20 γ wesentlich über dem Absolutwert der anabolen Wirkung, der bei Verwendung von 250 γ des 4-Chlortestosteron-acetats erhalten wird.

Claims

Patentansprüche:

1.3- Oxo-4-chlor-17/?-benzoyloxy- 13/9-methyl-4,9,11-gonatrien.

2. 3-Oxo-4-chlor-17/S-acetoxy-13/i-methyl-4,9,11-gonatrien.

3. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4-chlor-17/S-benzoyloxy bzw. -acetoxy-O/S-methyl-^,!!- gonatrien der allgemeinen Formel