DE1467996B

DE1467996B - 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1467996B
Authority: DE
Inventors: Werner Dr.; Lindner Irmgard Dr.; Linz Obendorf (Österreich)
Original assignee: Lentia GmbH, Chem. u. pharm. Erzeugnisse-Industriebedarf, 80OO München

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I

CO—N-X—COOY
J R₂

(I)

R₁-NAc

in der Ac eine Acetyl- oder Propionylgruppe, R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe, R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Benzyl-, 3-Methoxypropyl- oder a-Furanomethylgruppe, X eine Methylen-, Äthylen-, a-Methyläthylen- oder /S-Methyläthylengruppe und Y ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe oder den Rest einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base bedeutet.

Es ist bekannt, daß unter den Trijodbenzoesäurederivaten gute Gallenkontrastmittel zu finden sind. So ist z. B. in der deutschen Patentschrift 1 085 648 beschrieben, daß Amide der Trijodbenzoesäure, in denen die Aminogruppen 2fach substituiert sind, wobei eine der beiden Reste eine Carboxylgruppe trägt, wie z. B. die /?-N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-phenyl-amino-propionsäure, perorale Gallenkontrastmittel sind, die wie üblich 12 Stunden nach Verabreichung sehr gute Bilder der Gallenblase liefern.

Im Gegensatz dazu sind Trijodaminobenzoesäurederivate praktisch analoger Struktur die an der Aminogruppe in 3-Stellung des Phenylkernes acyliert sind, wie z. B. die N-(3-Acetamino-2,4,6-trijodbenzoyl) - N - γ - methoxypropyl - β - aminopropionsäure und N-^-Acetamino-iZAo-trijodbenzoyO-N-allyl-a-aminopropionsäure, beschrieben in der österreichischen Patentschrift 224 264, als orale Gallenkontrastmittel nicht brauchbar, dagegen aber als gute Gallenkontrastmittel nach intravenöser Verabreichung.

Der lange Zwischenraum zwischen der Verabreichung und dem Sichtbarwerden der Gallenblase bei der oralen Cholecystrographie ist bei ambulanten Untersuchungen sehr umständlich, und man wandte daher bei rascher notwendigen Untersuchungen intravenöse Applikation an. Diese brachte aber immer wieder Zwischenfälle infolge allergischer Reaktionen, so daß man diese auf die unbedingt notwendigen Fälle zu beschränken trachtete. Obwohl in Nauyn-Schmiedebergs Archiv exp. Path. u. Pharmak., 237, S. 186 bis 197 (1959), ein Gallenkontrastmittel für die orale Cholecystrographie mit der Verbindung /?-(3-Dimethylamino - methylenamino - 2,4,6 - trijodphenyl) - propionsäure als Wirkstoff bekanntgeworden ist, das etwas rascher ausgeschieden wird als die obenerwähnten Verbindungen gemäß deutscher Patentschrift 1 085 648, so reicht diese raschere Ausscheidung doch noch nicht aus, um eine ausschlaggebende Verkürzung der Zeit zwischen Applikation und Sichtbarwerden der Gallenblase zu erreichen.

überraschenderweise konnte nun gefunden werden, daß unter den Verbindungen der Formel I solche zu finden sind, die so rasch über die Gallenblase ausgeschieden werden, daß eine für diagnostische Zwecke ausreichende Darstellung der Gallenblase nach einigen wenigen Stunden, beispielsweise 2 bis 3 Stunden, möglich gemacht wird. Diese Verbindungen besitzen überdies den Vorteil einer für orale Kontrastmittel günstig liegenden Toxizität, die gerade bei der sogenannten Schnellcholecystographie wesentlich ist, da diese Mittel in der Regel höher dosiert werden müssen als die nach üblicher Methode angewendeten oralen Kontrastmittel, um in der gewünschten kurzen Frist mit der für diagnostische Zwecke notwendigen Sicherheit Bilder zu erhalten.

Andere Vertreter dieser Verbindungen sind für die Darstellung der Gallenblase nach intravenöser Applikation geeignet.

Bemerkenswert an den neuen Verbindungen ist schließlich, daß sie sowohl bei intravenöser als auch bei peroraler Verabreichung die Gallenblase und die Gallengänge in besonders guter Qualität sichtbar werden lassen. Für die perorale Verabreichung werden die Röntgenkontrastmittel tablettiert, in Gelatinekapseln abgefüllt — oder in Drageeform gebracht, wobei sie mit inerten Füll- und Bindemitteln, wie Stärke, Talkum usw. gemischt werden. Für die intravenöse Verabreichung dienen bevorzugt die wässerigen Lösungen der Salze, z. B. des Natrium-, des Methylglukamin- oder Diäthanolaminsalzes.

Die erfindungsgemäßen 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäurederivate können auf einfache Weise durch Alkylierung der entsprechenden S-Acylamino^A
benzoesäureamide der allgemeinen Formel

CON—X-COOY

(IV)

NHAc

in der Ac, R₂, X und Y wie in Formel I definiert sind, an der Acylaminogruppe in 3-Stellung durch Umsetzung mit Alkylestern anorganischer Säuren mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bzw. Allylestern anorganischer Säuren, erhalten werden. Insbesondere sind Alkyl- bzw. Allylhalogenide, Dialkylsulfate und Diallylsulfate geeignet.

Besonders vorteilhaft gestaltet sich die Herstellung der Verbindungen der Formel I, wenn man die neuen Säurechloride der allgemeinen Formel II

R₁-N-Ac

in der R₁ und Ac wie oben definiert sind, mit Aminosäuren der allgemeinen Formel III

HN-X—COOH

(HI)

in der R₂ und X wie oben definiert sind oder mit deren Methyl- oder Äthyl-Estern bei erhöhter Temperatur umsetzt, worauf vorhandene Estergruppen ge-

wünschtenfalls verseift werden. Aus der so erhaltenen alkalischen Verseifungslösung können entweder direkt die Alkalisalze durch Fällen mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z. B. Aceton gewonnen werden oder aber die Verbindungen nach Ansäuern in Form der freien Säuren isoliert werden.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Methyläthylketon, Chlorbenzol, Toluol usw. Es ist aber auch die Durchführung der Reaktion ohne Lösungsmittel möglich.

Die neuen Säurechloride der Formel II können entweder durch Alkylierung von 3-Acylamino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid mit Alkylierungsmitteln, wie Alkylhalogenide oder Dialkylsulfate, oder durch Umsetzung der N-Alkyl-N-acyl-^o-trijodbenzoesäuren mit Thionylchlorid, vorzugsweise in indifferentem, organischen Medium erhalten werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I existieren zum Teil in zwei geometrisch isomeren Formen, deren Auftrennung prinzipiell möglich ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise wie folgt dargestellt werden.

B e i s ρ i e 1 1

18,45 g 3 - N - Allyl - N - acetyl - 2,4,6 - trijodbenzoylchlorid werden in 30 ml Chloroform gelöst und mit 8 g |5-Aminopropionsäureäthylester versetzt. Nach Abklingen der Reaktion wird das Gemisch noch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, dann wird abgekühlt und die Lösung mit Chloroform verdünnt. Nach Waschen derselben mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und wiederum Wasser wird die Chloroformlösung getrocknet und nach Zugabe von 50 ml 1 n-Natronlauge 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Die so erhaltene alkalische Lösung wird dann mit Wasser verdünnt, mit Kohle filtriert und mit Salzsäure auf pH 1 angesäuert, wobei die rohe Säure ausfällt, die aus Essigester umkristallisiert wird. Man erhält so 13,5 g N-(3-N'-Acetyl-N'-allylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-/3-aminopropionsäure vom Fp. 187 bis 193⁰C.

Beispiel 2

45

27,37 g N-(3-N'-Acetylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N - η - propyl - β - amino - α - methylpropionsäure werden in 100 ml 2 η-Natronlauge gelöst und innerhalb von 10 Minuten bei 0 bis 10⁰C unter Kühlung mit einer Lösung von 12,93 g Diäthylsulfat in 30 ml Aceton versetzt. Nach zweistündiger Reaktionszeit wird das Aceton im Vakuum entfernt und die Lösung, die durch Filtration von unlöslichen Anteilen befreit wurde, mit Salzsäure auf pH 1 gebracht. Die entstandene Fällung wird isoliert, in 300 ml Essigester gelöst, die Lösung getrocknet und auf ein Volumen von 100 ml eingeengt, wobei die Säure auskristallisiert. Man erhält so 21 g N-(3-N'-Acetyl-N'-äthylamino - 2,4,6 - trijodbenzoyl) - N - η - propyl - β - äminoa-methylpropionsäure vom Fp. 170 bis 178°C.

In analoger Weise zu den .vorhergehenden Beispielen können folgende Wirkstoffe hergestellt werden:

N-(3-N'-Acetyl-N'-methylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-aminoessigsäure, Fp. 250 bis 256° C,

N-(3-N'-Acetyl-N'-methylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allylaminoessigsäure, Fp. 190 bis 195°C;

N-(3-N'-Acetyl-N'-methylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methyl-/?-aminopropionsäure, Fp. 165 bis 175° C;

N-(3-N'-Acetyl-N'-methylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-n-propy]-/9-aminopropionsäure, Fp. 203 bis 210⁰C;

N-(3-N^/-Acetyl-N'-methylamino-2,4,6-trijodbenzoyI)-N-3-methoxypropyl-/S-aminopropionsäure, Fp. 111 bis 139° C; N-(3-N'-Acetyl-N'-methylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-/S-aminopropionsäure, Fp. 218 bis 222° C;

N-(3-N'-Acetyl-N'-methylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-a-furanomethyl-/?-amino-propionsäure, Fp. 150 bis 156° C; N-(3-N'-Acetyl-N'-methylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-n-propyl-/9-aminobuttersäure, Fp. 152 bis 160° C;

N-(3-N'-Acetyl-N'-methylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-3-methoxypropyl-/3-aminobuttersäure, Fp. 165 bis 175° C; N-(3-N'-Acetyl-N'-methylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-n-propyl-ß-amino-a-methylpropionsäure, Fp. 178 bis 186° C; N-(3-N'-Acetyl-N'-methylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-i-propyl-/?-amino-a-methylpropionsäure, Fp. 190 bis 198°C; N-(3-N'-Acetyl-N'-methylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-y3-amino-a-methyl-propionsäure, Fp. 189 bis 202° C; N-(3-N'-Acetyl-N'-äthylamino-2,4,6-trijod-

benzoyl)-aminoessigsäure, Fp. 245 bis 253° C; N-(3-N'-Acetyl-N'-äthylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allylamino-essigsäure, Fp. 190 bis 198°C;

N-(3-N'-Acetyl-N'-äthylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methyl-/?-aminopropionsäure, Fp. amorph;

N-(3-N'-Acetyl-N'-äthylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-n-propyl-/?-aminopropionsäure, Fp. 186 bis 194°C;

N-(3-N^/-Acetyl-N'-äthylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-isopropyl-/S-amino-a-methyI-propionsäure, Fp. 166 bis 172° C; N-(3-N-Acetyl-N'-äthylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-/?-amino-a-methylpropionsäure, Fp. 182 bis 191⁰C; N-(3-N'-Propionyl-N'-methylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-3-methoxypropyl-ß-aminopropionsaure, Fp. 137 bis 142°C; N-(3-N'-Propionyl-N'-methylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-3-methoxypropyl-jS-aminopropionsäure, Fp. 150 bis 154° C; N-(3-N'-Propionyl-N'-äthylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-3-methoxypropyl-/?-aminopropionsäure, Fp. 158 bis 162° C; N-(3-N'-Propionyl-N'-n-propylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-3-methoxypropyl-/5-aminopropionsäure, Fp. 148 bis 151°C; N-(3-N'-Acetyl-N'-allylamino-2,4,6-trijod- . benzoyl)-N-allylaminoessigsäure, Fp. 190 bis 195° C;

N-(3-N'-Acetyl-N'-allyIamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-/?-aminopropionsäure, Fp. 147 bis 152° C;

N-(3-N'-AcetyI-N'-allylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-aminoessigsäure,
Fp. 185 bis 189° C.

In Vergleichsversuchen wurde die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als orale Gallenkontrastmittel mit bekannten Röntgenkontrastmitteln gemäß österreichischer Patentschrift 224 264 verglichen. Als Methode wurde die Ausscheidung an der Ratte nach intraduodenaler Applikation herangezogen. Dabei werden den narkotisierten Tieren durch eine Duodenalkanüle die Substanzen als wässerige Lösungen der Natriumsalze in einer Dosis von mg Säure/kg Tiergewicht verabreicht. Durch eine Gallengangkanüle wird die Galle in Sammelgefäße geleitet und stündlich der Jodgehalt in dieser Flüssigkeit analytisch bestimmt.

Ferner wurde die akute Toxizität zur Beurteilung herangezogen.

Während die Wirkstoffe gemäß österreichischer Patentschrift 224 264 nach 2 und 3 Stunden erst eine sehr geringe Ausscheidung zeigten (max. 13%) wurden bei den erfindungsgemäßen Verbindungen bis über 80% nach 2 Stunden und über 90% nach 3 Stunden gemessen, wie in der nachfolgenden Tabelle an einigen Vertretern gezeigt wird.

	LD₅₀ i.v. Maus ' g Säure/kg	Ausscheidung	95
		Stunden nach intraduodenaler
Substanz	1,14	Applikation 2 I 3	99
	(0,97 bis 1,35)	Prozente der Eingabe
N-(3N'-Acetyl-N'-allylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-	0,96		81
N-methyl-ß-aminopropionsäure	(0,88 bis 1,06)	81
N-(3N'-Acetyl-N'-allylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-	1,56		13
N-äthyl-/?-aminopropionsäure	(1,41 bis 1,73)	87
N-(3N'-propionyl-N'-allylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-	3,54
N-3-methoxypropyl-/?-aminopropionsäure	(3,14 bis 3,98)	69	6
N-(3-Acetamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-
/3-aminopropionsäure	6,20	7
(gemäß österreichischer Patentschrift 224 264)	(5,54 bis 6,93)
N-(3-Acetamino-2,4,6-trijodbenzoyI)-N-y-methoxy-
propyl-ß-aminopropionsäure	3
(gemäß österreichischer Patentschrift 224 264)

Claims

Patentansprüche:

1.3- Amino - 2,4,6 - trijodbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel
J

CO-N—X-COOY

(I)

R₁-N

COCl

35

40

45

in der Ac eine Acetyl- oder Propionylgruppe, R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe, R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Benzyl-, 3-Methoxypropyl- oder 2-Furanomethylgruppe, X eine Methylen-, Äthylen-, α- oder /5-Methyläthylengruppe und Y ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe oder den Rest einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2,4,6*-trijodbenzoesäurederivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein Säurechlorid der allgemeinen Formel
J

6o

(H) in der R₁ und Ac wie oben definiert sind, mit Aminosäuren der allgemeinen Formel

HN-X—COOH

R₂

(III)

R₁-N-Ac

in der R₂ und X wie oben definiert sind, oder mit deren Methyl- oder Äthylestern bei erhöhter Temperatur umsetzt, oder

b) 3 - Amino - 2,4,6 - trijodbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel

CON—X—COOY
J R₂

NHAc

in der Ac, R₂, X und Y wie oben definiert sind, mit Alkylestern anorganischer Säuren mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bzw. mit Allylestern anorganischer Säuren umsetzt,

worauf vorhandene Estergruppen anschließend gewünschtenfalls verseift und freie Säuren in Salze übergeführt bzw.. Säuren aus Salzen freigemacht werden.