DE1468228B - Substituierte Naphthyloxyessigsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Substituierte Naphthyloxyessigsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE1468228B
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Inventor
William Alfred Frederick; Sprague James Maurice Gwynedd Valley; Pa. BolhoFer (V.StA.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Naphthyloxyessigsäuren der allgemeinen Formel
O—CH,-COOH
worin R Methyl oder Äthyl bedeutet oder in denen, wenn R Äthyl ist, in 2-, 3- oder 5-Stellung im Naphthalinkern ein Wasserstoffatom durch Methyl oder in 2- oder 5-Stellung durch Chlor ersetzt ist, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die neuen Verbindungen können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der aligemeinen Formel
0-CH2-COOH
C=O
CH,
worin R Methyl oder Äthyl bedeutet oder in denen, wenn R Äthyl ist, in 2-, 3- oder 5-Stellung im Naphthalinkern ein Wasserstoffatom durch Methyl oder in 2- oder 5-Stellung durch Chlor ersetzt ist, mit einem Salz eines sekundären Amins und Formaldehyd oder Paraformaldehyd umsetzt, das gebildete Salz der Mannich-Aminverbindung mit einer schwachen Base behandelt und gegebenenfalls das erhaltene Salz der substituierten Naphthyloxyessigsäure in üblicher Weise in die freie Säure überführt.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung weisen diuretische, natriuretische und chloruretische Wirkung auf, indem die Menge an im Urin ausgeschiedenem Wasser, Natrium und Chlorid erhöht wird. Dabei tritt die Erhöhung der Ausscheidung für Wasser, Natrium und Chlor in gleichem Maße ein.
Sie eignen sich daher zur Behandlung vieler Krankheiten, die auf übermäßige Retention von Elektrolyten, besonders Natrium- oder Chlorionen oder Natrium- und Chlorionen, zurückzuführen sind, z. B. zur Behandlung von Hypertonie, Ödemen und anderen mit der Retention von Elektrolyt und Flüssigkeit in Zusammenhang stehenden Zuständen. Die Verbindungen können auch verwendet werden, um die Urinausscheidung zu erhöhen.
Die Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde gegenüber dem als sehr aktiv bekannten Produkt »Mersalyl« geprüft. Die Versuchsdurchführung und die Ergebnisse werden im folgenden beschrieben: Man gibt abgerichteten, nicht reinrassigen, weiblichen Hunden, die seit ungefähr 12 Stunden nicht gefressen haben, oral 500 ml Wasser und subkutan 3,0 g Kreatinin. Dann gibt man eine Infusion von isotonischem Phosphatpuffer, welcher Mannit enthält, in einer Menge von 3,0 ml je Minute. Nach 20 Minuten wird mittels Katheter die Harnblase zum erstenmal entleert, danach wird die Entleerung in Abständen von 10 Minuten wiederholt. In der Mitte zwischen zwei Harnentleerungen wird venöses Blut entnommen.
Nach dieser Kontrollphase injiziert man den Hunden intravenös die zu prüfende Verbindung in einer Anfangsdosis von 2,5 mg/kg. Danach erhalten die Hunde die zu prüfende Verbindung als Infusion in einer Menge von 3,0 mg/kg/Stunde. 20 Minuten nach der Gabe der Anfangsdosis entnimmt man Harn und wiederholt dann die Harnentnahme im Abstand von jeweils 10 Minuten. In der Mitte zwischen zwei Harnentnahmen entnimmt man venöses Blut. Der Anstieg der Ausscheidung an Natrium, der durch die zu prüfenden Verbindungen verursacht wird, ist in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben.
Vergleichstabelle über diuretische ^ Na+-
au
C)		 Ausschei
5 dem Ha
D-C 		dung
rn
Rück
resorption
(%)		 Wirksamkeit UlS-
lung
1 Harn
D C 		Cr-Aussc
aus dem
C		 6 heidung
Harn
D-C 		Ausgesc
Flüssig
men
C1 3)		 liedene
keits- .
ge
D1-C1
Verbindung,
hergestellt
nach
Beispiel		 Name der zu prüfenden Verbindung D2) 732 99,8 K+-/
scheic
aus den
C		 87 D 885
10		 879 O1 4) 6,0
1 [2-Chlor-4-(a-methylen- 7 942 88,8
99,2		 D 62 1134
10		 1124 1,4 7,7
2 butyryl)-naphthyl-(l)]-
oxyessigsäure
[2-Methyl-4-(a-methylen-		 739
71		 1101 90,6
99,3		 14 107 1330 1320 7,4
1,7		 9,4
3 butyryl)-naphthyl-(l)]-
1 oxyessigsäure
[4-Methacryloyl-		 1013
83		 89,3 101
39		 9,4
3,3
naphthyl-(l)]-
oxyessigsäure		 1184 101
56		 12,7
163
') Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird (Mikroäquivalente/Min.).
2) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird (Mikroäquivalente/Min.).
3) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird (ml/Min.).
*) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird (ml/Min.).
Fortsetzung
Verbindung,
hergestellt		 Name der zu prüfenden Verbindung 2 S O OCH3 Na+-
aus		 Ausschei
dem Ha		 Jung
rn		 K """-Aus
scheidung
aus dem Harn		 D-C Cl -Aussc
aus dem		 4 heidung
Harn		 Ausgeschiedene
Flüssigkeits
menge		 η τ
Beispiel »Mersalyl« C) π c Rück
resorption		 C 76 C 1131
11		 D-C C,3) U1 C,
4 [4-(a-Methylenbutyryl)- O2) 99,8 D 75 D 1319
5		 Uli D1 4) 6,3
5 naphthyl-(l)]-
oxyessigsäure
[5-Chlor-4-(a-methylen-		 13 1006 85,7
99,8		 13 43 1133
11		 1308 4,3 8,8
6 butyryl)-naphthy l-( 1)] -
oxyessigsäure
[3-Methyl-4-(a-methylen-		 1019
15		 1109 82,6
99,6		 89
15		 115 1520 1128 10,6
0,8		 8,9
7 butyryl)-naphthyl-(l)]-
oxyessigsäure
[5-Methyl-4-(a-methylen-		 1124
34		 1041 86,7
99,6		 90
54		 1509 9,6
1,8		 11,0
butyryl)-naphthyl-(l)] -
oxyessigsäure , .'		 1075
34		 1293' 83,7 97
79		 46 10,7
1,6
) \\- OCH2CO2H 1327 194 41 755 12,6
99,1 709 4,9
I /-Ί-ΚΤΤΤ/-ΊΤΤ /-1TT/OTT TT. /1IT 67 578 93,1 31 1,9
6,8
\/ Ii 645 72
') Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird (Mikroäquivalente/Min.).
2) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird (Mikroäquivalente/Min.).
3) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird (ml/Min.).
4) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird (ml/Min.).
Beispiel 1
[2-Chlor-4-(a-methylenbutyryl)-l-naphthyloxy]-essigsäure
(Stufen A und B beschreiben die Herstellung der Ausgangsverbindung)
Stufe A
3-Chlor-4-hydroxy-1 -butyronaphthon
26,6 g Aluminiumchlorid werden zu einem Gemisch aus 17,8 g (0,1 Mol) 2 - Chlor - 1 - naphthol, 10,6 g (0,1 Mol) Butyrylchlorid und 200 ml Nitrobenzol zugesetzt. Die schwarze Lösung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch dann in ein Gemisch aus 100 g Eis, 100 g Wasser und 100 g konzentrierter Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wird mit 200 ml Äther verdünnt, von der wäßrigen Schicht getrennt und mit 20%iger wäßriger Natronlauge extrahiert. Beim Ansäuern des alkalischen Extraktes entsteht ein schwarzer fester Stoff, aus dem durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan 5,5 g 3-Chlor-4-hydroxy-1-butyronaphthon gewonnen werden; F. = 111 bis 1130C.
Analyse für C14Hi3ClO2:
Berechnet ... C 67,61, H 5,27%;
gefunden .... C 67,79, H 5,38%.
Stufe B
(2-Chlor-4-butyryl-1 -naphthyloxy)-essigsäure
Eine Lösung von 5 g (0,02 Mol) 3-Chlor-4-hydroxy-1-butyronaphthon in. 100 ml absolutem Äthanol wird mit 0,22 Mol Natriumhydrid versetzt. Nach 10 Minuten langem Rühren wird die klare Lösung mit 3,33 g (0,022 Mol) Bromessigsäureäthylester versetzt. Die Lösung wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann mit 115 ml in Natronlauge versetzt. Man kocht noch 20 Minuten am Rückflußkühler und destilliert dann den Äthylalkohol im Vakuum ab. Die hinterbleibende wäßrige Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt. Das Filtrat wird mit ln-Salzsäure angesäuert, worauf das Produkt ausfällt. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhält man 3 g (2 - Chlor - 4 - butyryl -1 - naphthyloxy) - essigsäure; F. = 124 bis 125°C.
Analyse für C16H15ClO4:
. Berechnet ... C 62,65, H 4,93%;
gefunden .... C 62,77, H 5,02%.
Stufe C
[2-Chlor-4-(a-methylenbutyryl)-l-naphthyloxy]-essigsäure
Ein Gemisch aus 3,3 g (0,11 Mol) (2-Chlor-4-butyryl-l-naphthyloxy)-essigsäure, 0,45 g (0,015 Mol) Paraformaldehyd, 1,2 g (0,015 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid und 7 Tropfen 6normaler äthanolischer Salzsäure wird in einem Kolben gegeben, und dieser wird in ein Ölbad von 115° C eingesetzt und das Gemisch zeitweilig gerührt. Nach 10 Minuten wird das Gemisch weich und klebrig. Dann wird der Kolben 15 Sekunden an ein mäßiges Vakuum angeschlossen, das Erhitzen fortgesetzt und die Vakuumbehandlung alle 5 Minuten wiederholt. Nach 45 Minuten langem Erhitzen ist die Reaktion vollständig, und das Erhitzen
wird unterbrochen. Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit 25 ml Aceton ausgelaugt und filtriert. Man erhält 4,2 g rohes [2-Chlor-4-(a-dimethylaminomethylbutyryl) -1 - naphthyloxy] - essigsäure - hydrochlorid. Eine Lösung von 5,6 g dieses rohen Salzes der Mannichschen Base in 150 ml Wasser wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und 20 Minuten auf 80° C erhitzt. Die Lösung wird auf 20° C gekühlt und durch Filtrieren von einer geringen Menge unlöslicher harzartiger Stoffe befreit. Das Filtrat wird angesäuert, und die Kristalle werden gesammelt.
Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan erhält man 1,75 g [2-Chlor-4 - (α - methylenbutyryl) -1 - naphthyloxy] - essigsäure; F. = 100 bis 101,5°C. Die Ausbeute beträgt 37,8%.
Analyse für C17H15ClO4:
Berechnet ... C 64,05, H 4,74%;
gefunden .... C 63,94, H 4,69%.
Beispiel 2
[2-Methyl-4-(a-methylenbutyryl)-l-naphthyloxy]-essigsäure
(Stufen A und B beschreiben die Herstellung der Ausgangsverbindung)
Stufe A
(2-Methyl-1 -naphthy loxy)-essigsäure
10,0 g (0,063 Mol) 2-Methyl-1-naphthol werden in einer Lösung von 0,0788 Mol Natriumäthylat in 200 ml absolutem Äthylalkohol gelöst. Die Lösung wird 3 Stunden auf Rückfiußtemperatur erhitzt und dann mit 115 ml 1 η-Natronlauge versetzt. Man kocht noch 20 Minuten am Rückflußkühler und destilliert dann den Äthylalkohol im Vakuum ab. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt. Das Filtrat wird mit ln-Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende braune öl erstarrt bald und liefert nach dem Umkristallisieren aus 100 ml Benzol 10,0 g (2-Methyl-l-naphthyloxy)-essigsäure; F. = 141 bis 143°C.
Analyse für C13H12O3:
Berechnet ... C 72,21, H 5,59%;
gefunden .... C 72,29, H 5,60%.
Stufe B
(2-Methyl-4-butyryl-1 -naphthyloxy )-essigsäure
6,5 g (0,03MoI) (2-Methyl-1-naphthyloxy)-essigsäure werden in 60 ml Schwefelkohlenstoff gelöst. Zu der Lösung werden unter Rühren erst 12,0 g (0,09 Mol) Aluminiumchlorid und dann 3,5 g (0,033 Mol) Butyrylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 3 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Erkalten auf Raumtemperatur setzt man 50 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser zu und säuert mit 2,5 η-Salzsäure an. Das ölige Produkt wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, durch ein Filterhilfsmittel und Adsorptionskohle filtriert und eingeengt. Man erhält 8,7 g eines roten Öles. Das öl wird in 30 ml eines Gemisches aus gleichen Raumteilen Benzol und Cyclohexan gelöst und die Lösung gekühlt. Man erhält 5,1 g eines hellrosafarbenen Feststoffes; F. = 114 bis 117°C. Durch Umkristallisieren aus Benzol gewinnt man (2 - Methyl - 4 - butyryl -1 - naphthyloxy) - essigsäure; F. = 116 bis 119°C.
Analyse für C17H18O4:
Berechnet ... C 71,31, H 6,34%;
gefunden .... C 71,34, H 6,25%.
Stufe C
[2-Methyl-4-(a-dimethylaminomethylbutyryl)-l-naphthyl]-essigsäure-hydrochlorid
5,0 g (0,0175 Mol) (2-Methyl-4-butyryl-1-naphthyloxy)-essigsäure, 0,75 g (0,025 Mol) Paraformaldehyd, 1,55 g (0,0193 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid und 6 Tropfen 6normaler alkoholischer Chlorwasserstoff werden gut miteinander vermischt und 20 Minuten auf 8O0C erhitzt. Die Lösung wird auf 2O0C gekühlt und durch Filtrieren von einer geringen Menge unlöslicher harzartiger Stoffe befreit. Das Filtrat wird angesäuert. Die Menge des ausfallenden festen Produktes beträgt nach dem Abfiltrieren 3,75 g; F. = 165 bis 169° C. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man [2-Methyl-4-(a-dimethylaminomethylbutyryl) - 1 - naphthyloxy] - essigsäure-hydrochlorid; F. = 171 bis 173°C.
Analyse für C20H25NO4 · HCl:
Berechnet ... C 63,23, H 6,90, N 3,69%;
gefunden .... C 63,40, H 7,05, N 3,48%.
Stufe D
[2-Methyl-4-(a-methylenbutyryl)-l-naphthyloxy]-essigsäure
Eine Suspension von 2,7 g (0,0087 Mol) [2-Methyl-4 - (α - dimethylaminomethylbutyryl) -1 - naphthyloxy]-essigsäure-hydrochlorid in 75 ml Wasser wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt, bis der pH-Wert 8 beträgt, und 20 Minuten auf 800C erhitzt. Die Lösung wird auf 20° C gekühlt und durch Filtrieren von einer geringen Menge unlöslicher harzartiger Stoffe befreit. Das Filtrat wird angesäuert und die Kristalle behandelt. Man erhält 1,95 g [2-Methyl-4 - (α - methylenbutyryl) -1 - naphthyloxy] - essigsäure; F. = 65 bis 69° C. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan steigt der Schmelz* punktauf 72 bis 74,5° C.
Analyse für C18H18O4:
Berechnet ... C 72,46, H 6,08%;
gefunden .... C 72,53, H 6,22%.
Beispiel 3
(4-Methacryloyl-1 -naphthy loxy)-essigsäure
(Stufe A beschreibt die Herstellung der Ausgangsverbindung)
Stufe A
(4- Propionyl-1 -naphthyloxy)-essigsäure
300 ml Isopropylalkohol werden mit 0,11 Mol Natriumhydrid und dann mit 20,0 g (0,1 Mol) 4-Hydroxy-1-propionaphthon versetzt. Es bildet sich eine
homogene Lösung, zu der 18,37 g (0,11 Mol) Bromessigsäureäthylester zugesetzt werden. Die Lösung wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann mit 115 ml 1 η-Natronlauge versetzt. Man kocht noch 20 Minuten am Rückflußkühler und destilliert dann den Äthylalkohol im Vakuum ab. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt. Das Filtrat wird mit ln-Salzsäure angesäuert. Man erhält 7,6 g (4-Propionyl-l-naphthyloxy)-essigsäure; F. = 189 bis 19 Γ C. Durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol steigt der Schmelzpunkt auf 190 bis 193° C.
Analyse für C15H14O4:
Berechnet ... C 69,75, H 5,46%;
gefunden .... C 69,32, H 5,69%.
Stufe B
[4-(a-Methyl-ß-dimethylaminopropionyl)-l-naphthyloxy]-essigsäure-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 4,0 g (4-Propionyl-l-naphthyloxy)-essigsäure, 0,48 g Paraformaldehyd, 1,26 g Dimethylamin-hydrochlorid, 12 Tropfen Eisessig wird in einen Kolben gegeben, und dieser wird in ein ölbad von 1150C eingesetzt und das Gemisch zeitweilig gerührt. Nach 10 Minuten wird das Gemisch weich und klebrig. Dann wird der Kolben 15 Sekunden an ein mäßiges Vakuum angeschlossen, das Erhitzen fortgesetzt und die Vakuumbehandlung alle 5 Minuten wiederholt. Nach 45 Minuten langem Erhitzen ist die Reaktion vollständig, und das Erhitzen wird unterbrochen. Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit 25 ml Aceton ausgelaugt und filtriert. Man erhält 4,7 g [4 - (α - Methyl - β - dimethylaminopropionyl) -1 - naphthyloxy]-essigsäure-hydrochlorid, welches nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 177 bis 179° C schmilzt.
Analyse für C18H21NO4 · HCl:
Berechnet ... C 61,44, H 6,30, N 3,98%;
gefunden .... C 61,47, H 6,42, N 3,90%.
Stufe C
(4-Methacryloyl-l-naphthyloxy)-essigsäure
8 g [4 - (α - Methyl - β - dimethylaminopropionyl)-1 - naphthyloxy] - essigsäure - hydrochlorid werden in 400 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird, mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und 20 Minuten auf 80° C erhitzt. Die Lösung wird auf 2O0C gekühlt und durch Filtrieren von einer geringen Menge unlöslicher harzartiger Stoffe befreit. Das Filtrat wird angesäuert. Es scheidet sich ein harzartiges Produkf ab. Die überstehende Flüssigkeit wird abgegossen und das Produkt in 10 ml heißem Benzol gelöst. Beim Kühlen auf O0C scheidet sich ein kristallines Produkt in einer Menge von 2,3 g ab; F. = 117 bis 119°C. Durch Umkristallisieren aus heißem n-Butylchlorid erhält man 2,0 g (4-Methacryloyl-l-naphthyloxy)-essigsäure; F. = 117 bis 120°C und 133 bis 135°C. Die Ausbeute beträgt 32%.
Analyse für C16H14O4:
Berechnet ... C 71,10, H 5,22%;
gefunden .... C 70,90, H 5,38%.
Beispiel 4
[4-(«-Methylenbutyryl)-1 -naphthyloxy]-essigsäure
(Stufe A beschreibt die Herstellung der Ausgangsverbindung)
Stufe A
(4-Butyryl-1 -naphthyloxy)-essigsäure
Eine Lösung von 27,2 g (0,134 Mol) (1-Naphthyloxy)-essigsäure in 200 ml Schwefelkohlenstoff wird mit 15,8 g (0,148 Mol) n-Butyrylchlorid versetzt. Nach dem Kühlen der Lösung auf 0° C werden im Verlaufe von 15 Minuten 50,8 g (0,38 Mol) wasserfreies AIuminiumchlorid zugesetzt, worauf die Umsetzung gemäß Beispiel 2, Stufe B, durchgeführt wird. Der feste Niederschlag wird abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Die feste (4-Butyryl-l-naphthyloxy)-essigsäure wird in 300 ml Benzol gelöst, die Lösung durch ein Filterhilfsmittel' und Adsorptionskohle filtriert und gekühlt. Man gewinnt 37 g eines gelben festen Körpers; F. = 125 bis 132° C. Nach dem Umkristallisieren aus 75%igem Alkohol schmilzt die (4-Butyryll-naphthyloxy)-essigsäure bei 137 bis 139° C.
Analyse für C16H16O4:
Berechnet .., C 70,57, H 5,92%;
gefunden .... C 70,41, H 6,03%.
Stufe B'
[4-(o-DimethyIaminomethylbutyryl)-l-naphthyloxy]-essigsäure-hydrochlorid
0,31 g (0,0103 Mol) Paraformaldehyd, 0,84 g (0,0103 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid und 2,0 g (0,00735 Mol) (4-Butyryl-l-naphthyloxy)-essigsäüre werden in einem 50-ml-Rundkolben gut miteinander vermischt und mit 5 Tropfen 6normaler äthanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Das Gemisch wird auf etwa 115° C erhitzt und dabei wird zeitweilig ein mäßiges Vakuum angeschlossen. Nach 45 Minuten ist die Reaktion vollständig. Nach dem Abkühlen wird mit 25 ml Aceton ausgelaugt, wobei 2,0 g eines weißen, festen Stoffes gewonnen werden; F. = 172 bis 177°C. Durch einmaliges Umkristallisieren aus Äthylalkohol erhält man reines [4-(a-Dimethylaminomethylbutyryl) -1 - naphthyloxy] - essigsäure - hydrochlorid; F. = 176 bis 178°C.
Analyse für C19H23NO4 · HCl:
Berechnet ... C 62,37, H 6,61, N 3,85%;
gefunden .... C 62,34, H 6,65, N 3,78%.
Stufe C
[4-(a-Methylenbutyryl)-l-naphthyloxy]-essigsäure
1,0 g (0,003 Mol) [4-(a-Dimethylaminomethylbutyryl) -1 - naphthyloxy] - essigsäure - hydrochlorid wird in 25 ml warmem Wasser gelöst, worauf man gesättigte Natriumbicarbonatlösung (etwa 2 ml) zusetzt, bis der pH-Wert 8 beträgt. Die klare Lösung wird 20 Minuten auf 8O0C erhitzt. Die Lösung wird auf 20° C gekühlt und durch Filtrieren von einer geringen Menge unlöslicher harzartiger Stoffe befreit. Das Filtrat wird angesäuert und [4-(a-Methylenbutyryl)-l-naphthyloxy]-essigsäure in einer Menge von 0,15 g erhalten; F- = 103 bis 107°C. Durch Umkristallisieren aus n-Butylchlorid steigt der Schmelzpunkt
109553/437
auf 106 bis 1090C. Die Ausbeute beträet 0,15 g, also 17,6%.
Analyse für CnH16O4:
Berechnet ... C 71,82, H 5,67%;
gefunden .... C 71,80, H 5,81%.
Beispiel 5
[5-Chlor-4-(«-methylenbutyryl)-l-naphthyloxy]-essigsäure
(Stufen A und B beschreiben die Herstellung der Ausgangsverbindung)
Stufe A
(5-Chlor-l-naphthyloxy)-essigsäure
Eine Lösung von 16 g (0,09 Mol) 5-Chlor-l -naphthol in einer Lösung von 0,11 Mol Natriumäthylat in 200 ml absolutem Äthanol wird 5 Minuten gerührt und dann mit 18,3 g (0,11 Mol) Bromessigsäureäthylester versetzt. Die Lösung wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann mit 115 ml in Natronlauge versetzt. Man kocht noch 20 Minuten am Rückflußkühler und destilliert dann den Äthylalkohol im Vakuum ab. Die hinterbleibende wäßrige Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt. Das Filtrat wird mit ln-Salzsäure angesäuert. Man erhält (5-Chlor-1-naphthyloxy)-essigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Methanol 14,7 g Produkt liefert; F. = 179 bis 181°C.
Analyse für Ci2H9ClO3:
Berechnet
gefunden .
C 60,90, H 3,83%;
C 61,16, H 4,02%.
Stufe B
(5-Chlor-4-butyryl-1 -naphthyloxy)-essigsäure
24,6 g (0,18 Mol) Aluminiumchlorid werden langsam unter gutem Rühren zu einem Gemisch aus 12,3 g (0,05 Mol) (5-Chlor-l-naphthyloxy)-essigsäure, 6,3 g (0,06MoI) Butyrylchlorid und 300 ml Schwefelkohlenstoff zugesetzt und das Gemisch 60 Minuten bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Eiswasser und Ansäuern mit 2,5normales HCl erhält man einen festen Körper, den man aus einem Gemisch aus Benzol und Methanol umkristallisiert. Man erhält 12,4 g (5 - Chlor - 4 - butyryl - 1 - naphthyloxy) - essigsäure; F. = 164 bis 165,5° C.
Analyse für C16Hi5ClO4:
Berechnet ... C 62,65, H 4,93%;
gefunden .... C 62,75, H 4,93%.
Stufe C
[5-Chlor-4-(a-methylenbutyryl)-l-naphthyloxy]-essigsäure
Ein Gemisch aus 2,4 g (0,008 Mol) (5-Chlor-4-butyryl-l-naphthyloxy)-essigsäure,0,36 g (0,012 Mol)Paraformaldehyd, 0,96 g (0,012 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid und 7 Tropfen 6normaler äthanolischer Lösung von Chlorwasserstoff wird in einen Kolben gegeben, und dieser wird in ein ölbad von 115°C eingesetzt und das Gemisch zeitweilig gerührt. Nach 10 Minuten wird das Gemisch weich und klebrig. Dann wird der Kolben 15 Sekunden an ein mäßiges Vakuum angeschlossen, das Erhitzen fortgesetzt und die Vakuumbehandlung alle 5 Minuten wiederholt. Nach 45 Minuten langem Erhitzen ist die Reaktion vollständig, und das Erhitzen wird unterbrochen. Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit 25 ml Aceton ausgelaugt und filtriert. Man erhält ein Rohprodukt, das mit Äther verrührt und in 100 ml Wasser gelöst wird, worauf man die Lösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch macht und 20 Minuten auf 80°C erhitzt. Die Lösung wird auf 20° C gekühlt und durch Filtrieren von einer geringen Menge unlöslicher harzartiger Stoffe befreit. Das Filtrat wird angesäuert. Das sich abscheidende Harz wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 1 g [5 - Chlor - 4 - (α - methylenbutyryl) -1 - naphthyloxy]-essigsäure; F. = 178 bis 179°C. Die Ausbeute beträgt 39%.
Analyse für Ci7H15ClO4:
Berechnet ... C 64,05, H 4,79%; gefunden .... C 63,80, H 4,70%.
B e i s ρ i e 1 6
[3-Methyl-4-(a-methylenbutyryl)-l-naphthyloxy]-essigsäure
(Stufen A bis E beschreiben die Herstellung der Ausgangsverbindung)
Stufe A
4-Brom-3-methyl-1 -methoxynaph thalin
Eine Lösung von 34,4 g (0,20 Mol) 1-Methoxy-3-methylnaphthalin wird in 400 ml Eisessig auf 8O0C erhitzt. Dann wird eine Lösung von 33,6 g (0,21 Mol) Brom in 100 ml Eisessig in etwa 2 Stunden unter Rühren tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur auf 8O0C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann 15 Minuten weitergerührt, danach auf 2 1 Eiswasser gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser, In-Natriumhydroxidlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird als Feststoff in einer Ausbeute von 90% erhalten. Beim Umkristallisieren aus Methanol—Wasser oder Essigsäure erhält man 4-Brom-3-methyl-l-methoxynaphthalin mit einem Schmelzpunkt von 62 bis 63,5° C.
Analyse für C12HnBrO:
Berechnet ... C 57,39, H 4,42%; gefunden .... C 57,22, H 4,44%.
Stufe B
4-( 1 -Hydroxybutyl)-3-methyl-1 -methoxynaphthalin
Ein Grignard-Reagens wird aus 1,34 g (0,055 Mol) Magnesium und 12,56 g (0,05 Mol) 4-Brom-3-methyl-1-methoxynaphthalin in 60 ml Tetrahydrofuran dargestellt; die Reaktion wird mit einigen Tropfen Äthylendibromid eingeleitet. Das Grignard-Reagens wird auf — 30°C abgekühlt und mit einer Lösung von 3,97 g (0,055 Mol) Butyraldehyd in 40 ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter.Rühren während 25 Minuten versetzt. Das Gemisch wird dann in ein Eisbad gestellt und 20 Minuten gerührt, wobei die Temperatur
langsam auf 25° C ansteigt. Tetrahydrofuran wird dann unter vermindertem Druck entfernt und mit 100 ml Äther versetzt; das Gemisch wird in Eis gekühlt und durch Zusatz einer Lösung von 5,35 g (0,1 Mol) Ammoniumchlorid in 50 ml Wasser zersetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 4-(l-Hydroxybutyl)-3-methyl-l-methoxynaphthalin als viskoses gelbes öl in einer Ausbeute von 11,8 g.
Stufe C
4-Butyryl-3-methyl-l-methoxynaphthalin
Ein Pyridin-Chromkomplex wird durch Kühlen von 500 ml Pyridin auf 15° C und Zusatz von 50,0 g (0,5 Mol) Chromtrioxid in kleinen Anteilen unter Rühren in etwa */2 Stunde hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird V2 Stunde weitergerührt, wobei die Temperatur auf 25° C ansteigt. Die Suspension wird auf 5° C abgekühlt und eine Lösung von 43,0 g 4 - (1 - Hydroxybutyl) - 3 - methyl -1 - methoxynaphthalin in 500 ml Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wird I1Z2 Stunden bei 5° C und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Da hierbei erhaltene dunkle Gemisch wird in 5 1 Wasser gegossen und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser, In-SaIzsäure, in Natriumhydroxidlösung und schließlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei eine gelbe Flüssigkeit in einer Menge von 36,2 g erhalten wird. Beim Destillieren destilliert 4-Butyryl-3-methyl-l-methoxynaphthalin bei 145 bis 150°C bei 0,5 mm Druck, nf = 1,5875.
Analyse für C16H18O2:
Berechnet ... C 79,31, H 7,49%;
gefunden .... C 78,94, H 7,34%.
Stufe D
4-Butyryl-3-methyl- 1-naphthol
Ein Gemisch von 3,22 g (0,14 Mol) Natrium und 25 ml Pyridin wird 15 Minuten unter Stickstoff auf 160 bis 18O0C unter lebhaftem Rühren erhitzt. Dann werden 4,85 g (0,02 Mol) 4-Butyryl-3-methyl-l-methoxynaphthalin in 20 ml Pyridin eingetragen; überschüssiges Pyridin wird aus einem Seitenrohr abdestilliert, während die Badtemperatur auf 2000C erhöht wird. Das Gemisch wird 5 Stunden lang auf 2000C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden einige Milliliter Pyridin und dann vorsichtig 50 ml Wasser zugesetzt. Die wäßrige Lösung wird mit Äther gewaschen, die Ätherlösung mit ln-Salzsäure gewaschen und dann mit 1 n-Natriumhydroxidlösung extrahiert. Der alkalische Extrakt sowie die wäßrige Lösung werden vereinigt und mit überschüssiger Salzsäure angesäuert. Der sich abscheidende Feststoff wird mit Äther extrahiert; der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Ein gelber Feststoff vom Schmelzpunkt 144 bis 147,5° C wird in einer Ausbeute von 71 % erhalten. Beim Umkristallisieren aus Äthanol—Wasser erhält man reines 4-Butyryl-3-methyl-l-naphthol als gelben Feststoff. F. = 148,5 bis 149,50C.
Analyse für C15H16O2:
Berechnet ... C 78,92, H 7,06%;
gefunden .... C 78,78, H 7,35%.
Stufe E
(4-Buty ry I-3-methyl-1 -naphthyloxy)-essigsäure
4-Butyryl-3-methyl-1-naphthol (0,78 g, 0,0034 Mol) wird in eine Lösung von 25 ml absolutem Äthanol, welche 0,0034 Mol Natriumäthoxid enthält, eingetragen und dann mit 0,68 g (0,004 Mol) Äthylbromacetat versetzt. Die Lösung wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann mit 115ml 1 n-Natronlauge versetzt. Man kocht noch 20 Minuten am Rückflußkühler und destilliert dann den Äthylalkohol im Vakuum ab. Die hinterbleibende wäßrige Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt. Das Filtrat wird mit 1 η-Salzsäure angesäuert. Man erhält in 84%iger Ausbeute (4 - Butyryl - 3 - methyl -1 - naphthyloxy) - essigsaure als ölige Masse, die in einen schwachgelben Feststoff vom Schmelzpunkt 126 bis 129° C übergeht. Beim Umkristallisieren aus n-Butylchlorid erhält man einen weißen Feststoff vom Schmelzpunkt 131 bis 132,50C.
Analyse für C17H18O4:
Berechnet ... C 71,31, H 6,34%; gefunden .... C 71,15, H 6,56%..
Stufe F
[3-Methyl-4-(a-methylenbutyryl)-l-naphthyloxy]-essigsäure
Eine Mischung von 1,0 g (0,0035 Mol) (4-Butyryl-3-methyl-l-naphthyloxy)-essigsäure, 0,12 g (0,004 Mol) Paraformaldehyd, 0,30 g (0,0036 Mol) Dimethylaminhydrochlorid und 10 Tropfen Eisessig wird auf dem Dampfbad 3 Stunden unter gelegentlichem Teilevakuieren erhitzt. Die Mannichbase, die als Zwischenprodukt anfällt, nämlich [3-Methyl-4-(a-methylenbutyryl)-l-naphthyloxy]-essigsäure, braucht nicht isoliert zu werden; sie wird in einem Gemisch von 25 ml Äther und 25 ml Wasser gelöst. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. [3-Methyl-4-(a-methylenbutyryl)-l-naphthyloxy]-essigsäure wird als gelber Farbstoff in einer Menge von 0,86 g (83%) und einem Schmelzpunkt von 152 bis 154° C erhalten. Beim Umkristallisieren aus Isopropanol—Wasser steigt der Schmelzpunkt auf 154 bis 155,5° C. Die Ausbeute beträgt 0,86 g, das sind 83%.
Analyse für C18H18O4:
Berechnet ... C 72,46, H 6,08%; gefunden .... C 72,58, H 6,20%.
B e i s ρ i e 1 7
[5-Methyl-4-(a-methylenbutyryl)-l-naphthyloxy]-essigsäure
(Stufen A bis I beschreiben die Herstellung der Ausgangsverbindung)
Stufe A
l-Hydroxy-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-5-naphthol
Ein Grignard-Reagens wird durch Behandlung von 43,8 g (1,8 Mol) Magnesium mit 256 g (1,8 Mol) Methyljodid in 900 ml Äther unter Stickstoff dargestellt. Dann werden 74,0 g (0,36 Mol) 5-Acetoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon in 750ml Tetra-
10
20
hydrofuran zugesetzt und das Gemisch unter Stickstoff 48 Stunden lang gerührt. Nach Entfernung des Äthers und Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck werden 500 ml Äther zugesetzt und das Gemisch durch im Überschuß zugesetzte wäßrige Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit einem Gemisch aus Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 63 g
1 - Hydroxy -1 - methyl -1,2,3,4 - tetrahydro - 5 - naphthol als gelben Feststoff.
' Stufe B
Äthyl-(5-hydroxy-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydrol-naphthyloxy)-acetat
63 g (0,35 Mol) rohes 1 - Hydroxy -1 - methyl -1,2, 3,4-tetrahydro-5-haphthol werden mit 65,1 g (0,39 Mol) Äthylbromacetat und 16,7 g (0,37 Mol) Natriumäthoxid umgesetzt;man erhältrohesÄthyl-(5-hydroxy-5 - methyl - 5,6,7,8 - tetrahydro -1 - naphthyloxy) - acetat in nahezu quantitativer Ausbeute als dunkles gelbes ÖL
Stufe C
Äthyl-(7,8-dihydro-5-methyl-1 -naphthyloxy)-acetat
Das nach Stufe B erhaltene Rohprodukt wird durch Auflösen von 32,4 g (0,123 Mol) in 40 ml Benzol und 75 ml Pyridin und Zusatz von 20 g (0,13 Mol) Phosphoroxychlorid dehydratisiert. Das Gemisch wird
2 Stunden lang auf dem Dampfbad gerührt; die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt. Das Rückstandsgemisch aus öl und festen Stoffen wird in 250 ml Äther und 100 ml Wasser aufgenommen; die Ätherschicht wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem dunklen gelben öl in einer Ausbeute von 26,1 g (87%) eingeengt. Das erhaltene Produkt ist Äthyl-(7,8-dihydro-5-methyl-1 -naphthy loxy)-acetat.
Stufe D
Äthyl-(5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naphthyloxy)-acetat
Das nach Stufe C erhaltene Rohprodukt wird durch Auflösung von 53,0 g (0,215 Mol) in 200 ml absolutem Äthanol und Schütteln mit 5% Palladium enthaltender Aktivkohle unter einem Druck von 2,04 at Wasserstoff geschüttelt, bis Wasserstoff in annähernd der theoretischen Menge aufgenommen und die Hydrierung beendet ist. Das Gemisch wird unter Stickstoff filtriert und das Filtrat unter vermin: dertem Druck eingeengt. Man erhält Äthyl-(5-methyl-5,6,7,8 - tetrahydro -1 - naphthyloxy) - acetat in nahezu quantitativer Ausbeute.
Stufe E
(5-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-essigsäure
11,8 g (0,0476MoI) des Produktes nach Stufe D werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit 5,61g (0,10 Mol) Kaliumhydroxid in 25 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird am Rückflußkühler l/2 Stunde erhitzt, das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt und das Salz in 150 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Äther gewaschen und mit überschüssiger Salzsäure angesäuert und nitriert. Man erhält 8,1 g eines gelbbraunen Feststoffes vom Schmelzpunkt 152 bis 155° C. Beim Umkristallisieren aus Äthanol—Wasser erhält man (5-Methyl-5,6, 7,8-tetrahydro-l-naphthyloxy}-essigsäurevomSchmelzpunkt 156,5 bis 158,5°C.
Analyse für C13Hi6O3:
Berechnet ... C 70,89, H 7,32%;
gefunden .... C 70,81, H 7,17%.
Stufe F
(4-Butyryl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naphthy loxyj-essigsäure
Wenn man (2-Methyl-1-naphthyloxy)-essigsäure und Schwefelkohlenstoff im Beispiel 2, Stufe B, gegen äquimolare Mengen des Produktes nach Stufe E und Methylenchlorid austauscht und die Behandlung am ( Rückflußkühler auf 16 Stunden ausdehnt, erhält man (4 - Butyry 1 - 5 - methyl - 5,6,7,8 - tetrahydro -1 - naphthyloxy)-essigsäure als gelbes öl in einer Ausbeute von 94%.
Stufe G
Äthyl-(und Methyl)-(4-butyryl-5-methyl-
5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-acetat
Der Äthylester wird aus 5,4 g (0,0185 Mol) des Produktes nach Stufe F durch Erhitzen unter Rückfluß mit 75 ml absolutem Äthanol und einigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure während I1I2 Stunden unter langsamem Abdestillieren des Äthanols dargestellt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck entfernt und das Rückstandsöl in Äther aufgenommen. Der Ätherauszug wird mit Wasser und kalter Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Auf dem Wege der Kurzwegdestillation erhält man unter einem Druck von 0,5 mm 4,4 g · Äthyl-(4-butyryl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-acetat bei 208 bis 212°C; ng5 = 1,5364.
Analyse für C19H26O4: · .
Berechnet ... C 71,67, H 8,23%; *
gefunden .... C 71,60, H 7,98%.
Man erhält den Methylester, wenn man nach obigen Angaben verfährt und Methanol an Stelle von Äthanol einsetzt.
60
Stufe H
Methyl-(4-butyryl-5-methyl-1 -naphthyloxy)-acetat
9,11 g (0,03 Mol) Methyl-(4-butyryl-5-methyl-5,6,7,8 - tetrahydro -1 - naphthyloxy) - acetat werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Dann werden 8,52g (0,0375MoI) ^-Dichlor-S.o-dicyan-M-benzochinon zugesetzt und das Gemisch unter Rückfluß und Stickstoff 3 Stunden lang gerührt. Ein weiterer Anteil von 8,52 g (0,0375 Mol) Chinon wird zugesetzt und die Rückflußbehandlung 16 Stunden fortgesetzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem dunk-
20
len öl eingeengt. Dieses wird in 100 ml Äther aufgenommen, die Ätherlösung gründlich mit Wasser, kalter Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 5,90 g Methyl-(4-butyryl-5-methyl-l-naphthyloxy)-acetat als gelbbraunen Feststoff. Beim Umkristallisieren aus Isopropanol—Wasser erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 89 bis 94° C.
Stufe I
(4-Butyryl-5-methyl-l-naphthyloxy)-essigsäure
Durch Hydrolyse des Produktes nach Stufe H erhält man die freie Säure in einer Ausbeute von 82%. Der weiße Feststoff wird aus Isopropanol—Wasser umkristallisiert. Man erhält reine (4-Butyryl-5-methyll-naphthyloxy)-essigsäure vom Schmelzpunkt 138,5 bis 140° C.
Analyse für C17H18O4:
k Berechnet ... C 71,31, H 6,34%;
ü gefunden .... C 71,11, H 6,42%.
Stufe J
[5-Methyl-4-(a-methylenbutyryl)-l-naphthyloxy]-essigsäure
Ein Gemisch von 0,65 g (0,00227 Mol) des Produktes nach Stufe I, 0,19 g (0,00233 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid, 0,07 g (0,00233 Mol) Paraformaldehyd und 6 Tropfen Eisessig wird nach den Angaben von Beispiel 6, Stufe F, behandelt. Aus der Ätherschicht erhält man einen weißen Feststoff in einer Menge von 0,35 g, der bei 137 bis 141 ° C schmilzt. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und 20 Minuten auf 80° C erhitzt. Die Lösung wird auf 20° C gekühlt und durch Filtrieren von einer geringen Menge unlöslicher . harzartiger Stoffe befreit. Das Filtrat wird angesäuert. Man erhält eine weitere Menge von 0,23 g des Verfahrensproduktes vom Schmelzpunkt 136 bis 139,5°C. Durch Umkristallisieren aus n-Butylchlorid erhält man [5 - Methyl - 4 - (α - methylenbutyryl) -1 - naphthyloxy]-essigsäure vom Schmelzpunkt 144 bis 145,5° C. Die Ausbeute beträgt (3,53 g, das sind 78%.
Analyse für C16H18O4:
Berechnet ... C 72,46, H 6,08%;
gefunden .. 1. C 72,24, H 6,00%.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Substituierte Naphthyloxyessigsäuren der allgemeinen Formel
0-CH9-COOH
C=CH,
worin R Methyl oder Äthyl bedeutet oder in denen, wenn R Äthyl ist, in 2-, 3- oder 5-Stellung im Naphthalinkern ein Wasserstoffatom durch Methyl oder in 2- oder 5-Stellung durch Chlor ersetzt ist.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
0-CH2-COOH
C=O
CH2
worin R Methyl oder Äthyl bedeutet oder in denen, wenn R Äthyl ist, in 2-, 3- oder 5-Stellung im Naphthalinkern ein Wasserstoffatom durch Methyl oder in 2- oder 5-Stellung durch Chlor ersetzt ist, mit einem Salz eines sekundären Amins und Formaldehyd oder Paraformaldehyd umsetzt, das gebildete Salz der Mannich-Aminverbindung mit einer schwachen Base behandelt und gegebenenfalls das erhaltene Salz der substituierten Naphthyloxyessigsäure in üblicher Weise in die freie Säure überführt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
109553/437

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