DE1468785A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoadamantan - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHONWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCH KDLN 1, DEICHMANNHAUS

3. Februar 1969 tu/bz

E. Ι» du Pont de Nemours & Company» Wilmington 98, Delaware (V.St.A»)

Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoadamantan

Pie Erfindung "bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoadamantan und seines Hydrochloride· Sie gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigensohaften, insbesondere als Antivirusmittel·

Die Herstellung von 1-Aminoadamantan oder seines Hydrochloride erfolgt in zwei Stufen. Pie erste Stufe umfaßt die Herstellung von Adamantan und die zweite Stufe die Umwandlung dieses Adamantans in 1-Aminoadamantan und 1-Aminoadamantanhydrochlorid·

In der ersten Stufe des Verfahrene gemäß der Erfindung wird Adamantan duroh Isomerisierung von Trimethylennorbornan mit Aluminiumtriohlorid und Salzsäure hergestellt, indem Trimethylennorbornan mit 0,1 - 0,3 Mol Salzsäure und 0,4 - 0,6 Mol Aluminiumohiorid pro Mol Trimethylennorbornan 1-4 Stunden bei Normaldruok und einer Temperatur von 90 - 12o°0 gerührt wird. Bei diesem Verfahren kann Adamantan in einer Ausbeute von 32 - 35 ^ erhalten werden· Diese Ar beitsweise hat den Vorteil niedriger/^/ Kosten und großer Zuverlässigkeit bei gleichzeitiger Erzielung

ν. 4.9.19t

guter Ausbfu^tn^ an Adamantan.

Herstellung dee Adamantane erfolgt in zwei Stufen» nämlich 1) durch Hydrierung von Dioyolopentadien zu einem Gemisch von Exo- und Endo-Trimethylennorbornan und 2) durch Isomerisierung des letzteren zu Adamant an unter Verwendung von Aluminiumchlorid und Salzsäure« In der ersten Stufe wird technisches Dioyolopentadien 3-4 Stunden bei 80 ~ 15O⁰C in Gegenwart eines Nickelkatalysators mit Kieselgur als Träger unter einem Was» serstoffdruok von 5 - 100 Atm« gehalten* Die Reaktions dauer hängt vom Kühlsystem und dem Grad der Bewegung, speziell von der Art der Apparaturen und der Kühlwassertemperatur al>· Unter normalen Bedingungen sind 3-4 Stunden ausreichende Die verwendete Katalysatormenge beträgt 0,2 - 2,0 kg/100 kg Dioyolopentadien· Das Pro-

■)5 dukt der ersten Reaktion ist eine Flüssigkeit, die oberhalb von etwa 70⁰C siedete Diese Flüssigkeit muß heiß filtriert werden, um den gebrauohten Katalysator abzutrennen· Die Flüssigkeit besteht aus einem Gemisch von Bxo- und Endo-Trimethylennorbornan.

Das geschmolzene Exo- und Endo-Trimethylennorbornan

kann unmittelbar in die nächste Stufe eingesetzt oder zur Abkühlung und Verfestigung für den späteren Gebrauoh beiseite gestellt werden»

Das geschmolzene Trimethylennorbornan wird mit 0,4 -0,6 Mol wasserfreiem AlCl, pro Mol Trimethylennorbornan gerührt, während das System mit wasserfreier HCl gesättigt gehalten wird, die in einer Menge von 0,1 Mol HOl pro Mol Trimethylennorbornan zugesetzt wird. Zur Erzielung einer guten P_roduktausbeute ist gutes Rühren erforderlich. Während der Reaktion wird eine Atmosphäre von wasserfreier HCl bei etwa Normaldruok aufrecht erhalten· Die Temperatur wird bei 90 - 12O⁰C, vorzugsweise bei 95 - 115⁰O gehalten. Die Reaktion ist in 1 -4 Stunden abgeschlossen.

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Anschließend wird das Beaktionsgemisoh auf etwa 70⁰O gekühlt und mit Hexan extrahiert· Ss wurde festgestellt, daß Hexan ein sehr selektives Lösungsmittel für Adamantan ist, und dafi durch 2 oder 3 ohargenweise durohge- führte Extraktionen das Produkt absolut Tollständig aus der Beaktionsmasse entfernt wird· Das Hexan wird vor-BUgsweise in einer Menge verwendet, die dem Volumen des als Ausgangematerial verwendeten Trimethylennorbornans entspricht· Bei einer besonders "bevorzugten Aus- .führungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung werden stärker verdünnte Hexanlösungen aus den späteren Extraktionen'im Kreislauf geführt, um anschließende Chargen ssu extrahieren und auf diese Weise den Umfang der erforderlichen Destillationearbeit eu verringern« Es ist auoh möglich, die Extraktion kontinuierlich im Gegenstrom durchzuführen.

Das Hexan löst das Adamantan heraus, wobei Teer und anorganisohe Verbindungen zurückbleiben. Wichtig ist die feststellung, daß bei diesem Verfahren kein Wasser ver wendet wird, um Aluminiumohioridkomplexe ssu zerlegen oder Salze eu lösen. Duroh Verwendung von Wasser für diese Zweoke wird die Ausbeute gesenkt. Es schafft Probleme bei der Handhabung und ist ganz allgemein nachteilig für das Verfahren. Das Hexan wird aus den lösun- gen abdestilliert und kann wiederverwendet werden. Sie erhaltene Suspension wird gekühlt und filtriert. Sie Adamantankrist alle werden von den organischen und komplexgebundenen anorganischen Verunreinigungen duroh Wasohen mit Methanol befreit. Das erhaltene Adamantan von hoher Reinheit wird in trookener lOrm in einer Ausbeute von 30 - 35 £ isoliert.

BLe zweite Stufe des Verfahrens gemäß der Erfindung umfaßt die Herstellung von 1-Aminoadamantan aus Adamantan sowie die Reinigung von rohem 1-Amino adamant an und 909820/1255

die Herstellung von 1-Aminoadamantanhydrochlorid·

Adamantan wird mit 2-5 Mol flüssigem Brom zu 1-Bromadamantan umgesetzt. Das überschüssige Brom wird abdestilliert und die Bromverbindung in 2 - 12 Mol Acetonitril gelöst· Eine gewisse Aoetonitrilmenge kann zur Erleichterung der Entfernung des restlichen Broms abdestilliert werden,. Dann werden 0,5 - 3»0 Mol konzentrierte HpSO₄ langsam innerhalb von etwa 1 Stunde zugesetzt, um die Kittersehe Reaktion durchzuführen» Die in Aoetonitril gelöste Zwischenverbindvmg wird dann ' mit übersohüssigem Wasser zu 1-Aoetamidoadamantan umgesetzt. Diese Reaktion kann durchgeführt werden, indem 1-10 Mol Wasser zur Nitrillösung gegeben werden« wobei das Aoetamidoderivat ausgefällt wird» Es ist auoh möglich, die Bltrillösung in einen großen Wasserüberschuß von 10 - 500 Mol pro Mol Acetamidoverbindung zu gießen. Die Acetamidoverbindung wird dann durch filtration isoliert· Sie kann getrocknet werden oder in form eines naßen Filterkuohens bleiben·

Das Acetamidoadamantan wird anschließend duroh alka- ' 11sehe Hydrolyse in 1-Aminoadamantan umgewandelt. Es wurde festgestellt, daß Temperaturen in der Größenordnung von 160 - 220⁰O zur vollständigen Hydrolyse in 4 - 16 Stunden erforderlich sind· Zwar können längere Reaktionszeiten oder höhere Temperaturen angewendet werden, jedoch wird hierduroh wenig im Hinblick auf eine verbesserte Ausbeute erreicht·

In den meisten fällen machen die Hydrolysenbedingungen die Durchführung der Reaktion unter Überdruck erforderlioh· Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden jedoch gute Ergebnisse bei Normaldruck durch Verwendung von Diäthylenglykol als Lösungsmittel für die

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Hydrolyse erzielt ο Etwa 600 our Lösungemittel, das aus Wasser plus Lösungsvermittler pro Gramm-Mol Aoetamidoadamant an "besteht, werden verwendet» Höchstens 1 Mol Alkali 1st für die Hydrolyse erforderlich? gewöhnlich wird ein Überschuß verwendete Bevorzugt werden etwa 3 Hol NaOH pro Mol gebrauchte Naoh Beendigung der Hydro- * lyse kann ein niedrig siedendes organisches Lösungsmittel, wie Methanol, das gegebenenfalls in der Hydrolyse verwendet wird, abdestilliert und verworfen oder wiederverwendet werden,

Duroh gemeinsame Destillation dieser rohen Suspension von 1-Aminoadamantan mit Wasser wird gereinigtes 1-Aminoadamantan erhalten. Das freie Amin wird aus dem gekühlten Wasserdampfdestlllat mit einem organ!sohen, niedrig siedenden, mit Wasser nicht misohbaren Lösungsmittel extrahiert, das gegenüber Salzsäure inert ist und mit dem Amin nioht reagierte Die erhaltene 1-Aminoadamantanlösung wird mit einem geringen Überschuß der stöohiometrisch äquivalenten Menge an wasserfreiem Chlorwasserstoff gemlsoht und das gebildete 1-Aminoadamantanhydroohlorid vom Lösungsmittel abgetrennt.

Es wurde festgestellt, daß frisch mit Wasserdampf destilliertes 1-Aminoadamantan im Kontakt mit Wasser oberhalb von 6O⁰G so langsam fest wird, daß es als zweiphaeige !Flüssigkeit durch gewöhnliche Kühler und Rohre geleitet werden kann«

Die Destillation ist ein weitgehend angewendetes Verfahren zur Reinigung von organischen Verbindungen, die unterhalb ihrer Siedepunkte als Flüssigkeiten gehandhabt werden können. Einige Verbindungen, wie 1-Aminoadamantan, haben jedooh entweder einen sehr engen Temperaturbereich zwischen ihrem Erstarrungspunkt und

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ihrem Siedepunkt, oder si· gehen ohne Verflüssigung unmitterbar von der festen form in die Dampfform ü"ber, d. h., sie sublimieren. Die Sublimation wird zuweilen zur Eeinigung von Chemikalien angewendet, aber sie erfordert erheblich komplieiertere Apparaturen und ist daher teurer als die Destillation. Aus diesem Grunde ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 1-iminoadamantan als Flüssigkeit von weitreichender Bedeutung, da es die Anwendung eines einfachen, aber

to äußerst wirksamen.Wasserdampfdestillationsverfahrens zur Eeinigung ermöglicht· Ee wurde festgestellt, daß 1-Amino adamant an im Eontakt mit Wasser oberhalb von 70⁰O, vorzugsweise oberhalb von etwa 80⁰O, ein instabiles Hydrat bildet, das bei der Arbeitstemperatur flüssig ist. Die Zusammensetzung des E_ ''rats scheint von etwa 0,5 Mol Wasser bis etwa 2 Mol Wasser und zuweilen bis 3 Mol Wasser pro Mol Amin zu schwanken» In verschlossenen Rohren, die bekannte Gemische von Wasser und 1-Aminoadamantan enthielten, wurde der wahre Schmelzpunkt mit etwa 86⁰C für Zusammensetzungen mit mehr als 2 Mol Wasser pro Mol Amin bis etwa 95 - 100⁰C für 1 Mol Wasser pro Mol Amin festgestellt. Wenn weniger als 0,5 Mol Wasser vorhanden ist, steigt der Schmelzpunkt schnell von etwa 15O°C, nämlioh bei 0,4· Mol Wasser pro Mol Amin, auf über 200⁰C für wasserfreies 1-Aminoadamantan· Das Hydrat neigt zu Unterkühlung, Demgemäß können frisoh kondensierte, mit Wasserdampf destillierte Gemische von 1-Amino adamant an und Wasser auf etwa 60⁰C unterkühlt werden, bevor sie erstarren· Es ist daher im Bahmen der Erfindung wesentlich, daß die Kondensationsflächen durch Verwendung von temperiertem Kühlwasser oberhalb von 6Q⁰O, vorzugsweise oberhalb von 80⁰C gehalten werden·

Das bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren gebil-909820/1255

dete 1-Aminoadamantan let eine farblose, basisohe flüssigkeit mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 70 150°0· Wie vorstehend erwähnt, hängt der Sohmelzbereich von der anwesenden Wassennenge ab. Diese beträgt gewöhnlioh 0)5-2 Mol pro Mol 1-iminoadamantan·

TJm Verluste an 1-imino adamant an so gering wie möglich zu halten, können die Vorlagen mit einem Wassermantel versehen und gekühlt werden. Das feste 1-iminoadamant an wird durch Extraktion mit einem Lösungsmittel aus dem Destillat isoliert. Alle niedrigsiedenden, mit Wasser nioht mischbaren Lösungsmittel, die mit dem freien AmIn oder mit HOl nioht reagieren, können verwendet werden. Geeignet sind Äther, aliphatisohe oder aromatische Kohlenwasserstoffe und die verschiedensten halogenierten Paraffine. Typisch hierfür sind Diäthyläther, Hexan, Benzol, Methylenohiorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform u. dgl. Ausgezeichnete Ergebnisse werden erhalten, wenn als Lösungsmittel Hexan oder Methylenchlorid, insbesondere das letztere, verwendet wird.

Durch eine oder zwei Extraktionen mit insgesamt 5-10 kg Lösungsmittel pro kg 1-iminoadamantan wird das 1-Aminoadamantan wirksam aus dem Wasserdampfdestillat isoliert. Verschiedene wasserlösliche flüohtige Verunreinigungen, die während der Wasserdampfdestillation mit übergehen, bleiben im Wasser und werden verworfen«

Die Lösung des Amins kann zur Entfernung von Wasserspüren getrocknet werden. Dies kann durch Destillation oder durch chemische Trockenmittel in bekannter Weise erfolgen. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn der Extrakt nioht getrocknet, sondern lediglich eine etwaige freie wässrige Phase, die in die Lösung übergetragen wird, dekantiert wird. Es ist zweckmäßig, zusätzlioh 5 - 10 kg Lösungsmittel pro Kilogramm 1-Amino-

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adamantan vor der Umwandlung in dae Hydroohlorid zuzugeben, da hierduroh eine beweglichere Suspension erhalten wird·

Anschließend wird waeeerfreler Ohiorwaeserstoff in einer Menge, die dem vorhandenen 1-imino adamant an stöohiometrisoh äquivalent ist, bei 0 - 40⁰O eingeführt, wobei das Hydroohlorld gebildet wird· Es ist wichtig, daß der Chlorwasserstoff in einem ganz geringen Überschuß zugegeben wird, um zu vermeiden, daß freies AmIn im Produkt bleibt. Bevorzugt wird ein Überschuß von 1 -2 i»% Bei Anwendung eines größeren Überschüsse β werden verringerte Ausbeuten erhalten. flach einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird rohes 1-Amino adamant an, das in der vorstehend beschriebenen Weise gereinigt werden kann, wie folgt hergestelltt

1-Bromadamantan oder ein anderes Adamantan mit einer ••verdrängbaren Gruppe" ("leaving-group"), wie Halogen, Sulfat, Phosphat, Perohlorat, Nitrat, Alkansulfonyloxy oder Arensulfonyloxy, in 1-Stellung wird der Aminolyee unterworfen» Bevorzugt werden Verbindungen, die Chlor, Brom, Jod, Methaneulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy als verdrängbare Gruppe enthalten·

Der Ausdruok "verdrängbare Gruppen" (ⁿleaving-groups^H) wird hier in dem Sinne gebraucht, wie er auf Seite 60 in "Meohaniem and Struoture in Organio Chemistry" von Gould definiert ist· Br umfaßt Gruppen, wie Chlor, Brom, Jod, p-BrombenBoleulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy(toeyloxy), Methansulionyloxy, Butansulfonyloxy, Benzoleulf onyloxy, Hi trat, Perohio rat, Phosphat, Sulfat u.dgl.

Gemäß der Erfindung werden Adamantane der vorstehend genannten Art mit einer "verdrängbaren Gruppe" in 1-Steilung, iweokaäßig in Gegenwart eines Beaktionsmedidas im wesentlichen frei von Hydroxylgruppen 1st, 809820/1255

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in einem Reaktor der AminoIyse unterworfen. Theoretisch erfordert die Aminolysenreaktion 1 Mol Ammoniak pro Hol des "!-substituierten Adamantane« In der Praxis werden wenigstens 2 Mol Ammoniak pro Äquivalents an verdrängbaren Gruppen verwendet.

Das Verfahren kann bei Normaldruck, Unterdruck oder überdruok durchgeführt werden. Aus ZweckmäßigkeitsgrUnden wird es gewöhnlich in einem geschlossenen Reaktor durchgeführt. Sa die Reaktionsgeschwindigkeit durch Druckerhöhung steigt, ist es vorteilhaft, eine solche Ammoniakmenge in den Reaktor zu geben, das der gesamte Innendruck bei der Reaktionstemperatur im Bereich von 5-3000 Atm. liegt· Der Reaktionsverlauf kann am Druckabfall verfolgt werden, der während des Ammo niakverbrauohs stattfindet. Es ist jedoch nioht wesent- Iioh, die Druckänderung in dieser Weise zu verfolgen« Die Vollendung der Reaktion läßt sich einfach durch Untersuchung eines Teils des Reaktionsgemisches feststellen. Im allgemeinen erfordert das Verfahren 15 - 30 Stunden je naoh den Reaktionsbedingungen·

Die für die Reaktion angewendete Temperatur liegt zwisohen 80 und 325⁰C. Da jedoch die besten Ergebnisse hinsichtlich der Produktausbeute und Reaktionsgeschwindigkeit im engeren Bereioh von 100 - 30O⁰O erzielt werden, wird die AminoIyse gewöhnlioh in diesem Bereich durchgeführt.

Die Aminolyse kann in Abwesenheit eines zugesetzten Reaktionsmediums durchgeführt werden. Gewöhnlioh ist es zweckmäßig, unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines normalerweise flüssigen Mediums zu arbeiten, das mit den Reaktionskomponenten und den Reaktionsprodukten nioht reagiert. Solohe Medien sind vorzugsweise Verbin-

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düngen» die keine Hydroxylgruppen enthäLten. Ein gutes Medium ist überschüssiges Ammoniak. Weitere geeignete Medien sind beispieleweise Heptan, Oyolohexan, Tetrahydronapht haiin, Diäthyläther, Tetrahydrofuran U₉ dgl, Me verwendete Menge des Reaktionsmediums ist nicht wesentlich« Sie kann dem Gewicht der Reaktionskomponenten entsprechen oder ein Vielfaches dieser Menge betragen.

Bei einer zweckmäßigen Aueführungsform der Aminolyse wird das 1-substi'tuierte Adamantan in einen Druckreaktor gegeben, aus dem der Sauerstoff duroh Spülen mit Stickstoff und Evakuieren verdrängt worden ist. Anschließend wird der Reaktor in eine Schaukelvorrichtung gestellt und mit Ammoniak so aufgedrückt, daß der Innendruok im Reaktor bei 80 - 325⁰C zwisohen 5 und 3000 Atm, liegt» Haoh Absohluß der Reaktion, die je naoh dem Substituenten, der am Adamant an Vorhand eh ist, gewöhnlich 15 Minuten bis 30 Stunden dauert, wird das Reaktionsgemisoh der Abkühlung überlassen, überschüssiges Ammoniak abgeblasen, der Reaktor geöffnet und entleert. Das gewünsohte 1-Amino adamant an wird zweckmäßig vom Reaktionsgemisoh isoliert und in der beschriebenen Weise gereinigt·

Beispiel 1 a) Hydrierung von Dioyolopentadien

In ein 380 l-Druokhydriergefäß werden 204 kg Dioyolopentadien und 0,907 kg eines 60 - 65 $ Niokel auf Kieselgur enthaltenden Katalysators (Girdler-Katalysator Vx* 49) gegeben. Durch den Boden des Reaktors wird Wasserstoff eingeleitet, bis der Druok 70 kg/cm beträgt, während duroh eine innen eingebaute Sohlange Wärme zugeführt wird. Wenn die Temperatur 60⁰O erreicht,

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beginnt man mit der Kühlung und läßt dl· Temperatur auf 115°0 steigen. Ein Wasser stoff druck von 63 - 70 kg/om wird 1,5 Stunden aufrechterhalten, während die Reaktionswärme durch Umlauf von Wasser duroh die Sohlange bei 110 - 12O⁰O abgeführt wird. Anschließend wird das System 1 Stunde bei 100°0 gehalten, während der Wasser stoff druok auf 105 kg/om² erhöht wird·

Das hydrierte Produkt wird dann auf 9O⁰C gekühlt und • «or Entfernung dee gebrauchten Katalysators filtriert· to &*e Gewicht des hydrierten Dicyclopentadiene beträgt 185,5 kg*'Bestliohes Olefin wird duroh Infrarot- und Ultrariolett-Analyse nicht nachgewiesen.

b) Isomerisierung von hydriertem Dioyolopentadien eu Adamant an

In ein mit Büokfliußkühler und Mantel versehenes 190 1-Bührwerksgefäß werden 71,7 kg hydriertes Dioyolopentadien bei einer Temperatur von 95⁰O gegeben· Dann werden 35»4 kg wasserfreies Aluminiumohlorid zugesetzt, unterhalb der flüssigkeitsoberfläohe wird wasserfreier Chlorwasserstoff in einer Menge von 1,36 kg/Std. eingeführt· Der Rührer wird in Gang gesetzt und das System auf eine Temperatur von 107⁰O erhitzt· Dann wird gekühlt und die Beaktionstemperatur 3 Stunden bei 110 -112⁰C gehalten.

Die Zufuhr von Chlorwasserstoff wird dann abgebrochen und das System auf 75⁰O gekühlt. Dann werden 62,6 kg η-Hexan in das Gefäß gegeben und das System auf die RüokfluBtemperatur von 76 - 77⁰O erhitzt. Bei dieser Temperatur wird es 10 Minuten gehalten. Dann wird der Rührer abgestellt und das System 15 Minuten stehengelassen, worauf Trennung in zwei Phasen stattfindet·

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Die obere Sohlchi wird in einen 380 l-Bührwerksbehälter überführt, der mit einem Kühler für totale Abnahme versehen iet. In das 190 1-Gefäß, das die untere Sohioht enthält, werden 37»6 kg η-Hexan gegeben. Das System wird gerührt und erneut auf eine Rüokflufitemperatur von 67 - 68⁰O βrhitet. Nachdem 10 Minuten unter Rückfluß gerührt worden ist, wird der Rührer abgestellt und das Zweiphasensystem 15 Hinuten absiteen gelassen. Die obere Sohioht wird in den oben erwähnten 380 1-Behäl ter überführt·

Die nacheinander in den 380 1-Behälter überführten Hexanextrakte werden gerührt und erhitzt, um im wesentlichen das gesamte als Lösungemittel verwendete Hexan abfisudestillieren. Dann wird das System auf 22⁰O ge kühlt und filtriert. Sie Feststoffe werden mit 15 kg Methanol suspendiert und filtriert. Der filterkuchen wird mit 10 kg Methanol gewasohen und getrocknet. Das Gewicht des erhaltenen Adamantane beträgt 22,63 kg. Durch Dampfphasen-Ohrometographie wird festgestellt, daß das Produkt aus Adamant an einer Reinheit von 99 i» besteht. Sein Sohmel/fapunkt beträgt 26O⁰O in geschlossener Kapillare.

Beispiel 2 Bromadamantan aus Adamantan

Sin 190 l-Bührwerksbehälter wird mit einem Kühler versehen, der sioh entweder eum Btiokfluß oder für die Ab nahme eignet. In den Behälter werden 227 kg Brom gegeben, worauf die Temperatur des Broms auf 27⁰O gebracht wird. Dann werden 68,5 kg Adamantan in Portionen innerhalb von 5 Stunden eugesetet. während der Zugäbe wird die Temperatur bei 27 - 28⁰O gehalten. Der Kühler wird auf totalen Rückfluß eingestellt und der Eine at ζ allmählich auf die Rüokflußtemperatur von 79⁰C

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erhitzt, bei der er 2 Stunden gehalten wird. Der Kühler wird dann auf totale Abnahme eingestellt, worauf 73,5 kg Brom abdestilliert werden. Hierbei erreicht die Reaktionetemperatur 105⁰O* Das System wird auf Baumtemperatur gekühlt und der Druck gesenkt und bei 180 mm Hg gehalten, während die Temperatur allmählloh auf 101°0 erhöht wird. Auf diese Weise werden weitere 40,8 kg Brom abdestilliert· Sann wird das System auf 4O⁰O gekühlt und mit 2915 kg Acetonitril versetzt» Der Druok wird auf 230 mm Hg eingestellt, worauf Wärme zugeführt wird« Wenn die Temperatur 45⁰O erreioht hat, wird Destillat abgenommen· Prisohes Acetonitril wird dem System in der gleichen Menge zugeführt, in der das Destillat austritt» Die Menge des in dieser Weise zugeführten Acetonitrile beträgt 89,81 kg« Das erhaltene Destillat wiegt 90,7 kg· Der Druok wird auf Normaldruok erhöht ₉ worauf 29»5 kg frisches Acetonitril zugesetzt werden. Die auf diese Weise erhaltene Suspension wiegt 183,7 kg und enthält 106,6 kg 1-Bromadaman- tan.

Beispiel 3 Aoetamidoadamantan aus 1-Bromadamantan

In einen 190 1-Bührwerksbehälter werden 72,6 kg einer Suspension von 1-Bromadamantan in Acetonitril gegeben, die 2,1 kg Acetonitril pro kg 1-Bromadamantan enthält· Der Einsatz wird auf 62⁰C erhitzt, worauf konzentrierte Schwefelsäure in einer Menge von 0,68 kg/Min, zugeführt wird. Um die Reaktionetemperatur bei 62 - 64-⁰O zu halten, ist Kühlung erforderlioh. Nach Zugabe von 19,96 kg Säure nimmt die Wärmeentwicklung sohnell zu, eo daß die Säurezufuhr augenblicklich abgebrochen und volle Kühlung mit Wasser angewendet werden muß« Der Zusatz von Säure wird fortgesetzt, bis Insgesamt 34,02 kg Säure zugegeben worden sind. ITaohdem die Beaktionsmasse

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90 Hinuten bei 64⁰C gehalten worden ist, wird sie langsam in 950 1 Wasser gegossen, die in einem Bührwerksbehälter gut gerührt werden· Die se Maßnahme erfordert 30 Minuten 0

Me wässrige Suspension wird dann 1 Stunde gerührt und filtriert· Die erhaltenen Feststoffe werden mit Wasser gewaschen und der nasse Kuohen in zwei gleiche Teile geteilt. Sin Teil wird unter vermindertem Druck bei 3O⁰C getrocknet. Das Gewicht des erhaltenen 1-Acetamidoada-

IQ mantans beträgt 9» 4 kg· Der zweite Teil wird mit einem Wassergehalt von 55 i> im nassen Zustand gehalten·

Beispiel 4 a) Hydrolyse von 1~Aoetamidoadamantan

In einem 190 1-Etthrwerksbehälter werden 72,12 kg Diäthylenglykol, 14,24 kg wasserfreies Natriumhydroxyd und 23,18 kg trookenes 1-Ao et ami do adamant an gegeben. Das Gemisch wird gerührt und auf 170⁰C erhitzt und 6 Stunden bei dieser Temperatur gehalten· Der Einsatz wird auf 95⁰C gekühlt, worauf 113,5 1 Wasser zugesetzt werden. Die so erhaltene Suspension enthält 18,05 kg 1-Aminoa daman tan.

Ein Teil dieser Hydrolysenflüssigkeit, die 118 kg wiegt und 9,75 kg 1-Amino adamant an enthält, wird in eine 190 1-Destillationsblase gegeben. Das Material wird gerührt und auf 85⁰C erhitzt. Unter die Flüssigkeitsoberfläche wird dann direkter Dampf eingeführt. Wenn die Temperatur 102⁰O erreioht hat, geht ein aus zwei Phasen bestehendes Gemisch von 1 -Aminoadamantanhydrat und Wasser über· Dieses Gemisch wird in einem mit Mantel versehenen Kühler kondensiert, dem Kühlwasser von 55⁰O zugeführt wird und der so betrieben wird, daß das aus zwei Phasen bestehende flüssige Kondensat zwischen 60 und 90⁰O

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bleibt· Sas 1-Aminoadamantanhydrat kann an dieser Stelle duroh Dekantieren der oberen Sohioht gewonnen werden. Haoh etwa 3 Stunden wird dae Destillat praktisoh klar, ein Zeiohen, daß das gesamte 1-Amino adamant an abdestilliert ist· Der Inhalt der Destillattorlagβ wird auf 35⁰O gekühlt.

Anschließend werden 22,7 kg Methylenohiorid zugesetzt, worauf 5 Minuten gerührt wird und die beiden Jflüseigphaeen 20 Minuten der Trennung überlassen werden. Die untere Phase, die aus Methylenohio rid und gelöstem 1-Aminoadamantan besteht, wird entfernt. Die Extraktion des Amins wird zweimal oder häufiger unter Verwendung von je 16,3 kg Methylenohiorid wiederholt. Die drei Methylenohlorideztrakte werden gemischt· Die Anal^yse zeigt, daß die Lösung, die 60,8 kg wiegt, 8,85 kg 1-Aminoadamantar enthält.

b) Hydrolyse von ΐ-Aoetamidoadamantan

In einen mit Rührer versehenen 190 1-Druokbehälter werden 58,5 kg Methanol, 25 kg Wasser, 28,5 kg 50fÜ.ge wäs- srige Natriumhydroxydlösung und 23t 2 *% trookenes 1- Aoetamidoadamantan gegeben. Der Rührer wird in Gang gesetzt, worauf Wärme von außen zugeführt wird, bis das System eine Temperatur von 170⁰O und einen absoluten Druok von 15,4 kg/om erreioht. Das System wird 20 ßtun den bei 170⁰O gehalten und dann auf 25⁰O gekühlt. Die erhaltene Suspension enthält 17,7 kg 1-Amino Adamant an*, 135,2 kg dieses Hydrolysenprodukts werden mit 113,4 kg Wasser verdünnt und innerhalb einer Stunde auf 95⁰O erhitzt, während 78 kg Destillat in der Vorlage aufgefan- g*n werden. Das Destillat, das 75 J* Methanol enthält, wird für den erneuten Einsatz beiseitegestellt. Dann wird die Destillation mit Wasserdampf und die Extraktion wie im Absohnitt a) durchgeführt, wobei 58,06 kg

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Methylenchlöridlösung erhalten werden, die 8,53 kg imino adamant an enthält«

o) Hydrolyse von 1-Acetamidoadamantan

In ein mit Rührer versehenes 190 1-Druokgefäß werden 49»9 kg Xthylenglykol, 38,1 kg Vaeeer, 5,76 kg wasserfreies ITatriumhydroxyd und 20,87 kg nasser 1-Aoetamidoadaman.tan-W.lterkuohen, der 55 i> Wasser enthält, gegeben· Das System wird gerührt und bei einem Bigendruok ron 9 kg/om auf 17O⁰O erhitet· Ss wird 16 Stunden "bei 170⁰O gehalten. Sie Beaktionsmasse wird dann auf 25⁰O gekühlt, der Druok auf Normaldruck entspannt, worauf 75»7 1 Wasser augesetet werden· Das auf diese Weise gebildete System enthält 7» 26 kg 1-Amino adamant an. Das Produkt wird der Wasserdampfdestillation unterworfen und das Destillat extrahiert, wie unter 4 a) beschrieben, wobei 4-4,45 kg Methylenohioridlösung erhalten werden, die 6,58 kg 1-Aminoadamantan enthält·

Beispiel 5 Amino adamant anhydro ohlo rid aus 1-Amino adamant an

Der gemäß Beispiel 4 a) erhaltene Methylenohioridextrakt 2Q wird in einen 190 1-Bührwerksbehälter gegeben. Nach Zugabe yon weite jrfi 113» 4 kg Methylenohio rid wird die verdünnte lösung gerührt und bei 11⁰O gehalten, während wasserfreier Chlorwasserstoff unterhalb der ilttssigkeitsoberfläohe in einer «eng« von 1,36 kg/ Std. eugeführt wird· Znsgesamt 2,143 kg wasserfreie HOl werden eingeleitet· Die erhaltene Suspension wird auf 2⁰O gekühlt und filtriert· Der filterkuchen wird dreimal mit 11 »34 kg Methylenohio rid ge was oh en und unter vermindertem Druok bei 50⁰O getrooknet. Das Gewicht des erhalteneu trookenen 1-Aminoadamantanhydroohlorid8 beträgt 9»98 kg.

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Beispiel 6 Herstellung des Hydrats von 1-Aminoadamantan

In einem Reagenzglas werden 5 g kristallines 1-iminoa~ damantan und 12 g Wasser gemisoht und in einem Wasserbad auf 85⁰O erhitzt. Das 1-iminoadamantan schmilzt ' und Toildet das Aminhydrat, das auf dem Wasser sohwimmt. Bine ^robe dieser oberen Sohieht wird mit einer erhitzten Pipette genommen und der Erstarrung überlassen· Die se Probe wird auf Wasser analysiert, wobei festgestellt wird, daß sie 20 öew.-ji entsprechend etwa 2 Mol Wasser

■JO pxo Mol imin enthalte Das Produkt ist ein farbloses, kristallines Material, das bei 93⁰O sohmilzt und Laokmuspapier blau färbt·

Beispiel 7

Ein Gemisch von 10 g 1-Bromadamantan und 13 g wasserfreiem Aimaoni afr wird unter Schütteln in einem versohlos-

•J5 senen Reaktor aus niohtrostendem Stahl 6 Stunden auf 200⁰O erhitzt und auf Baumtemperatur gekühlt· tfaoh dem Abdampfen des überschüssigen Ammoniaks wird das Produktgemisoh in 200 cm⁵ In-SaIζsäure gelöst« Die Lösung wird mit Äther extrahiert und der Extrakt verworfen. Die Lu eung wird duroh Z_usata von 200 om⁵ wässrigem 50^igem iratriumhydroxyd alkali θ oh gemaoht, das Oemisoh mit Äthyläther extrahiert und der Ätherextrakt über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft, wobei 4,1 g 1-Aminoadamantan erhalten werden· Das Produkt wird duroh Vergleioh seines Infrarotabsorptionsspektrums mit dem einer authentisohen Probe identifiziert·

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Claims (4)

Patentansprüche

1) Verfahren zur Herstellung von 1-Amino adamant an, dadurch gekennzeichnet, daß man ein "!-substituiertes Adamant an mit einer verdrängbaren Gruppe in 1-Stellung herstellt und dieses 1-substituierte JLdamantan mit Ammoniak auf Temperaturen von 80 Ms 325°C erhitzt, und daß man das jeweils erhaltene 1-Aminoadamant an reinigt und isoliert·

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wässrige Suspension des rohen 1-Amino adamantane mit Wasser destilliert, die hierbei ent stehenden Dämpfe kondensiert und das Kondensat bei einer Temperatur von 60 bis 120⁰O beläflt und das gereinigt· 1-Aminoadamantan abtrennt.

3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 1 -Amino adamant anhydro- Chlorid ein· wässrige Suspension des rohen 1-Aminoadamantans mit Wasser destilliert, das freie Amiη aus dem Destillat mit einem organischen, niedrig siedenden, nicht mit Wasser mischbaren, gegen SaIz säure inerten und mit Amin nioht reagierenden Lösungs mittel extrfliert, die erhaltene 1-Aminoadamantanlösung mit einem leichten Übersohuß über die stöohiometrisoh notwendige Menge an wasserfreiem Chlorwasserstoff versetzt und das gebildete 1-Aminoadaman- tanhydroohlorid vom Lösungsmittel abtrennt·

4) Hydrat von 1-Amino adamant an, das folgende Eigenschaften aufweistt

A) Schmelzpunkt im Bereioh von 70 bie 1SO⁰O,

B) 1 Mol 1-Amino adamant an enthält 0,5-2,0 Mol Wasser, 0) farblos,

D) färbt Laokmuspapier blau.

90 9820/1255

Neue JJnferfagen (Art. 7 § I Abs. 2 Nr. 1 Safe 3 des XnderungcgM. v, 4.9. VA