DE1468228A1 - Substituierte Naphthyloxyalkansaeureverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Substituierte Naphthyloxyalkansaeureverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1468228A1
DE1468228A1 DE19621468228 DE1468228A DE1468228A1 DE 1468228 A1 DE1468228 A1 DE 1468228A1 DE 19621468228 DE19621468228 DE 19621468228 DE 1468228 A DE1468228 A DE 1468228A DE 1468228 A1 DE1468228 A1 DE 1468228A1
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acid
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Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF
Patentanwälte
8 München 27, PienzenaueJ-sfcpO $ Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München
2. September I968 7951 (M 54
P 14 68 228. 1 Neue Unterlagen
MERCK & CO.« INC. 126 Bast Lincoln Avenue, Rahway, N. J. 07065, V.St.A,
Substituierte NaphthyloxyalkansKureverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Naphthyloxyalkaneäureverbindungen der allgemeinen Formel
R-C-CO CH.
0-A-CO-X
HcHi· UnWogen (MUt /*** mm
, 4, ».«en·
in welcher R einen niedrigmolekularen Alkylrest, R1 und R2 Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedrigmolekulare Alkylroste, A eine niedrigmolekulare Alkylengruppe bedeuten^, und X eine Hydroxy- oder niedrigmolekulare Alkoxygruppe^ den Rest CM, worin II ein Alkali- oder Erdalkallatom bedeutet, oder den
Rest M^ ' bedeutet, worin R-. und Ri, Wasserstoff atome oder
NR* y
Alkylreete darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom,
mit welchem sie verbunden sind, einen einkernigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Rest bilden.
Die neuen Verbindungen können hergestellt werden, indem man in an ei oh bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-
CH2
-CO
0-A-COOH
II,
in weloher R, R1, R2 und A die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Salz eines sekundären Amins und Formaldehyd oder Parafornaldehyd umsetzt, das gebildete Salz der Mannich-Aminverbindung mit einer schwaohen Base behandelt und gegebenenfalls das erhaltene Salz der substituierten NaphtbyloxyalkansHure in Üblicher Weise in die freie Säure überführt und diese
9804/1*3
7951
gegebenenfalls in üblicher Welse In die vorstehend angegebenen Salze, Ester oder Amide überführt.
Unter Halogenatomen sind Fluor, Chlor» Brom oder Jod zu verstehen.
Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung weisen diuretieohe, natriuretlsche und chloruretiaohe Wirkung auf« Indem die Menge an Wasser, Natrium und Chlorid in etwa äquivalentem Ausmasse erhöht wird· Sie eignen sich daher zur Behandlung vieler Krankheiten» die auf Ubermässlge Retention von Elektrolyten, besonders Natrium* oder Chlorionen oder Natrium» und Chlorionen, zurückzuführen sind, z. B. zur Behandlung von Hypertonie, Ödemen und anderen mit der Retention von Elektrolyt und Flüssigkeit in Zusammenhang stehenden Zuständen. Die Verbindungen können auch verwendet werden, um die Urinausscheidung zu erhöhen.
Die Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde gegenüber dem als sehr aktiv bekannten Produkt "Mersalyl" geprüft. Die Vereuohsdurohführung und die Ergebnisse werden Im folgenden beschrieben:
Man gibt abgerlohteten, nicht reinrassigen, weiblichen Hunden, die seit ungefähr 12 Stunden nicht gefressen haben, oral 500 ml Wasser und subkutan }f0g Kreatinin. Dann gibt man eine
909804/1334
U68228
Infusion von Isotonischem Phosphatpuffer, welcher Mannit enthält, In einer Menge von 3*0 ml je Minute* Nach 20 Minuten wird mittels Katheter die Harnblase zum erstenmal entleert, danach wird die Entleerung In Abständen von 10 Minuten wiederholt. In der Mitte zwischen zwei Harnentleerungen wird venöse« Blut entnommen· -
Nach dieser Xontrollphase Injiziert man den Hunden Intravenös die zu prttfende Verbindung In einer Anfangsdosis von 2,5 agAg· Danach erhalten die Hunde die zu prüfende Verbindung als Infuslon in einer Menge von 2,0 mg/kg/Stunde. 20 Minuten nach der Öabe der Anfangsdosie entnimmt man Harn und wiederholt dann die Harnentnahme Ibj Abstand von jeweils 10 Minuten. In der Mitte zwischen zwei Harnentnahmen entnimmt man venöses Blut. Der Anstieg der Ausscheidung an Natrium, der durch die zu prüfenden Verbindungen verursacht wird, 1st in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben.
. - 4 « 0 9 8 0 4 / 1 3 3 A BAD ORIGINAL
Kfoer dluretische Wtrtoaafcelt
lta'-Aueecheiduog K^Aaecohel- Cl~-Anaechei- A TI
»3 19»
1124
Ig 1320 35
ryl>-aephthyl-(l)7- Τ5Ϊ9 1006
Λ 1127 ».3
ΤΪ5Γ 1076
11 1508 0,8 5
Ig 1109
ω Verglelohstabelle Ober diuretisohe Wirksamkeit
ο (Fortsetzung)
ο Verbindung Name der zu prüfenden Na*-Aussoheidung K*-Auesohel- Cl'-Aueeohei- ausgeschiedene
j?- herge- Verbindung aus dem Harn dung aus dem dung aus dem Flüssigkeit·-
^ stellt (1s Harn Harn
-* n*eh cv ' D-C Rüokre- - -
ω -Τ!Γτ β0Ρρ. c D-Cw D-C &-" D1-C1
Beispiel 15/^Methyl-*-(α-Bethy-_34 10*1 99,6 5* *3 5 1128 1,8 8,9
Ienbutyryl)-naphthyl- Τδ75 8677 57 TT35 IZ577 (l}7-oxyeeeigaÄure
1 Beispiel 16 /S-Methyl-*-(a-methy- _J* 1293 S9A 79 115 11 1509 1.6 11,0
o> lenbutyryl)-naphthyl- 1327 8377 15* 1525 t (l}7-oxyessigBäure
C 0
"Nersalyl"
(1) BrhShung der Ausscheidung, die durch Gabe der KontroXlverbindung bewirkt wird
(MikroÄquivalente/ton.)
(2) IrhShung der Aueecheidung, die duroh Qabe der asu untersuchenden Verbindung be*
wirkt wird (Mikroaquivalente/Vtin.)
(3) IrhShung der Aussoheidung, die duroh Oabe der Kontrollverbindung bewirkt wird
(nl/)tin)
SrhtShung der Ausscheidung, die duroh Oabe der su untersuchenden Verbindung be«
wirkt wird (ml/fein.)
H68228
7951
Die Ausgangeverbindungen IX können aus einem gesättigten aliphatlsch-Acylnaphthol erhalten werden. Das Acylnaphthol wird mit einem o-Halogenester, z.B. einem Halogenessigsäureester, umgesetzt, und der so erhaltene Acylnaphthyloxyessigsäureester wird, vorteilhaft mit Alkali, zu der Aoylnaphthyloxyessigsäure oder einen sonst gewünschten Aoylnaphthyloxyderivat einer Monocarbonstture verseift. Dann wird die a-Methylengruppe in den Acylrest des so erhaltenen Aoylnaphthyloxyderivates der Monocarbonsäure eingeführt« indem der gesättigte Aeylrest durch Umsetzung mit einem Salz eines sekundären Amins, z. B. eines Di-nied.-alkylamins oder eines cyclischen Amins, wie Piperidin, Morpholin und dergleichen, und mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd, in das Salz einer Mannichschen Base Übergeführt wird. Bei der Umsetzung dee Salzes der Mannichschen Base mit einer schwachen Base, wie Natriumbioarbonat, bildet sich mit oder ohne Erhitzen die gewünschte ungesättigte Aoylverbindung.
Viele gesättigte Acylnaphthylverbindungen sind in der Literatur beschrieben, und viele neue gesättigte Aoylnaphthole lassen · sich nach der einen oder anderen der Methoden herstellen, die in der Literatur für die Herstellung von Verbindungen beschrieben worden sind, bei denen ähnliche Aoylgruppen an den Naphtholkern gebunden sind. Das gesättigte Acylnaphthol kann z. B. entweder aus dem Naphthol selbst oder aus einer Alkoxynaphthalinverbindung hergestellt werden.
909804/1334 «AM«':**) cÄa?
Verwendet man ala Ausgangsstoff Naphthol oder ein Naphthol«
ι ?
bei welchem ein R- und bzw. oder R Substituent an den Naphtha« linkem gebunden ist, so kann diese Verbindung in ein gesättigtes Aeylnaphthol übergeführt werden« indem man die Hydroxylgruppe in einen Carbonsäureester umwandelt und das Aeylnaphthol dann durch Friessohe Umlagerung mit Aluminlumohlorld oder einem ähnlichen Katalysator erzeugt, worauf man das Gemisch mit Säure behandelt, so dass die gewünschte gesättigte Aoylnaphtho!verbindung entsteht*
Bine Alkoxynaphthalinverbindung kann in das gesättigte Aeylnaphthol übergeführt werden, indem man die Alkoxynaphthalinverbindung, die unsubstitulert sein oder einen R - und bzw.
oder R -Substltuenten aufweisen kann, mit der entsprechenden gesättigten aliphatischen Carbonsäure in Gegenwart von Bortrifluorid umsetzt und dann die Alkoxygruppe durch Behandeln mit Mitteln, wie Pyridln hydro ohlor id, Aluminiumohloritf und Alkylmagneslumhalogenidan, vorteilhaft unter Erhitzen und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Gases, aufspaltet·
Alkoxy naphthalin verbindungen können aueh in gesättigte Acylnaphthole durch Friedel-Crafts-Reaktion übergeführt werden, indem man die Alkoxynaphthalinverbindung, die entweder unsub-
1 O
stluiert ist oder einen R - und bzw. oder R Substituent en
BADORIGfNAL
H68228
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besitzt» mit dem entsprechenden aliphatischen SSureohlorld in einem Lösungsmittel» wie Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff, Hexan und dergleichen» umsetzt und sodann die Alkoxygruppe durch Behandeln mit Mitteln, wie Pyridin-hydroohlorid, Aluminiumohlorid und Alkylmagnesiumhalogeniden» vorteilhaft unter Erhitzen und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Oases» aufspaltet .
Man kann cmoh von verschiedenen anderen Verbindungen ausgehen. ZrB. kann man ein Cyannaphthol durch Behandeln mit einem Alkylsulfat unter basischen Bedingungen» z. B. mit Natrium- oder Kaliumhydroxid» zu dem entsprechenden Alkoxyderivat alkylleren und die Cyangruppe dann duroh Behandeln mit einem Orlghardsohen Reagens und ansohlleseende Slurehydrolyse der Imina-Zwlschenverbindung in die gewUnsoht· gesättigte Aoylgruppe überführen· Die Alkoxygruppe kann dann auf bekannte Weise in eine Hydroxylgruppe auf gespalten werden. .
Ebenso kann man eine alkoxy-substituierte Naphthalinverbindung, bei der der Naphthalinkern duroh ein Jodatom substituiert 1st» in eine gesättigte Aoylverbindung überführen» indem man die Jodverbindung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und vorteilhaft unter Erhitzen mit Magnesium behandelt» das Reaktionsprodukt unmittelbar im Heaktionsgemisch mit einem Alkyl-
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nltril umsetzt und das Imino-Zwieehenprodukt der Säurehydrolyse unterwirft. Die Alkoxygruppe kann dann auf an sich bekannte Weise zur Hydroxylgruppe aufgespalten werden.
Aoetamidonephthallnverbindungen lassen sich leicht durch Friedel-Crafts-Reaktion und aneohliessende Säurehydrolyse zwecks Abspaltung der Acetylgruppe in gesättigte Acy!naphthylamine überführen. Durch Diazotleren des so erhaltenen Produktes« z. B. mit Nitriten oder salpetriger Säure* und anschilassender Behandlung mit Schwefelsäure» vorteilhaft in Gegenwart eines iner« ten Oases» erhält man das gewünschte gesättigte Acylnaphthol.
Oewünschtenfalls kann man auoh die Naphthyloxyessigsäure als Ausgangsstoff verwenden und den gesättigten Acylsubstituenten in den Naphthalinkern durch Friedel-Crafts-Reaktion einführen,, ohne erst das Naphthol-Zwischenprodukt herzustellen. Auf diese Welse erhält nan die gesättigte Aoylnapthyloxyesslgsäureverblndung, die Ihrerseits auf dem Wege über die Manniohsche Reaktion in ein· der neuen Verbindungen gemäss der Erfindung übergeführt werden kann.
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Beispiel 1
sssssataissssasasssgsfsssusuasiat
/β- (α-Methylenbutyryl) -l-naphthyloxyZ-essigsSure Stufe A; Herstellung von 5-Methoxy-l-naphthonitrll
Eine Lösung von 48,2 g (0.285 Mol) 5~Hydroxy-l-naphthonltrll Ln 250 ml 2n Kalilauge wird unter gutem Rühren innerhalb 1 Minute mit 26,5 ml (0,28f> Mol) Methylsulfat versetzt. Das Oemisoh erwärmt sich« und es beginnt die Abscheidung eines festen Produktes. Nach 5 Minuten werden weitere 13*3 nl (0.142 Mol) Methylsulfat sugessetat, das Gemisch wird sauer und wird mit weiterer 2n Kalilauge versetzt, um es alkalisch zu halten. Nach 15 Minuten wird duz feste Produkt gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das kristalline Produkt nird in 550 ml helssem Isopropyläther gelöst und die Lösung filtriert und auf 200 ml eingeengt. !Durch Auskristallisieren bei 0 0C erhält man 50,0 g 5-Methc>xy-l~naphthonitril; Fp. «·- 87 bis 89 0C
Analyse:
berechnet für
C12H9NO C - 78,67 & H= 4,95 & N- 7,65 *\
gefunden C - 78,52 P, H- 4.72 & N- 7#85 Ji.
Stufe B; Herstellung von 5-Methoxy»l-butsrronaphthon Aus 0,248 Mol Magnesium und 0,248 Mol n-Propylbromid In 325 ml
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Xther wird ein Grignardsches Reagens hergestellt. 2mi der am RUokfluflsktthler siedenden Lösung des Qrignardschen Reagens wird unter starkem Rühren im Verlaufe von 10 Minuten eine Lösung von 41,2 g (0,225 Mol) 5-Methoxy-l-naphthonitril in 450 ml Xther zugesetzt. Dann wird der Rückflusskühler sutt Zweoke der Destillation abwärts gerlohtet, und es werden In dem Masse, wie der Xther abdestilliert« 550 ml Toluol zugesetzt« Nach dem Zusatz des gesamten Φοίμοΐβ wird die Destillation fortgesetzt, bis die Dampftemperatur 109 0C erreicht. Der abwarte gerich- ;
tete Kühler wird wieder durch einen aufsteigenden Kühler ersetzt, worauf man noch 4.Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Oemisoh wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 250 si gesättigter Ammoniumchloridlusungversetzt. Die Toluolphase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Xther extrahiert, der dann mit den Toluol vereinigt wird. Die vereinigten LBsungsmittelextrakte werden zunächst mit 400 ml uixd dann mit SOO ml In Sohwefelstture extralilert. Die sauren Extrakte werden vereinigt und 18Stunden bei 20 0C stehen gelassen. Das kristalline 5-Methosy-l-butyronaphthon wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute «· 46,0 g. Naoh de« Umkristallisieren aus Isopropyläther beträgt der Schmelzpunkt 67 bis 69 Qe. .
Analyses
bereohnet fur C15H1^O3 c « 78,92 %i H · 7*06
gefunden C- 78,87 ti H- 7,00
- IS -
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Stufe Ci Herstellung von 5-Hydroxy-l-butyronaphthon
10 g 5-Methoxy-l-butyronaphthon und 30 g Pyridin-hydrochlorid werden 1 Stunde unter Stickstoff und Rühren auf 200 toi· 210 0C erhitzt. VMsh dem Erkalten dee Reaktionsgemische· auf 20 0C wird der Kuchen in einem Qeraisoh aus 100 ml In Salzsäure und 100 ml Xther gelöst. Die Xthersohioht wird abgetrennt, sit Wasser extrahiert und dann das Naphthol mit 75 ml ln~Natronlauge extrahiert. Gelöster Xther wird aus der alkalischen Lösung durch Hindurohleiten eines Stickstoffstromes abgetrieben· Ss wird gerade so viel In Salzsäure zugesetzt, wie nötig ist, um die teerartigen Nebenprodukte auszufallen. Dann wird das Gemisch filtriert, das Flltrat angesäuert und der. feste Stoff gesammelt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 7,4 g kristallines 5-Hydroxy-l-butyronaphthon; Pp. - 83 bis 85 0C. Nach dem Umkristallisieren aus einem Oemisoh aus Benzol und Hexan schmilzt das Produkt bei 84 bis 86 0C.
Analyse:
berechnet für C1^H14O2I C - 78,48 %; H - 6,59 %$
gefunden: C - 78,76 $ H - 6,68 %.
Stufe Df Herstellung von (5-Butyryl-l-naphthyloxy)-esalg8ä\tre
17#7 g (0,0825 Mol) 5-Hydroxy-l-butyronaphthon werden zu einer Lösung von 0,0867 Mol Natriumtthylat in 250 ml Äthylalkohol
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zugesetzt. Es bildet sioh eine dunkle Lösung, die mit 16,6 g (0,099 Mol) Broneesigsäureäthylester versetzt wird. Dl· Lösung wird 3 Stunden auf Rüokflusstemperatur erhitzt und dann mit 115 ml 1ä Matronlauge versetzt· Man kocht nooh 20 Minuten am Rückflusskühler und destilliert dann den Äthylalkohol im Vakuum ab. Die hinter bleibende wässrige Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt. Das Filtrat wird mit In Salzsäure angesäuert und die kristalline (5-Butyryl-l-naphthyloxy)-essigsäure gesammelt s mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 19*0 β (5-Butyryl-l-naphthyloxy)-essigsäure. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol beträgt der Schmelzpunkt 156 bis 157,5 0C.
Analyse:
berechnet für C15H16O^: C - 70,57 £; H = 5,92 %%
gefunden: C » 70,40 £; H= 6,07
Stufe Bx Herstellung von ^5-(o-Diraethylaminomethylbutyryl)-
Die folgenden Reaktion 3teilnehmer werden in einen 50 ml fas senden Rundkolben eingegebenι
2,0 g 5-Butyryl-l-naphthyloxyessigsäure
0,32 g Paraformaidehyd
0,68 g Dimethylamin-hydroohlorid
6 Tropfen 6h alkoholische Salzsäure
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Der Kolben wird in ein Ölbad von 115 0C eingesetzt und das Gemisch zeitweilig gerührt. Nach IO Minuten wird das Oemisoh weich und klebrig. Dann wird der Kolben 15 Sekunden an ein mltsslges Vakuum angeschlossen, das Erhitzen fortgesetzt und die Vakuumbehandlung alle fünf Hinuten wiederholt. Nach 45 Minuten langen Erhitzen ist die Reaktion vollständig, und das Erhitzen wird unterbrochen. Nach dem KUhIen wird das Gemisch mit 25 al Aceton ausgelaugt und filtriert. Man erhält 1,8 g ^5-(o-Di«ethylamino!Bethylbutyryl)-l-naphthyloxy7-essigeMure-hydro-
Chlorid; Fp. - 165 bis 170 0C. Stufe Fi- Herstellung von ^5-(a-Methylenbutyryl)-l*naphthyl-
oxy7-eBslgfläure -
Eine Lösung von 4,0 g ^5-(-α-DimethylarainomethylbutyryI)-I-naphthyloxyZ-essigsaure-hydroohlorid in h00 ml Wasser wird mit gesättigter NatriumbicarbonatlSsung alkalisch gemacht und Minuten auf 80 0C erhitzt. Die Lösung wird auf 20 0C gekühlt und durch Filtrieren von einer geringen Menge unlöslicher harzartiger Stoffe befreit. Das FIltrat wird angesäuert und die kristalline ^(a-Methylenbutyryl)-l-naphthyioxy/-es8igsHure ge sammelt, mit Wasser gewasohen und getrocknet. Man erhält 2,6 g Produkt; Fp. «135 bis 140 0C. Naoh den Umkristallisieren aus Äther aohmilzt das Produkt bei 142 bis 145 0C.
- 15 -
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Analyse: ·
berechnet für C17H16O4: C - 71,84 %\ H - 5*67 jfc gefundene C - 71,64 %% H- 5,69 £·
Beispiel 2
BszsusssssastsüssrsiiBSsssssstss=: ' . · ■
/B-Methyl -7- (ot-methylenbutyryl) -1 -naphthylo»;?/-» asslgs&ure Stufe A: 8-Methoxy-»4-methyl»2-butyronaphthon
Eine Lösung von 2,0 g (0,012 Mol) l-Methoxy-5-methylnaphthalin in 4,0 g (0,046 Mol) ButtersÄure wird bei 10 6Q mit Bortrifluorid gesättigt. Duron Weiterverarbeitung der Lösung ge= mass Beispiel 1, Stufe B, erhält man 2,62 g einer zähflüssigen gelben Flüssigkeit; die ein Gemisch aus 80 % 8-Methoxy-4-methyl-2-butyronaphthon und 20 % anderer Isomeren ist.
Stufe B: 8-»Hydroxy°4»inethyl-2'»but3rronaphthon
Ein Gemisch aus 5,0g (0,021 Mol) des obigen Isomerengemisohes und 15,0 g (0,13 Mol) Pyridin-hydrochlorid liefert beim Behandeln gemäss Beispiel 1, Stufe C, 2,352 g eines braunen festen Körpers, der aus rohem 8-Hydroxy-4-methyl-S-butyronaphthon besteht (die anderen Isomeren bleiben beim Behandeln mit Alkali in der Lösung des organischen Lösungsmittels). Durch zweimaliges Umkristallisieren aus wässriges Isopropyl-
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alkohol erhält man reines 8-Hydroxy-4-methyl-2-butyronaphthon; Pp. - 178 bis 18O 0C.
Analyses
berechnet «Ir C1^16O3: C -78,92'£2 H - 7,06 %i
gefunden: C= 78,58 %% H - 7,35 *.
Stufe Ct (5-Methyl-»7-butyryl-l-»naphthylo3cy)-es8lgsäure
l#0 g (0,0044 Mol) 4-Hydroxy-8-raethyl-I-i>utyronaphthon wird xu einer Lösung von 0,0053 Mol Natrlumäthylat in 35 ml absolutem Äthanol zugesetzt, worauf men 0,68 g (0,0053 Mol) BromessigsKure&thylester zusetzt und die Lösung gemüse Beispiel 1, Stufe D, behandelt. Man erhält 10,4 g eines braunen festen Körpers. Naoh mehrmaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Cyclohexan gewinnt man (5-Methyl»7-butyryl-l~ naphthyloxy)-eaeiguÄure in Form eines welssen festen Körpers; Fp. - 152,5 Ms 15* °C.
Analyset
berechnet fUr C17H1QO^: C ·■ 71,31 %\ H * 6,3* %l
gefunden! C - 71,06 %\ H- 6,47 %*
- 17 -
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S tuf e D: ^5-Me thyl -7·* {α-met hylenbutyryl) -1 «naphthyloxy/-.. essigsäure
Ein Gemisch aus 3,5 6 (0,0122 Mol) (5-Methyl-7-butyryl-lnaphthyloxy)-essigsäure, 1,05 g (0,0128 Hol) Dimethylamine hydrochloride 0,40 g (0,0134- Mol) Paraforraaldehyd und 0,5 ml Eisessig wird 1,25 Stunden auf 115 0C erhitzt, wobei es von Hand gerührt und alle 25 Minuten teilweise evakuiert wird. Man erhält das Salz der Mannichsohen Base in Form eines klaren glasartigen Stoffes. Bei der Behandlung dieses Glases gemäes Beispiel 1, Stufe F1, erhält man 1,3 g weis se Kristalle. Das Reaktionsgemlsch wird noch weitere zweimal nach Beispiel 1, Stufe F, behandelt, wobei man weitere 0,45 g Produkt erhält. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan erhält man reine /5-aMethyl»7-(a-niethylenbutyryl)-l-naphthyloxy/-eeslgsäure; Fp. - 136,5 bis 138 0C.
Analyse: für Cl8H1{ - 72, 46 ti H « 6,08 %%
berechnet -72, 16 H - 6,31
gefunden:
jO^i C
C
Beispiel 3
/8-(q-Methylenbutyryl)»2»naphthyloxy7-esslg8äure 3tufe A; 7-Aalno»1~butyronaphthon-hydrochlorid
- 18 -909804/133A BADOWQiNAL
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18,5 g (0*1 Mol) 2=Acetamidonaphthalin, 157 g (0,5 Mol) Alu- · miniumchlorid und 400 ml Schwefelkohlenstoff werden gemischt und rasch mit einem Hershberg-Rührer gerührt. Das Gemisch wird auf 0 0C gekühlt und im Verlaufe von 20 Minuten mit 13,3 g (0,125 Mol) Butyrylohlorid versetzt. Dabei wird das farblose Gemisch gelb, und am Ende des Zusatzes scheidet sich ein harzartiges Ol ab. Dieses Gemisch wird zunächst 3 Stunden bei 0 0C und dann, während es langsam Raumtemperatur annimmt, eine weitere Stunde gerührt. Nach dem Stehenlassen Ubernacht bei Raumtemperatur wird der Chlorwasserstoff durch 1-stündiges Erhitzen auf dem Dumpfbad unter Rühren abgetrieben. Nach dem Erkalten auf Raumtemperatur wird die obere Selicht aus Schwefelkohlenstoff entfernt tmd der Rückstand unter Rühren langsam mit 300 g Eis versetzt. Naoh l/2-s'.Undlgem Rühren setzt man ΙΟΟίπΙ konzentriert» Salzsäure zu und erhitzt das Gemisch unter Rühren Ip5 Stunden auf dem Dampfbad. Beim Kühlen erstarrt die ölartige Abscheidung vnd wird r^bflltriebt-, Das so erhaltene gelb© 7™Amino-l«btti;7rcvaiiithon hydrochlorld wird sweimel mit Xsopropyläther vsri-Uhrfc. Man erhält eine Ausbeute von 24 g (** 94 %) Produkt; Pp. = 163 bis IYO 0C. Nach einmaligem Umkristallisieren e,us Alkohol seeigt der Schmelzpunkt auf 177 bis l8l 0C.
Analyse: berechnet für
1415 . C - 67,32 %; H * 6,46 %\ N= 5,61 %i gefunden: CJ « 6γ,17 H * 6,55 %', N - 5,55 %.
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Stufe B; Herstellung von 7«Hydroxy-l-butyronapfathon
10,0 g (0,04 Mol) 7-Amlno-l«butyronaphthon-hydrochlorid werden in einem Gemisch aus 10 ml Eisessig» 10 ml konzentrierter Schwefelsäure und 30 ml Wasser gelöst. Die Losung wird auf 0 0C gekühlt und langsam unter Innehaltung einer Temperatur unter 5 0C mit einer Lösung von 3,3 g (0,048 Mol) Natrlumnitrit in 10 ml Wasser versetzt. Die Diazolösung wird 15 Minuten bei 0 0C stehen gelassen und dann im Verlaufe von 7 Minuten unter Stickstoff und Rühren zu-einer am Rückflusskühler siedenden Lösung von 40 ml konzentrierter Schwefelsäure in l60 ml Wasser züge« tropft. Das Gemisch wird 3 Minuten unter Rühren auf RUokflusstemperatur erhitzt und dann sofort auf 400 g zerstössenes Eis gegossen. Nach 1 Stunde wird das dunkle Harz mehrmale mit siedendem Hexan extrahiert. Aus den Extrakten fällt beim Kühlen 7-Hydroxy-l-butyronaphthon in Form gelber Rosetten in einer Menge von 3,25 6 (38 %) aus; Fp. * 79 bis 83 0C. Durch einmaliges weiteres Itakristallisieren (unter Verwendung von Adsorptionskohle) aus Hexan steigt der Schmelzpunkt auf 84 bis 85 0C0
Analysej
berechnet für C14H14O3: C «· 7ß,48 %l H - 6,59 %l
gefunden: C - 78,49 %% H - 6,67 %.
- 20 -
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Zi
Stufe C: Herstellung: von (8-Butyryl-2-ratphthloxy)-essigsäure
2,14 g (0,01 Mol) 7-Hydroxy-i-butyronaphthon werden In einer Lösung von 0,012 Mol Natriueäthylat In 35 ml absoluten Äthanol gelöst. Die Lösung wird 10 Minuten auf Rüokflusstemperatur erhitzt, dann mit 3,3 g (0,02 Mol) Bromessigsäureäthylester versetzt und geraäss Beispiel 1, Stufe D, behandelt. Ea fällt ein Ol aus, welches beim Kratzen zu 2,6 g (97 %) 8-Buty ryl-2-naphthyloxyessigsäure, einem hellgelben festen Stoff, erstarrt; Fp. - 109 bis 115 0C. Nach dem Umkristallisieren . aus eine« Gemisch aus 2 Teilen Benzol und 1 Teil Cyolohexan steigt der Schmelzpunkt auf 118 bis 120 0C.
Analyse: für Cl6H1( = 70,57 *s H » 5,92 %i
berechnet - 70,83 fr, H « 6,11
gefunden:
5O4: C
C
Stufe Os Herstellung von ^8-(a-Methylenbutyryl)-2-naphthyl- ^. ^ Q3q7-es»lgsäure .
2,0 g (0,0074 Mol) (8-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsiure, 0,32 g (0,0104 Mol) Paraformaldehyd, 0,68 g (0,00ß2 Mol) Dimethylamine hydrochlorid und 6 Tropfen 6n alkoholische Salzsäure werden gut miteinander gemischt und gemäss Beispiel 11 Stufe E, umgesetzt. Das Salz der Manniohschen Base wird gemäss Beispiel 1, Stufe F, (ohne Isolierung des Salzes) behandelt. Man erhält 1,2 g (54 %)
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^8-(o-Methylenbutyryl)-2-naphthyloxy7-es3igsäurej Pp. - 111 bis 115 0C. Durch weiteres Umkristallisieren steigt der Schmelz« punkt auf II8 bis 120 0C.
Analyse:
berechnet fur C17H1^O4Z C - 71,82 %% H « 5,67 %i
gefunden« C » 71,99 $1 H- 5,95
Beispiel 4
/J-Chlor^- C α-ine thylenbutyryl) -1 -naphthyloxy7-eas igsäure
Stufe At Herstellung von 4-Chlor-l-hydroxy -2-butyronaphthon
Eine Lösung von 10,7 g (0,05 Mol) l-Hydroxy-2-butyronaphthon In 200 ml Eisessig wird tropfenweise mit 5,4 g (0,05 Mol) tert.-Butylhypoohlorit versetzt. Das Reaktlonsgemisoh wird 45 Minuten auf 100 0C gehalten und dann in 300 nl Wasser gegossen. Das sieh abscheidende öl wird nach den Erstarren ab» filtriert. Durch Umkristallisieren aus Hexan erhält man 6,5 g 4-Chlor-l-hydroxy-2-butyronaphthon; Fp.,= 59,5 bis 6l 0C.
Analyset
berechnet für C14H13ClO2: C - 67,61 %\ H - 5,27 %l
gefunden: C - 67,35 %l H - 5,26 %.
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T951
Stufe B: Herstellung von (4=Chlor-2-butyryl-l-naphthyloxy)- ___ essigsäure \ ,
Ein Qemlsoh aus 8 g (0,032 Mol) 4-Chlor-l-hydroxy-2-butyronaphthon, 10,5 g (0,076 Mol) Kaliumcarbonat, 6,3 g (0,038 Mol) Bromessigsäureäthylester und 100 ml N,N-Dimethylformamid wird IJ Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit Wasser, bis alle anorganischen Salze in Lösung gegangen sind, und extrahiert die Lösung mit Äther. Die Ätherschicht wird abgetrennt und das Lösungsmittel daraus abgetrieben. Das so erhaltene dunkle öl wird in 100 ml 2n wässriger Kalilauge suspendiert. Das Gemisch wird 45 Minuten zum Sieden erhitzt, mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit wässriger Natriumbioarbonatlösung extrahiert und der Bicarbonatextrakt angesäuert, worauf ein fester Körper ausfällt. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan erhält man 4 g (4-Chlor-2« butyryl-1-naphthyloxy)-essigsäure; Fp. ■» 74 bis 76 0C.
Analyse:
berechnet für C16H15ClO4: C -. 62,65 %i . H « 4,93 ti
gefunden: C - 62,38 %i H » 5,10 *.
- 23
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Stufe Ci Herstellung von /S-Chlor-2-(a-dimethyliUBino»ethylbutyryl)»1-naphthyloxy7-esBiEsäure°hydroohlorid
Ein Gemisch aus 2,5 g (0,008 Mol) (4-<3hlor-2-butyryl-lnaphthyloxy)-essigsäure» 0,36 g (0,012 Mol) Paraformaldehyd, 0,97 g (0,012 Mol) Dimethylarain-hydrochlorid undj Tröpfen einer 6n Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol wird gemües Beispiel 1, Stufe E, verarbeitet. Das erhaltene Reaktionsgemisoh *ird mit 5 ml Isopropylalkohol und 30 al Ieopropylfither verrührt und liefert hierbei 2,8 g ^5-Chlor-2-(o-dimethylaminomethylbutyryl)-1-naphthyloxy/-essigsäure-hydroohlorid; Pp. « 155 bis 160 0C. Nach dem Umkrletallisieren aus einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Äther sohmilst das Produkt bei 1β5 bis 166,5 °c".
Analyses
berechnet für C19H22ClNO^.HCl: C - 57»Ol %% H- 5#79 ft
gefunden: C « 57*18 ft H - 5#9O %.
Stufe Di Herstellung von ^-Chlor-2-(a-methylenbutyryl)-l- ^ naphthyloxy7-esalgsaure
Eine Lösung von 4,8 g (0,012 Mol) ^4-Chlor-2-(a-diBiethyl^ ii aininoraethylbutyryl)-l-naphthylo3qf7-e8sigsäure-hydrochlorid , in 50 ml Wasser wird mit wässriger Natriurabioarbonatlösung alkalisch gemacht und gemäse Beispiel 1, Stufe P, behandelt.
- 24 -
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Man erhält 2,5 g ^-Chlor-a-Ca-raethylenbutyrylJ-l-naphthylox{7-e8slgeäure als gelbes öl.
Analyses
berechnet für C17H15ClO^: C « 64,05 #J H- 4*7*'£;
gefunden: C - 63,99 %% H - 4,46 jg.
Beispiel 5
/2-Chlor-4~ (a-methylenbutyryl) -1 -naphthyloxyZ-saalgsaure
Stufe A» Herstellung von 3-Cfolor-4-hydroxy-l-butyronaphthon
26,6 g Aluminiumchlorid werden zu einem Gemisch aus 17*8 g (O4I Mol) 2-ChXor-l-naphthol, 10,6 g (0,1 Mol) Butyrylohlorid und 200 ml Nitrobenzol zugesetzt. Die eohwarze Lösung wird 20 Stunden bei Haunteraperatur gerührt und das Reaktlonsgemlsoh dann in ein Gemisch aus 100 g Eis, 100 g Wasser und 100 g konzentrierter Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wird mit 200 ml Äther verdünnt, von der wässrigen Schicht getrennt und mit 20$lger wässriger Natronlauge extrahiert. Beim Ansäuern des alkalischen Extraktes entsteht ein schwarzer fester Stoff, aus dem durch Umkristallisieren aus einem Oemisch aus Benzol und Hexan 5,5 g J-ChIor-4-hydroxy-l-butyronaphthon gewonnen werden; Fp. - 111 bis 113 0C.
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Analyse: für Cj C -67*61 *J H - 5, 27
berechnet C - 67,79 ft H - 5, 38
gefunden:
LItH13ClO2:
Stufe B: Herstellung von ('2«»Chlor-4-butyryl«l-na]ftith7loxy)'-. essigsäure - \ __.
Eine Lösung von 5 g (0,02 Mol) ^-Chlor^-hydroxy-l-butyronaphthon in 100 ml absolutem Äthanol wird mit 0,212 Mol Natriumhydrid versetzt. Nach 10 Minuten langem Rühren wird die klare Lösung mit 3..33 g (0,022 Mol) Bromeasigsäureäthylester
versetzt und das Reaktionsgemisch weiter nach Beispiel 1, Stufe D, behandelt» worauf das Produkt ausfällt. Nach dein Umkristallisieren aus Benzol erhält man 5 g (2=Chlor-4-butyryl-lnaphthyloxy)-essigsäure; Pp. » 124 bis 125 0C
Analyse:
berechnet für C16H15ClO^: C - 62,65 %\ H » 4,93 %i
gefunden: . C » 62,77 & H ■■ 5,02 %.
Stufe C: Herstellung von ^2-Chlor-4-(a-methylenbutyryl)-l·= ,. naphthylox.v7-essigsäure -
Ein Gemisch aus 3*3 g (0*11 Mol) (2-Chlor-4-butyryl=i-naphthyl· oxy)-essigsäure» 0*45 g (0,015 Mol) Paraformaldehyd, 1,2 g . (0,015 Mol) Dirnethylamin«hydrochlorid und 7 Tropfen 6n ätha-
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nolisoher Salzsäure wird gemäss Beispiel I9 Stufe E, zu ^2 g rohem /2-Chlor-4»(oi-diracithylaininomethylbutyityl)-l'»naphtbyl- ©x^Z-össlgsäure-hyörochlorid umgesetzt. Eine Lösung von 5,6 g dieses rohen Salzes der Manniehsehen Base in 150 ml Wasser wird mit Hatriiiiisfoiearbonat alkalisch gemacht und dann gemäss Bsispiel \e Stufe P, behandelt. Der Rückstand ergibt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan 1*75 S /^•=Chlor-4-{a-ntethyienbiityryl)-l«»näphthylox3[7-»ssigsäurej Fp „
«'loo bis-ioj^i Äc.-' :: :" '■"■■■" '·■'"■ ■■·'■-
Analyse: ■" '" '·' ' ■ ■ ■ ■
berechnet für C^7H1 LciO^: C = 64*05 %i H = 4*74
gefunden* ' ' C -*63i9*' & H = 4*69
Beispiel 6
/5- (q~Methyl@ribut;p*.yl) --'^
Stufe At1 Herstellung von 6»Metho2iy°l-'butyrQnaphthon.
In einen mit Rührer, .RÜtilxflusskUhler« Trockenrohr, Tropf trichter und Helznantsel versehenen 2 1-Dreihalsko-lben werden 19*5 Z (0c8 Mol) Magnfciiiiainsplu.!!;; eingegeöen. Darm setzt man: 50 ml Äther* einen Jodkristg.ll unö 1 ml Äthylendibroiiiid zn. Sobald die hef« tige R©al,:ticn beginnt,, viird im Verlaufe' von 40 Minuten ein© 'L8-·'' sung von 114 g (< >*.* Mol/ 6-»Methozy-l°-^otln&plithalin in 570'mX
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wasserfreiem Äther zugesetzt· Das Gemisch wird unter Rühren 1 Stund® auf Rückflusstemperatur erhitzt« dann im Verlaufe
»■ ·
von 45 Minuten mit einer Lösung von 55»2 g (0,8 Mol) Bütyronitril in 300 ml Äther versetzt und ansohlieesend noch 3 Stunden unter Rühren auf Rüekflusstemperatur erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 10 0C gekühlt und mit 500 ml AmmoniumehlorldXösung versetzt» Nach starkem Rühren wird die Itherschicht abgetrennt und einmal mit 6Ö0 ml und zweimal mit 200 ml In Schwefelsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden ver°* einigt und 1 Stunde auf 80 °C erhitzt. Das sieh abscheidende ölig® Produkt wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen» mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhMlt 54 g 6~Methoxy-l-butyronaphthon als hellgelbes öli njp - lÄ6010. Das Produkt wird durch Ver~ dampfungsdestillation bei l40 bis 145 °0 wad 0,05 ma Hg gereinigt .
Analyse: .
berechnet für C15H16O3: C »78,92 & H · 7*06 %%
gefunden: C « 79*06 %% H m 7*07 Ji.
Stufe Bt Herstellung von 6-Hydroxy»l->butyronmphthon
8 g 6-Methoxybutyronaphthon und 24 g Pyridln-hydroohlorid werden gemäss Beispiel lt Stufe C, zu 7,0 g 6-Hydr©3cy-l~
909804/1334
U68228.
7951
butyrcnaphthon verarbeitet. Duron Umkristallleieren des Produktes aus η-Butyl chlor ld erhält man ein Material vom Schmelzpunkt 83 bis 84 0C.
Analyses .
berechnet für C^H^Og: C « 78,48 & H - 6,59 &
gefunden: C - 78,14 '%%' H * 6,73 Ji.
Stufe Ci Herstellung von (^«■Bütyryl«*a->naphthyloxy)«*e8slgaäure
19,3 β (0,09 KoI) 6-Hydroxy-l-butyronaphthon werden zu einer Lösung von 0,095 Mol Hatrium&thylat in 300 ml Äthylalkohol zugesetzt. Me klare Lösung wird mit 18*03 g (0,108 Mol) Bromeesigsäureäthyleater versetut. Diese Lösung wird genlteft Bei· spiel 1, Stufe B, welterverarbeitet. Nach dem Umkrlatalliaioren des Produktes aus Eentol erhält man 17,2 g (5-Butyryl-2~ naphthyloxy)-essigsaure; Pp. « 113 bis 115 0
Analya«!
bereohnet für CjgH|gO^i 0 ■ 70*57 %i H «· 5#92 %%
gefunden; 0 * 70,6g & K » 6,06 #.
Stufe Bt Herateilung von ^5-{a-DlraethylÄmineme1;hylbutyryl)-.2 naphthyloxy7-ef ilptture-hydroohlorid. ,: , r T ,
Die
H68228
4,0 g (5~Butyryl-2HRaphthyloxy)-essigsäure
0,64 g Paraformaldehyd
1,36 g Dimethylarnln«hydroehlorid
12 Tropfen 6n alkoholische ChlorwasserstoffItteung
werdes isj einen 50 ml fassenden Hundkolben eingegeben lind ge müse Beispiel I0 Stufe E1 behandelt. Man erhält
Form «ines Slasee.
Stuf· Ss Herstellung von
Da« in der vorhergehenden Verfahrensetufe erhaltend
Dlae thjlaminome thjr Ibutyryl} -a-naphthylos^'-'^^sigsSa
ohloriä wlYU in 230 ml 0*ü5n Salzsäure gelöst, und ettiss unlusiiohee Material wird abfiltriert. Das Fi!trat wird ?slt ge sättigter Natriumbioarbcnatlösung alkalisch gemacht und dsm geöltes Beispiel Ir Stufe F1- behandelt. Bas Produkt wird aus
10 el Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert und dazm »it
5 ml eines öemisches aus gleichen Raumteilen Icopropylüther
und TetTÄShlorkohlenstoff verrührt. Msr* erhält 1,4? g /5-
)-2 -naphthylo^j;7-*ssigsHur«; Fp* · 10Ϊ bie
Anmlyeei
berechnet für C17H16O^s C - 7*#8l %% H- 5*67
gefunden: C ■ 7M?5 ^l H - 5#54
C-C980A/1334 ; " 3^ " .
Beispiel
/g-llethyl-4- C a-tae thylenbutyryl) ■»
Stufe Ai Herstellung von Cg-
i0j,0 g (0*063 Mol) 2~Methyl~l«napiitfa©l werden in einer Lösung von 0,0788 Mol Natriuraäthylat in 300 ial absolutem Xthylaliiohol gelöst, und die Lösung wird getaSss Beispiel 1» Stufe D, weiter verarbeifcet * Das sich abscheidaa.de bicaune Ul erstarrt balä und liefert nach dem Umkristallisieren aus 100 ml Benzol Iu9Q g
bis
Analyseϊ C » 72,21 %i H ~ 5*59 $1
berechnet für ö^-AgO,.: C * H = 5.60 *.
gefunden: (Mk utyra
Stufe Bs Herstellung von
essigsäure
6,5 g (0,03 Mol) C2-Methyl-l-naiiitlQrloxy)«easig8fiure «erden in 60 ml Schwei.'elkohlenatoff gelöst. Zu der Lösung werden unter RUhren eret 12 0 g (0,09 Mol) klvmixu.vm<shloTia und dann 3,5 g (0,033 Mol) Bu uyr j IchIorid EUgesötzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Rauffltemper&tur und dann 3 Stunden bei HückfluastemperÄtur gerührt. H*ch dem Erkalten auf Roumteceperatur setzt man 50 ml
Θ09804/133Α
* BAD
U68228
. 7951
eines Gemisches aus Eis und Wasser zu und säuert mit 2,5n Salzsäure an. Das ÖljLge Produkt wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, durch ein Filterhilfsmittel und Adsorptionskohle filtriert und ©ingeengt. Man erhält 8j g eines roten Öles» Das öl wird in 30 sil eines Gemisches aus gleichen Bautnteilen Benzol und Cyelohe= xan gelöst und die Lösung gekühlt. Man erhält 5*1 g eines hellrosafarbenen Feststoffes; Fp. - 114 bis 117 0C. Durch Umkristallisieren wza B^.izol gewiiant man (2»Methyl-It-butyryl-lnaphthylosy)-essigsäure; Fp. = %ll6 bis 119 0C.
Analyse: Oj,: C * 71 #31 %i H « 6,34
berechnet C « 71 ,34 %i H - 6,25
gefunden:
Stufe C: Herstellung von ^S-Methyl-4-(q»dimethylaainomethyl- __; - butyryl) -1 ^naphtrhyl7-e8sie8ä^re'^»hydroohlorid
5,0 g (0,0175 Mol) (2»Methyl-4-butyryl»l«naphthylpxy)-essigsäure, 0,75 g (0,025 Mol) Parafonaaldehyd, 1,55 g (0,0193 Mol) Dirnethylamin-hydroöhlorid und 6 Tropfen 6n alkoholischen Chlorwasserstoffs werden gut miteinander vermischt und gemäss Beispiel 1, Stufe Ξ, behandelt. Die Menge des ausfallenden festen Produktes beträgt nach dem" Abfiltrieren 3,75 g; Fp. «165 bis 169 0C. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyl-
909804/1334 ' * Vu,
BAD ORIGINAL.
alkohol erhält man ^2->M©thyl-4-(a-dlmethylamlnomet;hylbutyryl5^ l-naphthyloxyZ-assigsaiire-hydrochlorid; Pp0 « 171 bis 175 0C.
Analyse: fur i G ** 6; H -■7* 90 ft K » 3#69 ft
berechnet
C2cr2r
C » 6; K 05 ft N * 3S48
gefunden:
Stufe Ds Herstellung von ^
■ naphthYlo3^7-essigsäure
Eine Suspension von 2,7 β (O80087 Mol) /§~Mathyl-4-(a-älmethylaminomethylbutyryl) •l«uaphthyloxg7"*eösigsäur©-hyö2H5=· chlorld in 75 ml Wasser wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösimg versetzt, biß der pK-Wert 8 beträgt. Bann wird die Lösung gestäss Beispiel 1, Stufe F« behandelt· Man erhält 1,95 S ^i«=Metöiyl*4- (a-raethylenbutyryl) «l-naphth3rlox27-«8sl®B8tirei Fp m 65 bie 69 °c. Durch Utükristalllaieren aus einem Gtniisoh aus Benzol und Hexan steigt der Sohraelspunkt auf 72 bis 7**5 0C ♦
Analyse»
berechnet für CxgHjgO^i C » 7&»46 ft H * 6,08 ft
gefunden: C- 7'^,53 ft H « 6,2g ^.
7951
SH
Beispiel 8
Stufe Ai Herstellung- -/on (6-PropIonyl-2-naphthjlc3Ey)-essig
3 g (0,015 Mol) 6»Hydxiio3£y»2-propionaphtiion Herden in 100 ml warmem Isopropyialkohol gelöst* und dia klare Lösung wird rait 0,019 Mol Hatriumhydrid und amn »it 0,019 Mol Broiaesstgsäure<äthylester versstat. Bei der Weitervei*arbeitung der Lösung gemäss Beispiel !„ Stufe D, erhält man (e-Fropionyl-a-naphthylöxy)-essigsäureο die abfiltriert, mit Wasser gewasehem und ge° trocknet wird. Hack ctem Usikristalllsioren aus Alkohol scliailst das Produkt bei 175 bis 1?7 0C.
Analyses
bereolmet für C15H1^i C « 69,75 %i H « 5a^ ^i
gefunden: C * G&A5 %i K « 5*62 #·
Stufe Bs Herstellung von ^6-(ot-MsthyI-ß«dimethylÄEiißopropiC"
0,17-e (0,0055 Mol) Paraformaldehyd* 0,4a g (0,0052 Hol) Dimetisylaiain-hydrochlorid und 1,35 g Γθ,ΟΟ52 KoI) (6-Pro pionyl-»2-ca,phchy I oxy)--essigsaure werclep in einem 100 ml-Xolbea gut ^ü^lnander ver»lsoht wnC dmm rait a Tropfen
S09804/1334
U68228
795J. ώθ
Eisessig versetzt. Das Gemisch wird geraUss Beispiel 1* Stu« fe E5, behandelt« Das hierbei erhaltene dunkle Geraiseh wird gekühlt und mit Isopropylalkohol verrührt· Man srh&lt 0,7 & ^5-(α-Methyl-S-dtoethylaminopropionyl)«2«naphthylp3q[7-essigsSure-hydrochloriöj Fp. « 166 bis 170 °C.
Stufe Cs Herstellung von (ö-Methacryloyl-S-naphthylory)-
_„—»—-»„ essigaäure . .Z1
OJg {0#002 Mol) ^5-(fö-Methyl-ß^äimethylaminopropionyl}-2« naphthylo2i^7~essigsäur€j«hydrocW,orid werden ia $0 aal warBiea Wasser gelöst und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 8 versetzt. Di© Lösung wird'dam b-.-hr^ss Beispiel I9 Stufe F* behandelt. Der niederschlag isird abfiltriertj getrocknet unö aus Benzol unikristai· lisiert* Maxi erhält 05j4 g (ö-Metliacryloyl-a-naphthyloxy)» essigsäurej Fp. ~ 145 bis 146 0C.
Analyse: ph/ c a 71 g 10 $>% H »
berechnet für C,gHl2 C * 71,28 $i H XS
gefundenϊ
eispiel 9
sssssesa
) -esalgsäure
909804/1334 MDOi^^^
7951
U68228
Stufe As Herstellung von (4-Propionyl-l-naphtisyloacy)-essig
300 ml Isopropylalkohol werden mit 0,11 Mol Natriumhydrid und dann mit 20,0 g (0,1 Mol) 4«Hydroxy~l-propionaphthon veraetat* Es bildet sich eine homogene Lösung* zu der lS9y7 g (Oj1Il Mol) Bromessigsäureäthylester zugesetzt werden, worauf )j die Umsetzung weiter geraäss Beispiel Stufe D, durchgeführt wird. Man erhält 7*6 g (VPropionyl»i~naphthyloxy)-essigsäure; Pp. « 189 bis ISl 0C. Durch Umkristallisieren aus Isopropyl·= alkohol steigt der SchmelzpunU^ auf 190 bis 193 0C.
Analyses Λ UZ* %j. gJn-ί ; « 69ί H - 5, 46
berechnet - 69, H - 5* 69
gefunden:
^. C .75
σ ,32
Stufe B: Herstellung von ^-(a-Mathyl-S-diraethylaiainopro-
1 -naphthyloiqrj'-essigsäure-'hydrochlorid
Ein Gemisch aus
^dO g {^Fropioriyl-l-naphthyloxy)-essigsäure
0,48 g Paraforaialdehyd
1,26 g DimethyXamin-hydroflhlorld
12 Tropfen Eisessig
wird in einem 50 ml »Kolben gen&as Beispiel 1, Stufe E, be handelt. Man erhält 4» 7 g ^9~(cs-M®thyl~ß-dimethylamiaopro
- 36 -
909804/1334
BAD
pionyl}-l-naphthyloxg7~esslgsäure-hydrochlorldfi welches nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 177 bis 179 0C schmilzt,
Analyse:
berechnet für
.HCl: C « 61,44 %%. H - 6,J0 #; N * 3*98
gefunden; . ■. C - 61,47 & H=* 6,42 & H * 3*90
Stufe Ci Herstellung von (4-Methaoryloyl°l-naphthyloxy)-
essigggure
8 8 C^ C^-Kethyl-fl-dlmethylaminopropionyl) -1 Htiaphthyloxy/-esslgöäure-hydrochlorid werden in 400 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonat altualiach gemacht und dann geraMss Beispiel I9 Stufe P, verarbeitet. Es scheidet sich ein -harzartiges Produkt ab- Die überstehende Flüssigkeit■wird ab= gegossen und das Produkt in 10 ml heissera Benzol gelöst. Beira Kühlen auf 0 0C scheidet sich ein kristallines Produkt in einer Menge von 2S3 g abj Fp. · 117 bis 119 0C, Durch Umkristallisieren aus heis8«m n~Bufcyiohlorid erhält man 2,0 g C4-Meth&cryioyl-l-naphthyloxy)-esaigsäures Fp. » 117 Ms 120 0C und 133 bis 135 0C,
Analyses
berechnet für CjgH^O^i C '·* 71*10 %; H * 5*22 %i
gefunden: C «70^,90 %% H « 5*38 %>
/1334
Beispiel 10
/Ά- (a^ethylenbutyryl) -1 -naphthylo:sy7"eaglgsMure
Stufe Ai Herstellung von (^»Batyryl-'l^na.chthyloxy)-essigsäure
Eine Lösung von 27*2 g (0,134 Mol) (l-Naphthyloxy)-essigsäure in 200 ml Schwefelkohlenstoff wird mit 15,8 g (0,,HfS Mol) n-Butyrylehlorid versetsfc. Nach dem Kühlen der Lösung auf 0 0C «erden im Verlaufe von 15 Minuten 50^.8 g (0,38 Mol) wasserfreies Aluminiumchiorid sugesefczfc, worauf die Umsetzung ge-HiKss Beispiel 7^, Stufe B9 durchgeführt wird. Der feste Miederschlag wird abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Die feste C^-Rityryi°l-naph{;h2rloxy)~3saigsMurö wird in 300 ml Benzol gelöst* die Lösung durch ein Filterhilfsmittel und Adsorptionskohle filtriert und gekühlt. Man gewinnt 37 g eines gelben festen Körperss Pp. » 125 bie 132 0C. Nach äam ümkristallisieren aus 75^igem Alkohol schmilzt die {4-=Eutyryl-l~naphthyloxy)-essigsäure bei 13? bis 139 0
Analyse:
berechnet für C16H16O4: C = 7O5 57 P, H « 5» 92 &
gefundenϊ C « 7O9 41 %% H* » 6^03 ^.
909804/133^
7951
H68228 33
Stufe Bs Herstellung von ^-(a-Diraethylaminomethylbutyiiyl)-!·» naphthyloxy7"essigsäure~hydroohlorid
0,51 g (0,0105 Mol) Paraformaldehyd, 0,84 g (0,0105 Mol) DI-methylaanln-hydrochlorid und 2,0g (0*00755 Mol) (^-Butyryi-lnaphthyloxy)-essigsäure werden In einem 50 sßl~Hundkolfoen gut miteinander vermischt und mit 5 Tropfen 6n äthanolischer Chlorwasserstoff lösung versetzt. Dieses Gemisch wird gemäss Beispiel lg Stufe E, behandelt, wobei 2,0 g eines weissen festen Stoffes gewonnen werden? Pp. =* 172 bis 177 0C, Durch einmaliges Umkristallisieren aus Äthylalkohol erhält man reines (a-Diraethylaminomethylbutyryl) -l«naphthyloxy/=essigs$ure«bydrochlorid; Fp* * 176 bis 178 0C.
Analyse: berechnet für
C - 62,57 & H = 6,61 565 N « 3*85 & gefunden: C = 62,54 %% H - 6^,65 %i N= 5*78 %*
Stufe C: Herstellung von ^-(a°Methylenbutyryl)-l-naphthylo^7-= - essigsaure; '
Ι*© g (0,005 ;Mol)
O3cg;7-esslgsäure-hydröeh5 orid wird in 25 mi warmem Wasser gelöst» worauf man gesättigte Eiafcriumbicarbonatlösung (etwa 2 ral) zusetzt, bis der pH-Wert 8 beträgt. Die klare Lösung wird nach
909 8 04/1334
BAD
HO
Beispiel I1 Stufe F, verarbeitet, wobei man 0,15 S eines weissen festen Körpers erhälts Fp. » 103 bis 107 0C. Durch Umkristallisieren aus η-Butylchlorid steigt der Schmelzpunkt der /4-(a-Methylenbutyryl)-l°naphthylo3cj7-essigsäure auf 106 "bis 109 0C.
Analyse:
berechnet für C17H10O4: C - 71*82 ft H « 5,67
gefunden: C « 71,80 ft H- 5*81'
Beispiel 11 ^- (ot-Methylenbutyryl) °2-naphthyloxy7-essigsgure Stufe A: Herstellung von 3-Methoscy-l~butyronäphthon #
Aus le85 g (0,076 Mol) MagnesUumspSnen und 9,4 g (0,076 Mol) n°Propylbromid in 100 ml absolutem Äther wird ein Orignardsches Reagens hergestellt. Nach l-stündigem Rühren des QrIgnardsohen Reagens bei Rückflusstemperatur wird langsam eine Lösung von 11,6 g'(0,06?5 Mol) >Methoxy»l-eyannaphthalin in 500 ml ftther zugesetzt. Die gemäss Beispiel 1, Stufe B, durch» geführte Umsetzung liefert 8,3 g 3-Methoxy-l-butyronmphthon als braunes öl; n^° « 1,5980. Durch Verdampfungsdestillation erhält man eine schwachgelbe ölprobe zur Analyse, die bei 0,1 ram Hg bei 140 .0C siedet. n^° » 1,5986. .
09804/1334 ' " *
Analyse: ft H *
berechnet für CjeKjgOgi C * ft H --
gefunden: C *
* 7,
- 78,92 = 6,
• 78,94
.06 g
.98 £
Stufe Bs Herstellung von 3-KÖrdroxy-l-butyrenaphthon
40 ml (0,5 Mol) Pyrldin und 44 ml (0,5 Mol) konzentrierte Salzsäure werden vorsichtig in einem Hundkolben gemischt und im Metallbad auf 210 0C erhitzt» Das geschmolzene wasserfreie Pyridin-hydrochlorid wird mit 11,8 g (Q,052 Mol) 3-Methoxy-lbutyronaphthon versetzt und die Lösung gemäss Beispiel 1, Stufe C, behandelt. Hierbei erhält man 8,9 g 3-Hydroxy-I-butyronaphthon; Pp. 115 bis 118 °C» Durch Umkristallisieren aus n-Butylchlorid gewinnt man weisse Schuppen; Fp. » 120 bis 122 0C.
Analyse:
berechnet for G^H^Ogi c ■» 78,48 56; H « 6,59 #;
gefunden« C ■ 78,49 ft H « 6,63 %*
Stufe Ct Herstellung von f4-Butyryl-2-naphthyloxy)-essigsäure
8,35 8 (O»Ö39 Mol) 3-Hydro3qr-l-butyronaphthon werden in einer Lösung von 0,043 Mol Natrlumäthylat in 100 ml absolutem Äthylalkohol gelöst. Das Gemisch wird 5 Minuten unter Rühren er* hltzt. Dann setzt man 7,4 g (0,044 Mol) Bromessigsäureäthyl-
309804/1334
7951
ester su und führt die weitere umsetzung gemäss Beispiel 1.» Stufe D, durch, Man erhält 9*5 g (^»Butyryi~2°naphthyloxy}-esslgs&ura; Fp, = 111 bis 116 0C. Durch Umkristallisieren aus Benzol und dann aus Xsopropyl&lkohol erhält man eine ana« lytisehe Probe; Pp. = 122 bis 12* 0C.
Analyse: .
berechnet für C^gH1gO^: C =* 70*57 j£l H « 5092 fit
gefunden? C= 70,26 %·, H « 5*97 %*
Stufe Di Herstellung von ^-(ß-DlniethylaRiincmethylbutyryl)-
0,5 g (OjOOlS Mol) (^-Butyryl-2-naphthyloxy)»essigsäure, 0*17 g (0,002 Mol) Dirasthylamln-hydrochlorid und O908 g (O50026 Mol) Parafonaaldehyd werden in einem kleinen Rundlcolben innig miteinander gejslsoht. Hach dem Zusatz von 5 Tropfen Eisessig wird das Gemisch weiter nach Beispiel le Stufe E4," verarbeitet« Man erhält 0,12 g weisses^ lcristallines ^«-(a^Diinethylaainomethyl-= butyryl)-2-='napiithyl,ox^7="essigsäure-hydrochlorid5 Fp. » 162 bis 166 0C.
Stufe It Herstellung vaa ^"-(a-Methylenbutyryl)-2-naphthyl-
Eine Lösung des nach der vorhergenden Verfahrensstufe herge
9 09804/1334.
BAD
HB
stellten Salsess der Mannichschen Base in Wasser wird durch Zusatz von gesättigter .NatriumbicarbonatlÖsimg auf einen pH-Wert von 8 gebracht und dann gemäss Beispiel I9 Stufe Fa weiterverarbeitet« Der ölige Rückstand wird aus n-Butylchl©rid umkristallisiert und liefert ^^a-Mefehylenbutyryl)~2=naphthyl« O3qr7-es8igsäur©j Fp. «92 bis 94 0C. Durch nochmaliges Umkristallisieren der £4=(a«Methylenbutyry3,5*-S-naphthylo3i^7-«sslgsäure aus n°Butylchlorid erhält man eine analytische Probe; Fp. 96 bis 98*3 0C.
Analyse;
berechne'; für C^JH7 ^O^: G » 71*82 %i H « 5,67 %%
gefundens C » 71*50 5έί Η « 5*92 $>«
Beispiel IS
Aus'18,5 S (0,15 Mol) n-»?ropylbrömids 3*6 g (0,15 Mol) Magnesiums^^nen und einer Spur Jod in 175 ml Äther wird ein örignardsehea Eeagems hergestellt. Das Reagens wird .1 Stunde bei Rückflussteffiperatu? gerührt· Dann setzt man innerhalb einer Stunde eine Lösung von 22*0 g (0,12 Mol) 5-=*Hetho3cy-2»cyannaphthalin in HQQ ml Äther zu« Das Reaktionsgemißch wird dann
9 09804/1334 -43-·
. H68228
gemäss Beispiel 1, Stuf® B* verarbeitet« wobei nan 5-Methoxy~ 2-butyronaphthon in Form gelber Kristalle in einer Ausbeute . von 19 g gewinnt. Pp. «=56 bis 61 0C. Durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohöl steigt der Schmelzpunkt auf 60 bis 63 0C
Analyse:
berechnet für C^5H-^gO2: C » 78,92 ^; H« 7#06 %%
gefunden: . G » 79*15 $>i H = 7*11 j6.
Stufe B; Hersteilung. Y-Q^ S-Hydroxy-'g^butyronaphthon
Die Dehydratisierung von wässrigem Pyridin-hydroohlorid zu wasserfreiem Pyridin»hydrochlorid für diese Methylgruppenab» spaltung erfolgt diirch Erhitzen von 64 ml (0,8 Mol) Pyridin und 70 nil (0«8 Mol) konzentrierter Salzsäure auf 210 0C im Verlaufe von etwa 1/2 Stunde. Zu der heissen Schmelze werden 19*0 g (0,084 Mol) 5~Mefchoxy-2-butyr©naphthon zugesetzt 3 und die erhaltene dunkle* homogene Lösung wird gemäss Beispiel I9 Stufe C, behandelte Man erhält 14 g 5-Hydroxy-2-butyronaj3hthon; Pp α ■ 135 bis 157 0C. Durch Umkristallisieren aus n-Butylehlorid steigt der Schmelzpunkt auf-I58 bis 140 0C.
Analyse: ^O2* C -7« H - 6,59 &
berechnet für C14H31] C » 7f H m 6,82 }ί.
gefunden:
Ϊ Aft rf.
I ifl a{.
■«. 41t 509804/1334
Stufe C: Herstellung von (6~Butyryl-l-naphthyloxy)-essigsäure
13*8 g (O,O6£> Mol) 5-Hydroxy-2-butyronaphthon werden in einer Lüsung von 0*073 Mol Natriuraäfchylat in 200 ml absolutem Äthylalkohol gelöst. Das Gemisch wird 10 Minuten auf RUekflusstentpe= ratur erhitzt, dann mit 21,7 g (0,13 Mol) Bromessigsäureäthyl» ester versetzt und nach Beispiel 1, Stufe D, weiter behandelte Man erhält einen festen Körper« der nach dem Umkristallisieren aus 50 ml eines Gemisches aus gleichen Raumteilen Äthanol und Wasser %6 g {6-Butyryl»l»naphthyloxy)~©ssigs8ure liefert; Fp* = 130 bis 153 °C Mach einmaligem Umkristallisieren aus Benzol steigt der Schmelzpunkt auf 134 bis 136 0C,
Analyse:
berechnet für ^gH^O^s C « 70,57 %i H=* 5*92 %i
gefunden; C '« 70,^6 f6; H » 5,78 #.
Stufe Ds Herstellung von ^5»(a-»Dimethylarainomethylbutyryl)~l.-
Ein Inniges Qemisch aus 1,0 g (0,0037 Mol) (6-Btityryl-l-na» phthsrloxv/^essigsäure, 0^16 g (0,0052 Mol) Paraformaldehyd, 0p3* g (0,004l Mol) Dimethylarain-hydrochlorid und 6 Tropfen Eisessig wird gemt&s Beispiel 1, Stufe E, umgesetzt» Das feste Salz der Manniohsohen Base wird dann mit siedendem Isopro
-Ή ^* * \ * =^a ΐ*Ί rt
r .-ts» \ ^ J *31
OWÖIÜAL.;
pylalkohol verrührt, gekühlt und abfiltriert. Man erhält 1,0 g /B^a-Bliaethylaniinomethylbutyryl )~1 -naphthyloxj^-essi^Bäure» hydroohlorid; Fp. - 1?? bis 182 0C. ·
Stufe S: Herstellung von ^B-(a-Methylenbutyryl)-l-iaapiitbyl»
jQ g (0*003 Mol) /5-{a-Diinethylaminomethylbutyryl)-l-'naphthyl7·
wird in 25 tnl Wasser zu einer
etwas trüben Lösung gelöst« die durch Filtrieren durch ein . Filterhilfsmittel geklärt wird» Die farblose Lfcsung itird mit gesättigter Katriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 gebracht und dann gemäss Beispiel lg Stufe P, behandelt. Man erhält 0,65 g
Fpo = 110 bis 112 0C.
Analyse:
berechnet für C17H1^D4: C « 71,82 %i H = 5*67 %%
gefundees - C « 72,05 $i H » 5*82
Beispiel 13
a ethylenbutyryl) -1 »naphthyloxy7-essig8äure
Stufe A; Kerstellung, von CS-Chlor^l-naphthylo^y) »essigsSure Eine LBsung von 16 g (0Λ09 Mol) 5»C?hlor-l»naphthol in einer
Lösung von 0,11 BoI Natriumäthylat in 200 ml absoluten Äthanol wird 5 Minuten gertthrfc und dann mit 18*5 g (0,11 Mol) Brom« essigßäureäthylf'Bter versetzt» Die umsetzung diesen ßeaisohes erfolgt geraäss Beispiel 1, Stufe D. Man erhält (5-CtIlOr-I.~n&~ phfchyloxy)-essigsäure!, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Methanol 14,7 g Produkt liefert; Fp. = 179 bis 181 0C.
Analyse?
berechnet für C12HgOlO3: C = 6θΛ.9Ο %\ H · 3,85 %i
gefunden; C = 61,16 %i H » 4,02 j£.
Stufe. B; Herstellung von (5»Chlor-4»butyi'ivl»l-naplithyloxy'}-essig=
24jp6 g- (Ο* 18. MoX; AJ.iaiiinitaaichlorid werden langsam unter gutem Rühren zu eia-ara Oemisch eus 12^,3 g (0,05 Mol) (S-cailor-l-na·» phthyloxy)-essigsaure, 6»3 g (0Α0δ Mol) Butyrylchlorid und 3®G sal Schwefelkohlenstoff zugesetzt. Bas Reaktionsgeaiiseh wird nach Beispit·! 8« Stufe Ea behandelt imd der dabei gewonneue'feste Körper mm etuea öearisch aus Benzol und Methanol umkrlstallisiert. Με^ι erliäl.t 12^4 g (5«Chlor~4 phthyloxy) ~ei3sigsäiire} Fp. - 164 bis 165,5 0C.
- 4? 909804 / 1 33 k BAD
H68228
Analyses für C16H15 ClO1,: C = 62,65 *j H * 4,93 ft
berechnet Cf 62,75 ft H = 4,93 %*
gefunden:
Stufe C: Herstellung von ^5-Chior°4-(a-methylenbutyryl)-l~ naphthyloxyj-essigsäure -
Ein Gemisch aus 2,4 g (Ö«008 Hol) (5~Chlor-4~bütyryl-l°na~ phthylojcy)-essigsäure* 0^36 g (0,012 Mol) Paraforraaldehyd» 0,96 g (0,012 KoI)- DiiaethylaiBin°hydrochlorid waä 7 TiOpfen 6n äthanolischer Lösung von Chlorwasserstoff wird geioäss Beispiel 1, Stufe S, au dem Hydroehlorid der iKannichschen Base umgesetzt. Das Rohpredukt wird mit Äther verrührt, in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und weit er nach Beispiel 1, Stufe F, behandelt. Das sieh abscheidende Harz wird aus Benzol umkri= stalUslert. Kan erhält 1 g ^-€^or-4
Pp. * 178 bis 179 0C.
Analyses
berechnet für C17H15ClO4I C » 64,05 %i H « 4,79 $i
gefunden: C - 63,80 #5 H ·? 4,70 .Jf.
S09804/t334
Beispiel 1*
Herstellung von /3-Ue thyl-7- (<* -methffleributyryl) -naphthyl- (1)7-oxyessigsäu^e
Stufe As Herstellung yob. l~Hethoxy«*3~Betbyln?iphtlialin
Han erwärmt ein« Lösung von 5»O g (0,0315 HoX) 3~MethylRaph^fr;< »■ (1) in 14 ml 2,ί> η Natriüaihydroxyd land 15 ral Wasser unter Stials:- 3t:>ff auf 40 0C und glitt innerhalb von 10 Minuten unter Rühren 3»98 g (0,0316 Htoi) Dimtihylsulfat hinsu. Stan behandelt das R«aktionsgemisöh dann praktisch iii der Waise., die in Beispiel iB Stufe A, besi'hrisbeia ist. Man extrahiert das erhaltene ölige F.oduät .alt "Äther, wäscht es mit Wasser, troskn-si; und konzentrier; unter verjßlisöerisra Dru«k und erhßlt l-Itetho3qr-2i-ii · :>v,Tlnaphtl3a2 Ins Sdp.5, K95-97 °öi Ausbeute: 5»1 g. '
s σ 83,69 # Η·7*02 gefunden: σ 83,67 % H 7,07
Stufe B; Herstellung von S-
San kühlt ©In Gemisch aus 4,0 g (0,023 Mol) l-Methbxy-3-methyl naphthalin, 3*09 g (0^029 Mol) Butyrylchlorid und 50 ml Nitrobenzol auf 5 0C und gibt innerhalb von 1 1/2 Stunden 3.71 g (0*028 Mol) Alumigtiumefriorld hinzu. Dieses Oomlsoh behandelt
man im wesentlichen in ά&τ Meise« die in Beispiel 8, Stuf e B, beschrieben ist. Man erhält 4,3 g eines vise ösen, gelben UIs. Nach Destillation verfestigt sich das Destillat zu einem gelben, festen Stoff, der nach der ifsifcristallisation aus Methyleyolohexan 86 in Form eines fahlgelben,
festen Stoffes vom F. 93*5 bis 95,5 °C ergibt.
Analyse iCj^Hig0^)
berechnet: G 79*31 ^ H T»*9 /i gefunden; G 79*30 % H T*22 %
Stufe Q; Herstellung von 8~gydroxy-6~iaethyl«*g-butyronaphthon
Man rührt ein Gesisch aus 5*0 g (0,02 Mol) des Produkts der Stu fe B und 15,0 g (0s13 MoI) I^riäinhydroohloriä unter Stickstoff 1 l/S Stunden bei 2DO °0 waä behandelt das Gemisch dann im wesentlichen naah der Methode, die in Beispiel Stufe G, beschrieben ist, Kan erhSl-'j 2,0 ^ 8-Hydroaiy-6-Kethyl-2-butyro· naphton In Form eiß*js geloen, festen Stoffs. Die Ürakr istall isation aus 5ö^isem wSssrlgtam Is«»propanol ergibt 8-Hydroxy-6-methyl~2-but3rroa&phthon in Form eines fahlgelben, festen Stoffes, P. 165 bis 167,5 °G*
Analyse
bereelmet: C 78,^ ^ H 7*06 gefunden: C 78,66 $ H 6,89
809804/133« " BAD
Stufe Ds Herstellung von /3~Methyl-»?~l3ityr^limf3htharl-il)7»oaar«» essigsäure
Zu einer Lösung von 2,0 g (0,009 Hol) des Produkts der Stufe C in 50 ml absolutem Ethanol, welche 0,0091 Hol NatrlumSthylat enthält, gibt man nach 5 Minuten 1,3 g (O9OIl Hol) Broroessigsäureäthylester, erhitzt das Gemisch dann 4 Stunden unter Rückfluss und behandelt es praktisch in der Weise, welche in Beispiel 1, Stufe D, beschrieben ist. Man erhält 1,53 g ^3-Methyl-7-butyrylnaphthyl*-(l27-osyessigsSure in Form eines lohfarbenen* festen Stoffes. Die Ußikristallisa'cion aus einem Gemisch aus Ben·* zol und Cyclohexan (50 : 50) ergibt das Produkt in Pore eines weissen, festen Stoffes, F. l4l,5 bis 143 0C.
Analyse (C
berechnets C 71*31 % H 6,34 % gefunden: C 71,23 % H 6,63 %
Stufe B; Herstellung von /3-Metliyl»7~(«~aetaiyleributyryl)-'naiaithyl-
Man behandelt ein Gemisch aus 2,00 g {0,007 Mol) des Produkts
der Stufe D, 0,6 g (0,0074 Mol) Mi^tl^laialJfla^rdrochlorid, 0,24 g (0,0077 Mol) raraforifflaldehyd und 0,4 «& Eisessig praktisch in der HeiAe* €ie in Beispiel I9 Stufe E, besehrieben ist. Man erhSlt das Hyclrochloridisalz der Mannich-Base. Man macht die Lösung der rohen Mannich-Aminverbindung mit gesättigter Natriuebioarbonatlösunc basisch uM behandelt sie öa^n praktisch in der Weise",
.1
7951 Oi
in Beispiel I9 Stufe F, besehrieben ist. Han erhält 1*17 β
L-7- (a-methylenbutyryl)-naphthyl-
in Form eines fahlgelben» festen Stoffes. Wiederholte Uinkrisfcallisation aus einem Gemisch von Methylcyclohexan und Benzol ergibt das ?:!2»odt»kt in Form eines weissen, festen Stoffes, P.%
1S2 Ms 123,5 0C. "
Analyse (C18H18
berechnet; C 72,46 £ H 6,08 gefunden: C 72,6l % H 6,09
-* 52 ·
Ü68228
B els p ie 1 15 Stufe Ai 4-Brom-;3~methyl-1 -methoaynaphthalin
Eine Lösung von 34,4 g (0,2p Mol) l-Methoxy~3-methylnaphthalin wird nach den Angaben von Beispiel 14, Stufe A, hergestellt und in 400 ml Eisessig auf 80 0C erhitzt. Dann wird eine Lösung von 33*6 g (0,21 Mol) Brom in 100 ml Eisessig in etwa 2 Stunden unter Rühren tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur auf 80 0C gehalten wird. Das Reaktionsgemiseh wird dann 15 Minuten weitergeriihrt, danach t,uf 2 1 Eiswasser gegossen und d&a Produkt mit Äther extrahiert. Der Ätherextratet wird aait WasserIn Natrl^nhydroxidlßsung und.schllesslieh mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird als Peststoff in einer Ausbaute von 90 % erhalten. Beim Umkristallisieren aus Mtethanol-Wasser oder Essigsäure erhält man ^-Brom^-metnyl-lHaethokynaphthalin mit einem Schmelzpunkt von 62 bis 63,5 °C·
Analyses- .
berechnet für C12H11BrOs C · 57,39 & H - 4*42 %i
C - 57,22 %i . H * 4*44 #.
909^04713^4
7951
Stufe Bt h~{l-HydroxYbutyl)°>m@thy 1° 1 -methoxynaphthalin
Ein Grigßard-Eeagens wird aus I ^h g (0,055 MoI) Magnesium und 12,56 s (0^05 Mol) 4-Brom-3»raethyl-l=>methoxynaphthalin in 6ö aal Tetrahydrofuran dargestellt; die Reaktion wird mit einigen tropfen Xthylendibromid eingeleitet. Das Grignard-Reagens Ή±τά auf -30 0C abgekühlt und mit einer Lösung von 3*97 g (0,055 Mol) But;jraldehyd in 40 ml Tetrahydrofuran tropfenwsiss unter Rühren während 25 Minuten versetzt. Das Gemisch ^ird dann in ein Eisbad gestellt und 20 Minuten gerührt* «öbol die ^mpopatur langsam auf 25 0C ansteigt ο Tetra= hydrofiaran xsirc! dann unter vermindertem Druck entfernt und in.1t 100 al Kther versgtst; das Gemisch wird in Eis gekühlt und durch Zusafcs einer Lösnng von 5,53 g (o,l Mol) Ammoniuniöhlo» rid in 50 sal Wasser zs:*setzt. Die Kthersöhieht wird abge« trennt9 siit Wasser gewaschen,* getrocknet und uriter verhinderten Sniek eingeengt» Man erhält 4-(l-Hydroxybutyl)-5=methyi« l-=raeth©3^2iaphthalin als viscoses gelbes öl in einer Ausbeute von 11,8 g.
Stufe C; JhiatttgTa^gHPethyl-1 r
Ein jPyridin=Gb-i'öiakomplfjx wird durah Kühlen von 500 ml I*
auf 15 ^C und gusatz von 50*0 g (0,5- Mol). Chromtrioxid in kiel- nen~ Anteilen unter Rühren in etwa 1/2 Stunde ,hergestellt. Da&
- 54
909804/1334
BAD
7951
Resktionsgeisiseh wird 1/2 Stunde weitergerührt, wobei öle Temperatur auf 25 0C ansteigt. Die Suspension wird auf 5 °C abgekühlt und eine Lösung von 43,0 g 4»(l=>Hsrdr©xybutyl)»>= methyl»1-metho^rnaphthalin in 500 ml Pyridin zugesetzt· Das Geraisch νιίτά 1 1/2 Stunden bei 5 0G- und bei Raumtemperatur Übernacht gerührt. Bas hierbei erhaltene dunkle Gemisch leird in 5 1 Wasser gegössen und dann mit Äther e2:tr©hiert. Bsp Ktherextrakt wird mit Wasser, In Salzsäure* in Natriumhydr©= xidlösung und sohliessllch mit Wasser gewaschen« getrocknet und tinter vermindertem Druck konzentriert * wobei eine gelbe Flüssigkeit in einer Mevige von 36 g2 g erhalten wird. Reines 4°Butyryl=3-inefcbyl-l-raethosynaphthalin destilliert bei 145 bis 150 0C bei 0,5 mm Brack, n*p = 1,5875·
Analyse:
berechnet for $χφγφ*£ c β 79^51 H= 7,49 %l
gefunden? C- « 78,9^ %% H - ΊB
Stufe
Ein Ü&mliieh ποα 3SS2 S (0,14 Mol) Natrium und 25 ml Pyrißin wird untsr Stlolcstoff auf l60 bis 180 0C 15 Minuten unter lebhaftem Rühren erhitzt« Dann werden 4*85 g (0#02 Mol) 4-Butyi»yl-3«K€fthyl«l-niefenöxynaphthalin in 20 ml Pyridin ein= getragen; überschüssiges 'Pyridin wird aus einem Seitenrohr
909804/1334 BAD
U68228
abdestilliert, wahrend «tie Badtemperatur auf 200 0C erhöht wird. Das Gemisch wird 5 Stunden lang auf 200 0C erhitzt. Naeh dem Abkühlen werden einige ml Pyridin und dann vorsieh- · tig 50 ml Wasser zugesetzt. Die wässrige Lösung wird mit Äther gewaschen, die Ätherlösung mit In Salzsäure gewaschen und dann mit In Natr5.uaihydroxidl8sung extrahiert. Der alkalische Extrakt sowie die wässrige Lösung werden vereinigt und mit überschüssiger SalssMtire angesäuert. Der sich abscheidende Peststoff wird mit Äther extrahiert? der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drück eingeengt. Sin gelber Peststoff vom Schmelzpunkt 144 bis 147*5 °C wird in einer Atisbeute von 71 % erhalten. Beim Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser erhält man reines 4-Butyryl-3-methyl-1-naphthol als gelben Feststoff. Pp. = 148,5 bis 149,5 0C*
Analyse: . .
berechnet für C15H16O3: C « 78*92 %\ H = 7,06 ß;
gefundens C « 78,78 & H' « 7,35 1>*
Stufe E: (4-Butyryl^3-Hlethyl-1 -naphthyloxy)-essigsäure
4-Butyryl-5=methyl=>l-naphthol (0s78 g, 0,00^4 «öl) wiyd in eine Lösung'von 25 ml absolutem Äthanol, welche 0,0054 Mol Natriumäthoxid enthält^ eingetragen und daten mit 0,68 g (0,004 Hol) Äthylbromacetat versetzt. Die Lösung wird praktisch nach
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Beispiel 1, Stufe D, behandelt und ergibt in 84#iger Ausbeute (^-Butyryl-^-methyl-l-naphthyloxy)-essigsäure als ölige Masse, die in einen schwach gelben Feststoff vom Schmelzpunkt 126 bis 129 °C Übergeht. Beim Umkristallisieren aus n-Butylchlorid erhält man einen weissen Feststoff vom Schmelzpunkt I3I bis 132,5 0C.
Analyses -
berechnet für C17H18O4: C » 71,31 %% H » 6,34 %% gefunden: C .« 71*15 £1 H = 6,56 £·
Stufe Ps - /3«Methyl-4- (a-methylenbutyryl)-l-naphthylox2r7- - essigsaure ■ ./ .
Eine Mischung von 1*0 g (0,0035 Mol) (A-ButyrylO-methyl-inaphthyloxy)~essigsäure, 0,12 g (0,004 Mol) Paraformaldehyd, 0,3Og (0,0036 Mol) Dlmethylamin-hydrochlorid und 10 Tropfen Eisessig wird auf dem Dampfbad 3 Stunden unter gelegentlichem Teilevakuieren, wie in Beispiel 1, Stufe E, ausgeführt ist, erhitzt. Die Kannich-Base, die als Zwischenprodukt anfällt, nämlich ^^ethyl°.4-{fli-methylenbutyryl)«-l-naphthyloxy7'*essigsäure» braucht nicht isoliert zu werden; sie wird in einem Gemisch von 25 ml Äther und 25 ml Wasser gelöst« Die Xtherschioht wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. ^3-Methyl-4-
θ O 9 δΟ 4/13 34 "' ■ m^wvn^ ■ ,■ ΐ r . ' ·: ό V ? «· ^
(a-methylenl3utyryl)-l-naphthyloxy;7=essigsäure wird als gelber Feststoff ia einer Menge von 0,86 g (83 %) und einem Schmelzpunkt yon 15s bis 154 0C erhalten. Beim Umkristallisieren aus · Isopropanci-Wasser steigt der Schmelzpunkt auf 154-bis 155^5 0C.
Analyse: &°4J ° - 72 ,46 %i H = 6,08
berechnet für CiaHjc C = 72 ,58 & H - 6,20
gefunden:
Beispiel 16
SfcufeJU. .Irgggrcggg^-nethyl-1» 2B4-»tetrahydro-5°Psphthbl
Ein Grignai?d-Reagens wird durch Behandlung νοη 43,8 g (1,3 Mol) Magnesium iBifc 256 g (1,8 Mol) Methyljodid in 900 ral Äther unter Stickstoff dargestellt. Dann werden 74,0 g (0,36 Mol) 5-Acetoxy~3»4-öihydF©-:i{SH)»naphthalinon in 750 si Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch unter Stickstoff 48 Stunden lang gerührt. Mach Entfernung des Äthers und Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck werden 500 ral Äther zugesetzt und das GereiSGh durch im überschuss zugesetzte wässrige Aiatsoniumchloridlösung zersetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit einem Gemisch aus Masser und verdünnter. Salzsäure gewaschen,, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Ban erhält
- 58 -90 98 04/1334 BAD
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. 53
7951 ' . '
65 g l-H2rdiH>icy-l«methyi-l*2a5i4-tetrahyäro-5=naphthol als gelben Feststoff.
Stufe Bs naphthylQ3cy)~,geetat
65 g (0,55 Mol) rohes l-Hyäro%y-l-niethyl-lJi2s3,4-tetr8diydPo-»5-naphthol werden mit 65„3. g (0,39 Mol) Äthylbromaeetat und 16,7 S (0,37 Mol) Natriuraäthoxid wie in Beispiel 2, Stufe C, behandeltj man erhält rohes Xthyl-(5°hydroxy-5-fflethyl-5?6,7,8» tetrahydro-l~näphthyl©3qr}-aGetat in nahezu quantitativer Aus·= beute als dunkles gelbes öl.
StufeCi Ith^i^(1g_8rDih^^I'Q-5r{nethg'l^ 1 «-n^phthyloxy)-acetat
Das naeh Stufe Ei erhaltene Rohprotoict wird durch Auflösen von 32ph g (0,123 McI) in 40 ml Benzol und 75 ml Pyridin und Zusatz von 20 g {0*15 Mol) Phosphoroxychlorid dehydratlsiert. Das Gemisch wirö i? Stunden lang auf dem Dampfbad gerührt; die Lösungsmittel werden tinfcer vermindertem Druck entfernt. Das RückstandsgeiBisch aus Ul und festen Stoffen wird in 250 ml Äther und 1OO ml Wasser aufgenommen! die Ätherschicht mirfr abgetrennt^ mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen* getrocknet und «nter vermindertem Druck zu einem dunklen gelben öl in eiaer Ausbeute von 26,1 g (87 $) eingeengt. Das er-
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BAD
haltene Produkt ist Äthyl-CTjS-dihyclro-S-inethyl-l-nsphthyloxy)-acetat.
Stufe D: Äthyl-C5«*Hie1;hyl-5i.6»7i8~tetrahydro-l-naphthyXoxy)- ___ acetat . - -. .. " ... .... - . . .- .-
Das nach Stufe C erhaltene Rohprodukt wird durch Auflösung von 55*0 g (0,2X5 MoX) in 200 ml abs. Äthanol und Schütteln mit 5 # Palladium enthaltender Aktivkohle unter einem^Öruok von . 2,04 at Masserstoff geschüttelt, bis Wasserstoff in annähernd der theoretischen Menge aufgenommenund die Hydrierung beendet ist. Das Öemiseh wird unter Stickstoff fiXtriert; und das PiI-trat unter v.enaindertera Druck eingeengt» Man erhält üthyX-Csmethyi-5ß6,7J!>8=ti»triuis-driö->l-naphthyXoxy)-acetat in nahezu quan« titativer Ausbeute· " · ' - --ν.;· -... -
Stufe Es C^'°Meth?rl-5f6Ji7.e°tetrahydro-°l°-naphthylo3cy3-e8Sigsäur<?
11 »8 g (Oi,0476 Mol) des Produktes nach Stufe D weräeu, in XOO ml Äthanol gelöst und mit 5*βΧ g (0,10 MoX) Kaliumhydroxid in 25 ral Wasser versetzt. Die Lösung wird am Rückflusskühler, l/g Stunde erhitzt> das Äthanol unter vermindertem Bruek entfernt und das SaXz in 150 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird ' mit Äther gewaschen uridzait überschüssiger Salzsäure £fi£©sMuert und filtriert. Man erhält 8,1 g eines geXb-6rau»®n^etstoffes vom Schmelzpunkt 1%P. bis 155-0C. Beim umkristaliisiereii aus
909804/1334 . ^ oR1G1MMiö^5A3 ,
Äthanol-Wasser erhält man (S^-Methyl-S, 6,7S 8« tetrahydro-1 -
naphthyloxy)-essigsaure vom Schmelzpunkt 156,5 bis 158,5 0C
Analyses für C15H3 to ,89 Al· H » 7,33 Ä
berechnet 70 ,81 H »7,17
gefunden:
tfi&i* Ca
c ■»
Stufe Fs (4-^^i*y>lr5-njetiiyl-51>6,7»8-tetrahydro-l-naphthyl-
. . oxy)-e3efgaäure : .·"·"..
Wenn man {2-Methyl*-l»naphthyloxy)-essigsäure und Schwefelkohlenstoff in Beispiel 7, Stufe B gegen SquimolareMengen des Produktes nach Stufe E und Methylenchlorid austauscht'und die Behandlung am Rückflusskühler auf 16 Stunden ausdehnt, erhält man C4«Äityi*yl-5-methyl-5,6,7,8->tetrahydro-l-naphthyioxy)-essigsäure als gelbes Ol In einer Ausbeute von 94.^S.
Stufe Oi Äthyl-(und Methyl)-(^-Butyryl-j-methyl-^,6,7*8-tetra= ; hydro«* l^naiihthylogy)-acetat -
;.·*: ■ . ■■■·{.; ;.-..■"■ ■„■■....■■'
Der Äthylester -^ird aus 5,4 g (0,0185 Mol) des Produktes nach Stufe.F durch Erhitzen unter Rückfluss mit 75 ml abs« Äthanol und einigen Tröpfen konzentrierter Schwefelsäure während 11/2 Stunden unter langsamem Abdestillieren des Äthanols dargestellt . Bas j^ha^tol wird unter vermindertem Druck ent ferrit und das HUekstandsöl in Äther aufgenommen. Der Ätherauszug
795*
wird mit Wasser und kalter Natriumcarbonat lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Auf dem Wege der Kurzwegdestillation erhält man unter einem Druck von 0,5 mm 4,4 g Äthyl-(4~butyryl-5~methyi-5,S0 7,8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-acetat bei 208 bis 212 0C;" n|p = 1,5364,
Analyse:
. ■ berechnet für CioH^gO^i C- 71*67 %\ H ■» 8S23 %i gefunden; , C = 71 »60 %i H « 7,98 %,
Man erhält den Methylester, wenn man nach obigen Angaben verfährt und Methanol anstelle von Äthanol einsetzt.
Stufe Ht Methyl-(4-butyryl-5-methyl-1-naphthyloxy)-acetat
&41 g (0Ä03 Mol) Methyl-(4-butyryl-5»methyl»5i)6,7,8-tetrahydro-l-?naphthyloxy)=acetat werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Dann werden 8,52 g (0,0375 Mol) 2,3-Dichlor-586-dicyan«iJt4-bensochinon zugesetzt und das Gemisch unter Rückfluss und Stickstoff 3 Stunden lang gerührt. Ein weiterer Anteil von 8,52 g (0,0375 Mol) Chinon wird zugesetzt und die RÜckfluftbehandlung 16 Stunden fortgesetzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird filtriert und das Pil trat unter vermindertem Druck zu einem dunklen öl eingeengt» Dieses wird in . 100 ml Äther aufgenommen, die Stherlösüng gründlich mit Was«
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kalter HatriuratoiearbonatlSsting und nochmals mit Wasser gewaschen» getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt« Man erhält 5,90 g Methyl°(4»butyryl-5=raethyl»l*naphthyloxy}-acstat als gelb-braunen Feststoff, Beim Umkristallisieren aus Isopropanol---'.iasser erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 89 bis 94 0C0
Stufe I: ijj^^MMlrJ5j^Jl^yl"i"naphthylo^)"es3igsiäure . ' .
Durch Hydrolyse des Produktes nach Stufe Ή geraäss Beispiel l6t Stufe EV erhalt -laan die freie Säure in einer Ausbeute von öS ''% I3er weisse Feststoff mlv& aus Isopropanol-Wasser urnkristalli» siert. Man erhält reine C4-Butyrsrl«3=iß9thyl-i-naphthyloxy)-essigsäure vom Schnielzpimkfe 138*5 bis 140 0G, ■ * '
Analyses O ° Γ1 -~ 71 "'S l-Jßi H *
berechnet für C«rrfiU <
I/ H
C «71*1 l.jfc " H *
gefunden!
Stufe J s /5"ϊ·ϊβthyl ·= *l·» { α-κι©thylenbutyry 1) -1 sasigsäure. ' - '
Ein Öamisöh von. OP65 g (.0,0022-7 Mol) des Produktes nach Stufe I, 0„19 ε '(0p00253 Mol) Mmethylamin-hydrüchlorid, 0,©T g (OaΟΟ255 Mol) Pui*&fsrraaldehyd und 6 Tropfen Bisessig wurden
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Η68228 ■
naeh'diln Angaben von Beispiel IT» 'Stufe*Fs der ÄtnersoHlcht erhält man einen «diesen Fösrfcfefcöff in
Menge1 von ϋ, % g, der bei 137 biB IkV 0G sähnitot. Oi^ wSsö^» -■>'·*
rige Schicht wird gemä^s Beispiel X;'StuTe Ϊ6, jriit W bicarbonafclSsting behandelt/Man ernälteiiie Weitei*e:
von 0,23'g ctes Verfahrensprbdukteö vöäi Scimeizpünfcti
vom Schmelzpunkt M bis 145,5 0P. " ^
Analyser - . . ; . ·. "'■.-■' berechnet für C16H18O^s C '■«* 72*46 %% H « 6,08.
C ·'"· 70,24 ^j ■" H * 6,00
909804/133A.
5 0C=. Durch Uinkristallisiere>i mt ny man ^-Methrl^C^nietnylenbut^liJ-l^na^h^i^^
7951 ...
Die neuen Verbindungen können zur Behandlung von Ödemartigen Zuständen verwendet werden· Die Dosierung der Verbindungen
variiert dabei naoh dem Alter und dem Gewicht des Patienten sowie nach der jeweiligen Krankheit und der Wirkungsstärke
dee verwendeten diuretiachen Mittels· fels Dosierungsformen
kommen Tabletten, Pillen, Kapseln oder dergleichen in Frage» die einen, Φ^Μ&ίΦΡα25* '5Ö# 100* 150, 25p, 500 mg oder ihehr Wirkstoff enja^ten können. Die neuen Verbindungen können mit TrÄgermaterialien, beispielweise mit Lactose, vermiaeht werden. .'..■'-.'"'
% 0 9 8 0 4 / 1 3 3 4H BAD %m^ ÜAt>

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Substituierte HaphthyloxyalkansMureverbindungen der allgemeinen Formel
    R-C-CO
    CH2
    0-A-CO-X,
    welcher R einen hiedrigmolakularen Alkylrest, R1 und Wasserstoff- oder Halogenatorce oder niedrigmolekulare Alkylreste, A eine niedrigmolekulare Älkylengruppe bedeuten und X eine· HycirQxy- oder niedrigmolekulare Alkoxygruppe, den Rest OM, worin M ein Alkali- oder Erdalkaliatom bedeutet, oder den Rest
    H. ^ bedeutet, worin R, und Ri1 Wasserßtoffatome oder Alkyl-
    resti darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, mit welchem sie verbunden sind, einsn ©inkernigen, stickstoff--, hsteiOcyclischen Rest bilden.
    2.
    4.
    -%- (ffi-metiiylenbutyryl)-naphthol-
    66 -
    909804/1334
    5. j/f-Methaeryloylnötplitbyl-(I27~oxyessigsäure
    -^- (ft^thyienbutyryl)^mphthyl-
    7. ^-Methyl -4- (α-methylenbutyryl) H^aphthyl -
    Λ ■■i'-' ;.* ,
    8. Verfahren zur Herstellung von Yerbinöungen gemäss Ansprüchen 1 bis 7j dadurch gekennzeichnet« dass man in an sich bekannter Weise,eine Verbindung der allgemeinen Fonael
    "■'■"■ t:""~ '^'"""M-CH0-CO'*--
    in welohtr.Ri E1, R0 vnü A die vorstehende. Bedeutung elaepi Salz eipes sekundären Amins und Formaldehyd oder
    Paraformalöehyd umsetzt, das gebildete SaXi der Kannieh-Araiiaverbinclung mit einer sehwachen Base behandelt und gegebenenfalls das erhaltene Salz der substituierten Naphthyloxy-allcansäure in üblicher Weis© in die freie Säure überführt und diese gegebenenfalJι in Üblicher Weise in die vorstehend angegebenen Salze, Ester oder AmMe überführt.
    9. Arzneitnittelwirkstoff, bestehend aus einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 7.
    BADOTOGINAL
    909804/1334 - 67 -
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