DE3729471C2

DE3729471C2 -

Info

Publication number: DE3729471C2
Application number: DE19873729471
Authority: DE
Inventors: Marcel Dr. 5000 Koeln De Feld; Helmut Aus Der Dr. 5216 Niederkassel De Fuenten; Wilhelm Dr. 5000 Koeln De Vogt
Original assignee: Huels AG
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1987-09-03
Filing date: 1987-09-03
Publication date: 1992-04-16
Also published as: DE3729471A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein überlegenes technisches Verfahren zur Herstellung von Guanin aus 2,4,5-Triamino-6-hydroxypyrimidin-sulfat und Formamid.

Es ist bekannt, 4,5-Diaminopyrimidine als Sulfate mit Formamid zu den entsprechenden Purinen umzusetzen (J. Am. chem. Soc. 75 (1953) 263). Zur Herstellung von Guanin wird nach diesem Laborverfahren eine Lösung von 2,4,5-Triamino-6-hydroxypyrimidin-sulfat in Formamid gekocht, also auf Temperaturen von 210 bis 220°C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt dann nach wäßriger Verdünnung des Reaktionsgemisches.

Dabei ist die erhebliche Verdünnung und die hohe Temperatur nachteilig.

Das zugleich als Lösungsmittel und Reaktionspartner dienende Formamid ist aber bei hohen Temperaturen nicht beständig, sondern zerfällt bei Siedetemperatur unter Normaldruck mit einer Zersetzungsrate von 0,5% pro Minute. Das führt zu hohen Verlusten von Formamid.

Die geringe Konzentration des Produktes im Reaktionsgemisch ist sehr nachteilig bei der Aufarbeitung; neben dem Guanin entsteht auch Ammoniumsulfat und Ammoniumhydrogensulfat. Diese Sulfate sind in wäßrig verdünntem Formamid aber gut löslich und erschweren die Isolierung des Produktes und die Wiederverwendung der Mutterlaugen.

Gemäß DE-OS 32 35 372 wird zwar eine große Menge 2,4,5-Triamino-6-hydroxypyrimidin-sulfat als Suspension in Formamid umgesetzt, jedoch fehlt nach dort Seite 2 ein technisches Verfahren zur Gewinnung von reinem Produkt, so daß Guanin als Natriumsalz sechsmal nacheinander abgeschieden werden muß, bis schließlich mit Säure ein reines Guanin gewinnbar ist.

Es bestand daher die Aufgabe, das Verfahren zur Herstellung von Guanin aus 2,4,5-Triamino-6-hydroxypyrimidin- sulfat und Formamid so zu verbessern, daß die genannten Nachteile vermieden werden. Dies wird erfindungsgemäß besonders einfach erreicht.

Es wurde gefunden, daß der Ausgangsstoff als Suspension in Formamid bei Temperaturen bis 200°C, vorzugsweise im Temperaturbereich von 150 bis 190°C, umsetzbar ist, wobei die Mutterlauge trotz tiefschwarzer Färbung wiederholt als Reaktionsmedium eingesetzt und das Reaktionswasser durch Destillation entfernt wird. Dann ergibt überraschend eine einfache Fest-Flüssig-Trennung ein reines Produkt von hohem Weißgrad in hoher Ausbeute. Gegenstand der Erfindung ist daher das Verfahren nach den Patentansprüchen.

Die Temperatur kann in dem bevorzugten Temperaturbereich während der Umsetzung variiert werden. Eine teilweise Umsetzung kann bei milden Temperaturen, gegebenenfalls ab 140°C, erzielt werden. Der hauptsächliche Umsatz erfolgt erfindungsgemäß jedoch im bevorzugten Temperaturbereich. Die Temperatur kann schrittweise oder kontinuierlich bis zur Endtemperatur gesteigert werden.

Die Menge des einzusetzenden Formamids wird beim erfindungsgemäßen Verfahren durch die Forderung bestimmt, daß während des gesamten Reaktionsverlaufs eine rührbare Suspension vorliegen soll. Dafür haben sich Mengen von 2 bis 8, vorzugsweise 4 bis 6 Gew.-Teilen Formamid pro Gew.-Teil 2,4,5-Triamino-6-hydroxypyrimidin- sulfat als geeignet und ausreichend erwiesen. Das Formamid kann ferner auch Anteile anderer, inerter Lösungsmittel enthalten, die bei der Reaktionstemperatur noch nicht sieden.

Als geeignete, inerte, hochsiedende Lösungsmittel, die mit überschüssigem Formamid zusammen als Reaktionsmedium dienen können, kommen insbesondere ein- oder mehrwertige, hochsiedende Alkohole oder Ether mit Siedepunkten über 200°C in Betracht. Zu nennen wären hier insbesondere Diphenylether, Glykol oder Glykolether wie Diethylenglykolmonoalkylether oder Diethylenglykoldialkylether. Als geeignet haben sich dabei bis zu 1,5 Gew.-Teile des hochsiedenden Lösungsmittels pro Gew.-Teil Formamid erwiesen.

Bei der Reaktion wird entstehendes Wasser destillativ aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Nach beendeter Umsetzung erfolgt die Aufarbeitung dann ohne stärkere wäßrige Verdünnung des Reaktionsgemisches, aus dem das Zielprodukt zusammen mit Ammoniumsulfat durch eine übliche Fest-Flüssig-Trennung isoliert wird. Zur Erleichterung der Produktisolierung kann zuvor noch mit einem oder mehreren, destillativ aus dem Filtrat leicht abtrennbaren Lösungsmittel, gegebenenfalls auch mit einer allerdings nur geringen Menge Wasser, verdünnt werden.

Aus der Mutterlauge destillativ leicht abtrennbare, zur Verdünnung des Reaktionsgemisches geeignete Lösungsmittel sind insbesondere Alkohole aus der Gruppe Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol.

Erfindungsgemäß kann mit Vorteil die nach der Produktisolierung erhaltene Mutterlauge wiederholt als Reaktionsmedium für weitere Umsetzungen mit 2,4,5-Triamino-6-hydroxypyrimidin-sulfat eingesetzt werden. Sofern vor der Produktisolierung mit einem Lösungsmittel verdünnt wurde, kann dieses vor oder während der erneuten Umsetzung aus der Mutterlauge destillativ entfernt werden. Die durch Umsetzung, Nebenreaktionen oder bei der Aufarbeitung erfolgten Verluste an Formamid können durch entsprechende Formamid-Zusätze ausgeglichen werden.

Eine häufige Wiederverwendung der Mutterlauge ist unter den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen selbst bei sehr hohen Anforderungen an Reinheit und Farbe des Guanins möglich, das bei Erfordernis einer geeigneten Reinigungsprozedur unterworfen wird.

Die Abtrennung anorganischer Salze aus dem Rohprodukt kann durch Waschen mit Wasser erfolgen. Zur Reinigung kann das Guanin in einer wäßrig alkalischen Lösung gelöst, z. B. mit Aktivkohle behandelt, und das Guanin mit Säuren gefällt werden.

Beispiel 1

Eine Suspension von 150 g 2,4,5-Triamino-6-hydroxypyrimidin- sulfat in 900 g Formamid wurde unter Rühren und unter Stickstoff auf 170°C erhitzt und 6 Std. bei dieser Temperatur gehalten. Das dabei gebildete Wasser wurde im N₂-Strom über eine kurze Kolonne abdestilliert. Die nach beendeter Umsetzung auf 80°C abgekühlte Suspension wurde filtriert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen, wobei Mutterlauge (735 g) und Waschfiltrat getrennt aufgefangen wurden.

Der Filterkuchen wurde in 700 g einer 8gew.-%igen Natronlauge bei 40°C gelöst, die entstehende Lösung 1 Std. mit 50 g Aktivkohle gerührt und filtriert. Aus dem Filtrat wurde mittels CO₂ 82,5 g Guanin als weißes Produkt mit einer Reinheit von 99,9% (nach HPLC-Hochdruckflüssigkeitschromatographie) gefällt.

Die mit Formamid auf 900 g aufgefüllte Mutterlauge der ersten Umsetzung wurde mit 150 g 2,4,5-Triamino- 6-hydroxypyrimidin-sulfat unter den zuvor beschriebenen Bedingungen erneut zur Umsetzung gebracht und dann in beschriebener Weise aufgearbeitet. Dabei wurden 680 g Mutterlauge und 84,4 g Guanin gleicher Qualität wie bei der ersten Umsetzung erhalten.

Unter Einsatz der mit Formamid auf 900 g aufgefüllten Mutterlauge des vorausgegangenen Ansatzes und jeweils 150 g 2,4,5-Triamino-6-hydroxypyrimidin-sulfat wurden dann noch weitere 10 Versuche in gleicher Weise durchgeführt. Bei der gesamten Serie von 12 Versuchen wurden insgesamt 1800 g 2,4,5-Triamino-6-hydroxypyrimidin- sulfat und 3200 g Formamid eingesetzt. Es resultierten insgesamt 995 g (87,4% d. Th.) Guanin als weißes Kristallisat mit einer Reinheit von über 99,8%.

Beispiel 2

Die in Beispiel 1 beschriebene, auf 5 Versuche verkürzte Versuchsserie wurde wiederholt. Den auf Raumtemperatur abgekühlten Reaktionsgemischen wurden vor der Filtration jeweils 150 ml Methanol zugesetzt. Die Filterkuchen wurden vor dem Waschen mit Wasser zunächst mit 100 ml Methanol gewaschen.

Aus den mit den methanolischen Waschfiltraten vereinten Mutterlaugen wurde vor dem Auffüllen mit Formamid auf das gewünschte Einsatzgewicht (900 g) und dem erneuten Einsatz zunächst das Methanol abdestilliert. In diesem Fall mußten bei den 4 Versuchen mit wiederverwendeter Mutterlauge nur 540 g Formamid, also durchschnittlich 135 g pro Ansatz, ergänzt werden. Die Qualität und die Ausbeute (407 g=85,8% d. Th.) an Guanin entsprachen den Ergebnissen des Beispiels 1.

Beispiel 3

Der erste Versuch der in Beispiel 2 beschriebenen Versuchsserie wurde bei einer Reaktionstemperatur von 180°C und einer Reaktionszeit von 2 Std. wiederholt. Es wurden 81,4 g Guanin (Reinheit 99,9%) erhalten.

Beispiel 4

Der erste Versuch der in Beispiel 2 beschriebenen Versuchsserie wurde statt mit 900 g Formamid mit einer Mischung von 700 g Formamid und 200 g Diphenylether wiederholt. Dabei wurden 86,4 g Guanin der vorher erreichten Reinheit erhalten.

Beispiel 5

Beispiel 4 wurde mit einer Mischung von 800 g Formamid und 100 g Glykol wiederholt, wobei 82,2 g Guanin von 99,8% Reinheit erhalten wurden.

Beispiel 6

Beispiel 5 wurde mit einer Mischung von 400 g Formamid und 500 g Glykol wiederholt, wobei 70,8 g Guanin der vorher genannten Reinheit erhalten wurden.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Guanin durch Umsetzung von 2,4,5-Triamino-6-hydroxypyrimidin-sulfat mit Formamid, wobei die Ausgangsmischung als eine Suspension von 2,4,5-Triamino-6- hydroxypyrimidin-sulfat in Formamid vorliegt bei Temperaturen bis zu 200°C, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionswasser durch Destillation entfernt wird und die nach der Umsetzung durch Fest-Flüssig-Trennung des Produkts erhaltene Mutterlauge des Produkts wiederholt als Reaktionsmedium eingesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Reaktionsmedium eine Mischung von Formamid und einem oder mehreren, unter den Reaktionsbedingungen inerten und hochsiedenden Lösungsmitteln eingesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Reaktionsmedium eine Mischung von Formamid und Glykol, Diethylenglykolmonoalkylether, Diethylenglykoldialkylether oder Diphenylether oder deren Gemische mit bis zu 1,5 Gew.-Teilen des Hochsieders pro Gew.-Teil Formamid eingesetzt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgemisch vor der Produktisolierung mit Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder deren Gemischen verdünnt wird.