DE1467997A1 - Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-3,7,3',4'-tetramethoxyflavon - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-3,7,3',4'-tetramethoxyflavon

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DE1467997A1 DE19651467997 DE1467997A DE1467997A1 DE 1467997 A1 DE1467997 A1 DE 1467997A1 DE 19651467997 DE19651467997 DE 19651467997 DE 1467997 A DE1467997 A DE 1467997A DE 1467997 A1 DE1467997 A1 DE 1467997A1
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Description

t Laboratoires Laroche Havarron,
63 , Rue Ohaptal, Levallois-Perret (Seine) (Frankreich) .
Verfahren zur Herstellung von 5-ΗγαΓ0Χ5τ-3»7^3! ,4'-tetra-
methoxyflavon -
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Flavons, das als Diuretikum unter Natriumeliminierung v/irksam ist, nämlich von Hydroxy-5-tetramethoxy-3»7,3 *»4'-flavon oder Tetramethylquercetin.
lletramethylq.uercetin ist eine chemisch definierte Verbindung der folgenden Formel:
OH
0H3°
Diese Verbindung hat die Form von blaßgelben Plättchen vom Schmelzpunkt 151-152 Go Sie ist in Wasser unlöslich und in siedendem Alkohol und in Chloroform lösliche Ihr Ultraviolett-
—5
spektrum (als Lösung einer Konzentration von 0,5x10 in Alkohol ohne Reduktionsmittel) hat zwei Absorptionsmaxima bei 225 miA (DQ = 0,330) und bei 350 mu (DQ = 0,309).
Sie reagiert beim Wilson-Test positiv, dohe ein Gemisch von 1 cm einer alkoholischen Lösung, die 2 mg Tetramethylqueroetin enthält, 1 cnr einer 10bigen Lösung von Citronensäure in
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trockenem Aceton und 1 orar einer gesättigten Borsäurelösung • in trockenem Aceton zeigt eine stärkere Gelbfärbung als das gleiche Gemisch, ohne Borsäure.
Gemäß der Erfindung wird das Tetramethyl^uercetin durch selektive Methylierung von Quercetin oder Pentahydroxy-3,3fi4' 5|7-fla"5On mit Hilfe eines geeigneten Methylierungsmittels hergestellt·
Das bevorzugte Methylierungsmittel ist Methylsulfat, insbesondere in Gegenwart von Kaliumcarbonat in wasserfreiem Acetona Die Methylierung wird hierbei erreicht, indem das Reaktionsgemisch, in dem die Reaktionsteilnehmer in praktisch stöohiometrischen Anteilen vorliegen, längere Zeit, z.B. 17 Stunden, am Rückflußkühler erhitzt wird. Es ist auch möglich, Methylsulfat in wässriger Hatriumhydroxydlösung zu verwenden, aber hierbei besteht die Gefahr einer Methylierung der 5-Stellung,
Als weitere Methylierungsmittel eignen sich Diazomethan in Ätherlösung, das bevorzugt das Tetramethylderivat bildet, aber weniger be'quem in der Anwendung ist als das Methylsulfat, und Methyljodide Das letztere ist jedoch nicht sehr wirtschaft lich und hat nur eine mäßige Selektivität, da die Gefahr von Kernmethylierungen besteht,,
Die Herstellung von Tetramethylquercetin wird im folgenden Beispiel beschrieben.
Beispiel
Ein Reaktionsgemisoh wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
6,04 g (0,02 Mol) Quercetin
11:,26 g Methylsulfat (um 1/10 erhöhte theoretische Menge) 11,26 g KgOOo» vorher im Trockenschrank getrocknet. Wasserfreies Aceton, zur Auflösung des Flavone erforderliche Menge»
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Das Gemisch wird 17 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach Abkühlung und Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit konzentrierter HCl verrieben, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert«,
Es wurde gefunden, daß Tetramethylquercetin die Eliminierung von Natrium durch Harnabscheidung steigert· Auf Grund dieser Eigenschaften ist die Verbindung wertvoll in allen Fällen, in denen Natrium in anomaler vifeise im Organismus zurückgehalten wird, sei es zufällig oder als Folge der Verabfolgung von Kortikosteraiden.
Dies wird duroh die folgenden pharmakologischen Versuche bestätigt« Diese Versuche wurden nach einer Methode durchgeführt, die von WeL«. Lipsehitz, Z0 Hadidian und AeKerpesar (JIe of Pharmacology - 1943» X2»97) vorgeschlagen wurde» Die Versuche wurden mit männlichen Ratten der gleichen Herkunft durchgeführt, die ein Körpergewicht von 130-170 g hatten, und denen das Wasser und die Nahrung 18 Stunden vor dem Versuch entzogen wurdeno Die Tiere wurden in vier gleiche Gruppen eingeteilt: Eine üGruppe diente als Vergleichsgruppe und erhielt physiologisches Serum in einer Dosis von 2,5 cm /100 g Körpergewicht} die drei anderen Gruppen erhielten das zu untersuchende Produkt in folgenden Dosen: 10 mg/100 kg Körpergewicht
20 mg M Il M
50 mg » " μ
Die Verbindungen wurden den Tieren einzeln mit einer Sonde (sonde oesophagienne) in Lösung oder Suspension in physiologischer Kochsalzlösung, der 2fi Pflanzengummi zugesetzt war, in einer Menge von 2,5 cnr/100 g Körpergewicht eingeflößt. Die Tiere wurden in Gruppen von 2 oder 3 in Stoffwechelkäfige gesetzt, wobei die Uhr zeit notiert wurde«, Nach 5 Stunden wurde eine erneute zwangsweise Miktion der Tiere veranlaßt und der Versuch abgebrochen. Der Urin jedes Käfigs wurde aufgefangen« An jeder Probe wurden folgende Bestimmungen
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vorgenommenί
Messung des pro Käfig abgegebenen Urinvolumens j quantitativ* Bestimmung des Chlors nach der modifizierten Votocek-Methode (Bestimmung mit Quecksilber(II)-nitrat in Salpetersäure in Gegenwart von Diphenylcarbazon) ,· quantitavie Bestimmung des Natriums durch Flammenphotometrieö
Bei jedem Versuch wurden folgende Bestimmungen vorgenommen:
1) Ermittlung des mittleren Körpergewichts der Tiere«
2) Berechnung der Diurese für 5 Stunden, und zwar für jedes Tier und für 100 g Körpergewicht, um die verschiedenen Versuche miteinander vergleichbar zu machen. Die bestimmten Werte für Chlor und Natrium sind ausgedrückt einmal als Konzentration (d„ho in g/1) und zum anderen als ausgeschiedene Ionenmenge, d«he die Diurese wird für 5 Stunden berechnet und in mg/100 g Körpergewicht ausgedrückt·
3) Für jeds Gruppe werden folgende Werte ermittelt:
Diuretisohe Wirksamkeit:
Diurese in cur /5 Std«/1OQ g der behandelten Gruppe Diurese in om^/5Stde/i00 g der VergJ-eichsgruppe
Eliminierung von Chlor durch Diurese:
mg Clp/5Stde/ 100 g in der behandelten Gruppe mg Clp/5 Std./iOO g in der Vergleichsgruppe
Diuretische Eliminierung von Natrium:
mg Na/5 Std»/10Q g in der behandelten Gruppe mg Na/5 Stde/100 g in der Vergleichsgruppe
Insgesamt wurden drei Versuchsreihen mit Tetramethylquercetin durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Versuche wurden zusammengestellt und die mittleren Aktivitätskoeffizienten ermittelt. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen aufgeführt.
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letramethylqueroetin Verwuoh
Gruppe T Gruppe A
Vergleiohs-20 mg/100g
gruppe		 8 Gruppe B
50 mg/1.00g		 108
Zahl der Tiere 8 107 8
Mittleres Gewicht 108 5,9
Diurese: 5,9 0,74
Insgesamt in our 6,9 0,74 0,70 *
Durchschnittlich in Öm 0,86 0,70 6,25
Xn 5 Std«/100 g Körper
gewicht , cm.3		 0,80 7,35 4,3
1
Ohio r_ in g/L		 6,10 5,1 3,88
In mg/5 Stdo/100 g
Körpergewi cht		 4,9 3,55 2,70
Natrium in g/l 3,4 2,48 ·
mg/5 Stde/100 g Körper
gewicht		 2,72 0,87
Aktivitätskoeffizienten • 0,87 0,89
Wasser 1,04 1
Ohlor 0,91
Natrium
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Versuch. Hr9 2
Gruppe T Gruppe A Gruppe B Gruppe O Vergleichs- 10mg/i00g 20mg/i00g 50mg/100g gruppe
Zahl der Tiere Ul VJl 5 5
Mittleres Gewicht . 136 135 136 136
Diurese:
Insgesamt in cm ■ 4,8 3,7 5,8 8,1
Durchschnitti.in 0,96 0,74 1,16 1,6
In 5 Std./iOO g ,
Körp er gewicht, cm·*		 0,70 0,54 0,85 1,1
Chlor in g/1 8,1 9 · 6 4,9
In mg/5Stdo/i00g
Körpergewicht		 5,7 4,85 5,1 5,4
Natrium in g/L 2,35 3,05 3 2,95
mg/5 Std./100-g
Körpergewicht		 1,65 1,65 2,55 3,25
Aktivität akoeffizienten
Wasser Chlor !Tat r ium
o, 77 1, 20 1 ,50
ο, 85 o, 90 0 ,95
1 1-f 50 2
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Versuch
'Gruppe T Gruppe A Gruppe B Gruppe G Vergleichs- 10 mg/100g 20 mg/i00mg 50mg/i00g gruppe
gruppe
Zahl der Tiere 4 4 Mittleres Gewicht 170 171
Diurese:
Insgesa
Durchschnitti„in
Insgesamt in cm 7,2 5,8
1,8 1,45
In 5 Std./lOO g .
Körpergewicht/cm 1,05 0,84
5,90 2,80 2,35
0,8
0,85
0,88
Chlor in g/1 6,6
In mg/5 Stde/
100g Körperge
wicht		 6,95
Natrium in g/l 2,55
mg/5 Std./100 g
Körpergewicht		 2,67
Aktivitätskoeffizi
enten
Wasser
Chlor
- Natrium
4 4 169
8
3,6 2
0,9 1,18
0,53 6,1
9,9 7,2
5,23 2,30
3,70 2,70
1,95 1,1
0,5 1,03
0,75 1
0,73
16/06 9 6
Aus diesen Tabellen ergeben sich die mittleren Aktivitätskoeffizienten von Tetramethy*Lquercetin wie folgt für jede Dosis und für Wasser, Chlor tfnd Natrium:
\ 10 mg 20 mg 50 mg Wasser ^,78 0,85 1,15
Chlor . 0,^5 0,90 0,95
Natrium 0,94\ 1,05 1,33
Hieraus ist ersichtlich, daß Tetramethy-lciuercetin auf die Eliminierung von Chlor praktisch keinen\&influß hat, daß es bei einer Dosis von 50 mg/100 g die Eliminierung von Wasser bewirkt und bei einer Dosis von 20 mg/100 & ein wirksames und bei einer Dosis von 50 mg/100 g ein sehr\wirksames Mittel zur diuretischen Eliminierung von Natrium ist; Bei der letztgenannten Dosis ist die Eliminierung von Natrium um 33$ höher als bei den Vergleichstieren.
Auf Grund dieser Tatsachen sind die Indikationen von Tetramethylquercetin die Fälle der Natriumretention durch den Organismus, die sich in einer Störung des Wasser- und Natriumhaushaltes auswirkt. Bei diesen Indikationen wird Tetramethylquercetin vorteilhaft auf oralem Wege in einer Tagesdosis von 0,10-1,20 g verabfolgt. Geeignete Zubereitungen für diese Behandlungsweise sind Tabletten und Dragfees, in denen der Wirkstoff mit üblichen Träger- und Hilfsstoffen vereinigt ist.
Nachstehend sind zwei Beispiele für die Zusammensetzung von Tablelien angegeben, und zwar einmal bei geringem Wirkstoff-
gehalt und im anderen Fall bei hohem Wirkstoffgehalt. Die co
ο angegebenen Mengen gelten jeweils für eine Tablette.
_, Tetramethylquercetin 0,10 g 0,40 g
ζ Lactose O,O75g 0,075g
ο Stärke 0,010g 0,010g
cd Magnesiums tearat 0,005g 0,005g
Talkum 0,01.0g 0,010g
Täglich können 2-6 dieser Tabletten verabfolgt werden.
ORKSirvfAL INSPECTED
σ> co cn

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-j5,7,3l ,4' -tetramethoxyflavon, dadurch gekennzeichnet, daß Quercetin mit einem Methylierungsmittel behandelt wird.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Methylierungsmittel Methylsulfat, Diazomethan oder Methylol odid verwendet werden.
    5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Methylierung mit Methylsulfat in Gegenwart von Kaliumcarbonat in wasserfreiem Aceton durchgeführt wird.
    4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsmisehung unter Rückfluß erhitzt wird.
    5. Verfahren nach den Ansprüchen 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Quercetin und Methylsulfat in im wesentlichen stöchiometrischen Mengen eingesetzt werden.
    9 CHfg 16 / 0 6 9 6
DE19651467997 1964-05-12 1965-05-11 Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-3,7,3',4'-tetramethoxyflavon Pending DE1467997A1 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
FR974144A FR3541M (fr) 1964-05-12 1964-05-12 Médicament a propriétés natriurétiques a base d'une nouvelle flavone.

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DE1467997A1 true DE1467997A1 (de) 1969-04-17

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DE19651467997 Pending DE1467997A1 (de) 1964-05-12 1965-05-11 Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-3,7,3',4'-tetramethoxyflavon

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FR2593066B1 (fr) * 1986-01-17 1989-06-30 Pasteur Institut Compositions therapeutiques a base de derives de 3-alkoxyflavones et nouveaux derives de 3-alkoxyflavones.
IT1244647B (it) * 1991-02-05 1994-08-08 Salvatore Mancuso Prodotto farmaceutico per la terapia dei tumori, in particolare di quelli ovarici e del sistema emopoietico, contenente quercitina come principio attivo.

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BE661866A (de) 1965-07-16
GB1029050A (en) 1966-05-11
US3335056A (en) 1967-08-08
FR3541M (fr) 1965-09-13

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