DE1445831A1 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporansaeurederivaten - Google Patents

Description

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN - DR. R. KOENIGaBEROER ^{PATENTANWSLTE} H45831 TELEFONl 2SS4 7S

βΜΟΝΟΗΕΝβ.

BRÄUHAUeeTRASaE 4J* POSTSCHECKKONTO: MONOHEN 01130

BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHAUSER

Kr/l
2/2/1
3.73-350 (0.4C/46)

Glaao Laboratories ^dmited₉ örttnford, Hiddleeex/England Verfahren zur Htmteilung von C·ρhaloβporansäurtderivaten

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aninocepbaloeporaneäure (7-4CA)₉ d.b· einer Verbindung, deren Struktur normalerweise wie folgt witdtrgegebtn wird:

f I J ■ ^x

0«C - 15 4 %0 - CH₉OAc

e ^\c^

o COaH

^ Bin Derivat von 7-ACA₉ dat eine wertvolle antibiotieche Ak-T^ tivität, inebeeondere gegen graapoeitive Organieeen, betltat σ> und ebenialla gegenüber du Angriff durch Penicillinat« pro-

IAD OFBQ'NAL

duzierende Bakterien beständig ist, stellt das IT-(7-Phenylacetamidoceph-3-em-3-y!methyl)-pyridinium-4-carboxylat dar:

.CH₂»CO*NH

^Ia

Ba wurde .letzt festgestellt, daß bestimmte Derivate dieser Verbindung Ia zusätzlich zu ihrer Vifideratandsfähigkeit gegenüber dem Angriff durch Penicillinase erzeugende Staphylokokken eine im allgemeinen erheblich verbesserte Aktivität sowohl gegen wichtige grampositive Organismen als auch gegen gramnegative Organismen besitzen. Einige dieser Derivate sind auoh gegenüber dem Angriff durch Penicillinase von Se Staphylokokken beständiger, als es Verbindung Ia ist.

Erfindungsgemäß werden neue Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

II

erhalten, worin

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eine Arelkylgruppe, beispielsweise eine Benzyl- oder eine substituierte Bensy !gruppe,

eine Carbawoylgruppe, eine Carboxygruppe oder eine niedr.-Alkoiyoarbonylgruppe Bedeuten und
χ die Zahl 1o der 2 dareteilt.

Falle ζ die Zahl 2 bedeutet, brauchen die Gruppen B₂ nicht gleich zu sein. Palls B₁ eine substituierte Benzylgruppe dareteilt, seigte es sich» das eine interessante Verbindungsgruppe diejenige ist, bei der H₁ die Gruppierung

worin R. eine Acylgruppe, d.h. «ins ciedr.Alkenoyl- oder Beneo·

ylgruppe, oder ein Wasserstoffeton und X ein Sauerstoffatom oder eine Ininogruppe bedeuten»

darstellt.

Me Verbindungen dieser Art haben ic allgemeinen eine günstige Aktivität gegenüber gracnegatiTtn Organismen.

Andere substituierte BenzylTerbindungen, die erfindungogemäß hergestellt werden können, sind diejenigen, worin R₁ die Gruppierung

IAO ORIGINAL

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H45-831

dar·teilt, worin R* «la· niedrige Alkyoiy-, niedr.Alkylthlo-, Acyl-, Carboxyl-niedr.alkyl«, niedr· Alkoxy carbonyloxy-, litroodtr ni«dr.Alkylgruppe öd tr tin Halogenato* und H* tin« <5tr Yoretthtnd «la Bedeuten fur R^ angegebenen Gruppen oder «in Waeetr· torf atom lj«d«uttn.

Pelle S₂ ·1η· Oartaaoylgrupp· in dtr 3¹- ed«r 4'-Stellung und χ dl« Zahl 1 ttdeuttn, beiitetn die»« Verbindungen beeonderee Interees«.

Unter dem Auedruck "Hiedrigelkyl*_f »Biedrigalkanoyl" und ^MHiedrigalkoxy", wie «r hier verwendet wird, eiöd Gruppen mit 1 bie 6 Kohlenetoffatoaen, Tor*ugew«i ee Bit 1 oder 2 Kohlenetoff atomen, tu fereteben.

Di·«· Verbindungen werden erfindung«g««äß herg«et«llt, indem eise Verbindung der allgemeinen Porael

. CH^_{x 1}

0O₂H

oder ein waee«rlö«lioh«e SaIs dcron, worin Hg ein Waeaeretoffatom oder die Gruppe R₁ .CO- bedeutet, wobei H₁ die -vorstehend angegebene Bedeutung beeitst» mit einer nukle^hilen Verbindung der ailgeaeinen Formel

909821/1.U6 IAD OR.G.NAL

H45831

wobei B₂ uni ζ die verstehend angegebenen Bedeutungen bteltien* la einem stark polaren Medium umgesstst wird und 41« erhaltene Yerbindang, falls B^ sin Waieexetoffatom dar·teilt, duroh ümiet« stmg mit einem geeigneten Pbenylaoetylierungsmittel phenjrlacetyliert

Bas berorsugte «rflndungsgem&S« Terfabren beeteht darin, 4*1 «Ina Verbindung der formel

S B- * 00 - IH - OB—·/'

0 m 0 y, i-OH₂OAo 0O₂H

wobei R₁ die roreteheed angegeben« Bedeutung belltet, oder «in wasserlösliebee SaIs daYon, mit einem nukleophilen MIttel der Toretehend angegebenen formel IT in einem stark polaren Medium umg«s«tst wird« Falls Sals« der Verbindungen naoh formel III angewandt werden, «lnd geeignet« Salsa beispielsweise 41« Iaco trium-, Kalium- oder Ammoniumeals«· Waeeer stellt gan« allgemein cd «in geeignet·· Hsdlurn dar, jedooh wird In den fällen, bad denee

OO _

^ da· nukleophile Mittel in Wa«s«r nicht iijer löelioh ist, ein mit 2; Waeeer mlsohbar·· organiecbee LCeungemittel, wie I,I-Dim«thyl- *! formamid oder Aceton, gegebenenfalls augeeetst, obwohl dabei biso >

wellen auch «in« Srsisdrigung der Ausbeute eintreten kann·

-β-

Dl« Reakttoneteeperatur beträgt gewöhnlich «lnfltatone 15*0, liegt je« och ie allgemeinen niedrig·? «1* 70*0

erforderlich« Reaktioneeeit hängt τοη der angewandten peratur ab, kann jedoch durch «in«n vorhergehenden V«r«uoh fct tti«at wtrdtn.

2)1« ^ofcittloo*teilnehia«r wtrden Tort^I lhefterweie· Is «inte Verhältnis το» etwa 1 Holäquiv«l«nt der /«rbiuduiie III en 1 feie iioläqulTmltaien dee nukleophilen Mlttgl· 17 angewandt* Der pg-Wert der Löituig wird Yortellbaft*nr«ise imiurhalb der Oreneen fm 5 bl* 8» Vorstueaneiee 6 bis 7, 3*^24en« Erforderlichenfallt eollte der Pg-Wert der Lötung aaf &m geftiineohteo Wert doroh Zugabe «in«« PufferungeBittalj, teispi«lsw«ie« Aeooniumacetat, oder bei Verwendung eine« AlkuXi^elaee der Verbindung entepreohend der allgemeinen iorsel III durch Zugab« υοά beiepieleweioe Seaigeäure eingestellt werden«

Dee Eeakti/On« produkt kann aus dta iieaktionagemlech, we lohe β bei«piel«weiee unungeeetete Verbißdusg der Formel III oder ander« Subetanaten enthalten kann, durch übliche Verfahren, «1« Xri« tall isation» Elektropboreae, Papierchrozaatographie oder durch BehaadluBg alt eine« Ionen^auetauacbbar*, abcetrennt werden.

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BAD ORlG¹NAU

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Bin btqutete Vtrfahren bteteht darin* daß «In Überschuß dtr Verbindung dtr Fortsei VF nit der Verbindung dtr Foretl III in lfceetr ungaattit wird, bit dit optimale Auabtutt dtr gtwünaobttn Verbindung 12 erhalten let. D#r überecbuB en Verbindung I? und ttwma aa u&iuigttttittr Vtrbiodunf III wtrdtn dann mit tint« ore«nl*ebt& XBaungtBitttl« btiepitltwtist Mtthylenchlorid, tx» trahiert «nd dit hinterbliebtn« Löeunj durch tin A&io&t&aui» teueobbar«, btitpitlentiat in dtr Aottatform, gegtbtn, um a&Btlioht Ytrbindungen mit frtitn Carboxylgruppen eineohlitßliob dta lttatta dtr unuagtettcttn Verbindung III au tntftrfitzu Dit erhalten« Iöeung wird dans konEtntriirt_t btiepieltwtia· is •in·» DrthrtrtJaapftr, und gefriergetrocknet, 2>tr Rückstand kann dann ana tint« geeigneten Löaunganittel, btiapitlevtiat Xtthanolt unkrietalliaitrt oder durch Aueiällen beispielsweise aua einer methan öliachen Iöeung durch Zugabe Ton Aceton, gereinigt werden.

Palla das nuKltophile Mittel IT tine Garboxylßruppt enthält, btiepitlawtiat ic Fall ron Hikotin- und Ieonikotinsäurt» iat ta wünaohtnawtrt» tint Base, wie Ammoniumhydroxyd, zu dem Reaktion toed ium zusugtben, us tint vollatändigt Löeung und tint gttn~ etigt p^-3inateilung eichereueteIlen. I» Pail von Ammoniumhydroxyd warden die Ammonlumiontn nach dta Durchgang durch tint Anionanauatauacbbarekolonnt, beiepielaweiee Dowex-1-acetat, in iorm von Ao&oniuoacetat erhalten, welches anechlleStnd das Produkt verunreinigt, Ua daa Produkt von Aononiumacetat zu beXreien, kann daa Produkt mit einea Xationenaustauschharz, beiapitlawtiet Dowex-5O-IIar2:, in der H⁺-Pona behandelt werden« Dabei werden,

während die .rodukte an ein Anioneneustauachharz nicht adsorbitrt • 909821/1.U6 ,_AD OffiG'NAU

H45831

wtrdtn, außtr mim tit tint eutütilioht ioniaitrtt Carboxylgruppe od«r tint andttftknionitche gruppe tnthalten, tie «n dit Kationtnauatautohharit bti niedrigen pg-ftrttn auf Grund dtr Protonititrung dtr Carbcutylfruppt und i&rt· Yorlitgtna sie E*tiontn adeorbitrt, Bti nachfolgender BthaadXaiif dt* Harett Bit tiistr SMt₉ »it A»eoiiiak_f unttr torgfftltiftr

7) wtrdtn dlt Produktt in ifart urtprUB^lioht Iwitttriontnfora eurüokrtrwaDdtlt und tob dta B*r* ivsrok dit Ameoaiuaiontn Ytrdräjjft·

Dit Vtrbindun«tn tntiprtchtnd dtr Tortttbtad anctftbtntii Por«tl XIX könntn durch üeitteunf τοη 7-10A »it tinte gttigntttn Pthylacttylitrungeeitttl htrgttttllt wtrdtn. Otlicbt Pbtnylacttylitrungtaitttl tind ie allftetintn ditjt»iftB§ wit tit auch staa Pbtnylaottylitrtn von Aeinoa*idte_f btitpitXtvtitt Ptptiden, gttigatt tind» und da*u gtbörtn bteoodtrt Pbtnylacttylbalogenidt» inabteondtrt dat Chlorid oder Broaid, and gtaiecbtt Anhydridt, dit tich btlt pitlawtitt iron tin tr PhtnyXtfttifSäurt und tintin Alkylbalo«tnforeiat ableittn. Btqutmtrwtiae wird dit Acylltrung in tintm wttßrl^tn Mtdiua, btitpitltwtitt tint» wäßrigtn, mit Wfttttr ciitohbartn Ktton, «it Aotton, odtr in wäßrigen Tttrahydrofuran, Toraugtw titt auch in Otgtnwart tinte Säurtbindtmitttlt» btitpitXtwtiet HatriuBbioarbonat, durcbgtfübrt. Dtr pg-Wtrt wird TorBugtirtiet zwitchtn 5 und 7 «äbrtnd dtr Unetteung gthalttn, dit bti Teaptraturtn «wiacbtn O und 25*C auegeführt wtrdtn kann. Dit Acylitrung kann auch in tint» organischen Lösungsmittel ala Medium, btiapitlawtitt Seeigeäureäthyltster, ausgeführt werden,

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wob«! a»l* stur tl»i*«b a« BuokfIaI «rfeltrt wir*.

HSnNHt «rf indun*a*«e*fl dittt Vtrbindunetn trbaltea wtrdtn, lnda*. %mnt 7~ACA alt dta ftwfihlttn nekl#opklltn

lütttl dtr Toratl If ία tiutr Ttrbladunf dtr ϊοτ»·1

(I₂),

wird» worin E₂ und χ dit rorttthtnd «nfitgtbtntn B·- bttltstn, worauf dann dit trAalttnt Ytrfeladune sit tin«· Phtnyltottjlitrungtmitt·! aoylitrk wird· Dittt t&MttKung«a können is alle«Btln«n unttr dta Tortitlwnd tür dl· nukltopbll«n und Acylitrunge-Rrtktiontn, wtnc tit in d«r ^troreuettn Etibtnfol^t aatftfUhrt wtrdtn» betohritbtntn BvdingttBgttt darohftfUhrt wtrdtn.

hlnana können dl· Ytrblndungtn tattprtchtnd Tors«! T ana tlntr Ttrblndung dtr ?ora«l

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1U5831 - ίο -

erhalten werden, worin Xt₂ und χ die Yoretthend angegebenen Bedtutungen beeitien, InAtB dl« IQr die Uewandlung yob Cephalosporin 0 *u 7-ACA btkennten 7ertahren angewandt werden. DIt

tatiprtchtnd ?οχ«·1 TI kmaa m* Ctphmloeporlii C durch alt nukltophiitD Ttrbindungtn der Formel If btrg«-

•ttllt wtrdtn, wobti enteprchtnd· Terfalurtn, wit tit Toretthtnd für dit üettttuiig tos Verbindung«* der Pomtl Ul ait Ttrbindungtn dtr Poreel 37 angtgtbeo wiixdtn» angewandt wtrdtn.

DIt hitr engtgtbentn qu*ttrnfir«n lanoBiuüVwrbindongen *trden unttr BtsugD*h»e auf dit Subetanz Gmpham (eleht J.A.C.3., 1962, t 5400) btrticbnet.

Eint btaondere btdtuttust trfinduncsger^ß ^r-höltlicöe Ytrbin-

dung tttllt das K-CT-

c*rbajMylpyridiniuiiM-cerba2yl*t

s.

CO₂- . \ ■

]}ittt Ytrbindung «tigt tint aarkante biologische Aktivität in vivo gtgtn Staph.aureue» B, coil, B. proteue und Salnonella ep. Sit itt tbeneo aktiv gegen penicillinempfindliche Sttüaat roa 3tap· aureut und aktir gtgtn ptnicillinreeietente atäaet dee· eelben Organieaue. Sit stigt tiob auch gtgenüber Staphylokokken-

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BAD

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Peaieillinase äulertt reeieteat. Bit Verladung hält In yIto •noli hob· Serueepiegel aufrecht· Sin weiterer Tort· 11 dieser Tertindung b«eteht in Äer größeren Stabilität in rivo* als ·· fet! Verbindung Xa der AOX 1st«

Axdtr« «rflndttagtfiKlie trfaältlicht Ytrbindungen τοη bviondtr«* lBt«rtM· find Ttxtindunfwi d«r allg«*»int& Torn·!

worin &. tin· Iminogrupp«, «in· hydroxygrupp«, tintr

ineb«eond«r· dit Mtthoxycarborgrloiygrupp·,

oder Viodr.alkanogrloxygrupp·, ineb«sonder· die Aoetoxygrupp·,

Di« erfindungefeaS erbältlichen Verbinduneen können zur Verabreiohung in jeder Üblichen Weiee wie ander« antibiotiisobe Sub» •tansen, e.B. Penicillin und Keoisycin, formuliert werden, wobei eich pharmazeutische llaeecc ergeben, die eine Verbindung der allgemeinen Pornel IX enthalten und in der Hunan- oder Tiermedizin rerwendet werden können. Derartige Hassen können in üblicher Weise mit Hilfe der notwendigen pharmazeutischen Trägerstoffe oder Aufnehraoittel dargestellt werden·

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Somit tonnen dit Verbindungen zu Icjiiltrprüparaten eowonl in löettsg ale auch iß Sueptnsion in geeigneten %dl«n_v β·Β· »terilt*» pyrogenfrtitm Va*etr₍ odtr «le Trackenprüparate, öle zur augenblicklichen Herstellung injieitrfeartr Präparat« geeignet sind» gefertigt «*rd«&· Sie VerbiiwlungtEi könctn wtittrais in Form tos Pxäp»reten für örtlich« Anwendung« e#B. Lotiontn, BmI-btn odtr Ortatn» htrgtetellt wtrd«a_t dit ait geeignettn Trägtritofftn SiSx dtrartig· Prfipaxet* foraulUri eizi<3. SIt Mftoitn könnte much in Itorat γοη Sm^lttttn odtr Kep·«In odtr I¹IUasigktittn ear orftltn Ttrabrticoung

FUr dit Titrsitdisin könnte dit Ytrbindiingtn in der bei dtr Tieratdisin üblicher Wtict «bgtpKßf werden, inet>«eond«re srar Injektion ele Tierotratt·

In allgeneintn liegen die in <ί«τ Huaanmediein bei Erwachsenen «ngtieAndttn Dosen ic Btrtich von 200 n$ jt Doe ie aufwärts „ dit , vltrn&l an Tag verabreicht «erden.

Die «rfindungegeffiäß «rhältlich*» Terbiaduijg«n kSnntn in Verbindung mit andtrtn antibakttriellen Antibiotika, insbesondere den Fenioillintn, nie Penicillin (I und/oder Sen Tetracyclines, verabreicht werden·

Die folgenden Beispiele dienen z\sr «fiteren Erläuterung dtr Srfindttng« Dit Ultraviolettabtorptionswerte wurden aus Lüetmgen in Waeet? Oder wä0rigem Phosphatpuffer bti tinem pg-Wert von 6,0 trbalttn* 909821/1-146

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Die Papierchromatografie wurdt bei dta Beiepielen 1 bie 4 auf Voatoan Hr.t-Papier gepuffert ait 0_f1n~latrluaaeetat (pg 5) durchgeführt, Das angewandte Lotung·mitttleyittsa war, wobei dit Yolunen teile in KXamo·»geeetct sind, Baaigeäureäthylester (β), n-Butanol (i)_f 0_t1n-BatriuBaoetet (6)} te wurdt abwärt· lmuftn gtlatttn. Bti dtn endtrtu Btlapitltn wurdt dit PapitrchroBmtogrtpbit tbtnfalle auf Whatman Hr.1-Papitr durobgtfUiirt, tatwtdtr gepuffert «u pg 6 unter Vtrwtndung einee Löeungeeitttleyetese au» n-Butanol (4), Westtr (5), Äthanol (1) oder gepuffert auf P₈ 5 unter Verwendung τοπ Seeigeäureätbyltstex^ela läeungenittel,

Kit ktro ph ortet wurde auf Whatman 3MIl-Papitren mit einem Gradienten τοπ 10 bit 50 τ je ca auegtfUhrt. Pufferlueungen waren (Volumenteile in Klanrntm) a) p_H 1,9, Beaigaäure (C4), Ameieen* täurt (17)» Aotton (105), Waeetr (495)) b) P_n 7, 0,05n-Dinatriumhydrogtnpboephat, wobei der P_H->>*rt mit Pnotphoreüure eingeetellt wurde·

Die Fraktionen wurden auf den rapitrohrodatogramatn und Bltktrophorttoßretuatn al· dunkle Flecken ftetgtettllt, wenn die Papiere mit Ultraviolettlioht beetrablt wurden·

Beispitl 1

mrridinimi-4 -oarb o»y la t

5 g 7-i1ienylaoetaBidooepbaloeporaneäure wurden unter Rühren in 55 al Y/aeier, dae 10,3 g Nikotin amid (6_f6 Jtquiraltntt) enthielt»

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Si» «rhalteji· L8asnsg ψοα «inta pg-Wort τφώ 4,0 wurde ' unter Stickstoff bei 35 *ö 5;5 State Xa&g gshsltss said wurde aas» mit Tiaraöl 20 al Mrt&qrlanohloarle' tstrsbieart, woAireh #t~ was ^-^w^laoetABldoeeytoloe^oyaaatttiir· ^tftrat wurdet 3·αοοβ das Wikotisaiiiiä aloht tntftrist »>A.r3#_s Bi$ ^äSrigt H5eu&£ ^urde deaa ia «ia«y Saal« "?©i3 Ώο»«χ-1-Χ39«ατ»ΐ8«96£ώίΝΜΕ iß ö«r Ac*tat-

foxm alswäyts g«g©aa«a oiia dl# Sluftte» welehe äa® likotinamid-

WS9 ραΐΑΓίτΐί i;rl3£^ Jä^ges^^ätsf wnirde« wurden

atvtt mxrü9 aiaerat mit <rl«räal 100 ml Ae^toa zasj Lösen des Siko-"tiaaaide gsnrüto^ a&d der Hlickatasiiä \saupde dass mit ea, 20 al Methaaol &mühztv mh®± sieh eis Seil ISst-a uzsd von eiB«D unlöeli- chm₉ gaiamiartigtii F®atri®ff abga^&yeaat mrcloa Bsi Zugabe diese? Heibau@lX03U£ig EU einem g^aiesi Tolms^ A@#to». (ca· 500 ml) fitl das HikotiBamidderivat aus (494*5 cig), X ^x, 262 {^ 856).

Bei» Terf(tibexi fait Wasaer verwandelt« alob der gummiert ige Featetoff Ir. eiu«ß isst w#ifltn Feetetoff ₉ der dao gewüsscbte Nikotin· aeiddtrivat derattlltt (507,2 tag)» λ sex. 261 ayu (s]^_m 293),

(0 O_f57), H_PACV^ 1.0.

C 54,1 H 4_fr95 S H₉S 9 β_&β 53,9 4_te 11,5 6

Aue de» Piltrat ergab aiob bein ßefriertroeknen eine weitere

Menge dee gewUnaottttis Derivate« (266$7 m)* ^lswx 261 cui ** 90982 1/1 iU6

_BAD

I- (7-Pteany lace taaid t>ce ph-3-ea-3-y lot t hy 1) -3-OrTs oxypyrid isiua-

7»5n-Aenoniuiahydroxyd wurdt unter Rahren «u einer Sueptsaion toc 3»46 g Hikotineiiure (ca. 2,5 Äquivtlentt) is 40 αϊ Wasser •ugtgeben, bi· «Ich dit Säurt gelöst hatte« wobei eis« JUJeung alt ein« pjj-T7ert tos 6 ,2 en te t and. 5 g 7-Pbenylecetaiflidocephaloeporaseüure wurden eugegeben, uad 4er P_n-Wert dee ßemiaohee wurde Ton 4 »9 durch weitere Zugabe tob 7_t5n-Ammoniunihyaroayd auf 6,35 eingeteilt. Die Löeung wurde unter Sticketoff btl 37*C 64 Stundes gehalten und dass mit 100 ml Methyleachlorid extrahiert. Sie wäßrige Phaee wurde auf etwa 24 ml is einem Drehrerdaapfex bei 40*C körnen triert und wurdt dans in «ist Kolons« tos Sowex-1 Is der Acetatfonn (25 cm χ 2,5 em) (jegeben. Di« Eluate, welche dao gewunechte Derivat, was polaritiietriech abgtachUtst wurde» enthielten, wurden vereinigt und gefrltrgetrocknet. Der «o erhaltene Peetetoff wurde erneut is ca« 10 al Waeeer gelöet und ditat Löeung nit Dowtx-50 is der Waseeretoffforo bti tinera Pjj-Wert tos 3,2 gerührt« Weittreo liars wurdt zugegeben, bie der pg~v/trt 1«85 betrug, worauf das (Jemiech filtriert usd daa IlarJc alt V/ooaer gewoschen wurdt· Dee liars wurdt dass in Waoeer ouoptsdiert usd nit einen Magneten gerührt, während der P₂-Wert durch Zugabt tos 7»5n-Aamoniutahydroxyd tos 2«4 auf 7,1 eixißeatellt wurde. Haeh der Entfernung des Harnes durch Filtrieren, wurde dee Fi:trat gefriergetrocknet usd ergab da« gewiinechte Nikotineäurederivat (0,616 g, 9»5 $>)_tJ\.wax 260 mlk>

9 O 9 8 21/1U 6

(s]j_ffi 255)· Bite·» Hftttrial wurde mit 50 ml trooktatm Aetton gerührt, abfiltriert und getrocknet (553 mg),/· max. 261 λμ.

^ Vom. 25ß)t C^UJ^s * ^*^σ ^^e ^»^ ^ 4€^»igtB wäßrigem thy If ormflmiä),

Analyet»

Ber#chn«ti C 50,0 H 5*5 V β»0 S 6,1 atf undent 50,1 5 »2 9*5 7*2

Id ähnlicher Wei et wurde N-(7~Ph«nylacetamidoc«ph,-3-eci-3-ylattbyl)*4 ^<-öarbeaoylKjrridlßiuia-4«'Cftrl3O3rylat aus 7^b«a3ylÄO»t» amidocephaloeporaneäure und. Ieonikotixeaureascid (Be ie pi el 3) und K-(7-Phenylacetaiaidoceph-3-eia-3-ylaethyl)-4'-carboxypyrldi· niuoMrcarboxylat aus T-rhenylacetamidccephalocporanaäure und Ieonikotlnaäur« (Belapiel 4) hergestellt. 2b wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Beispiel	Base	i> Awabeute (letzt· ütufei	\msx	268 258	+300C ^ ♦15° 2)
3 4	Xeonikd^tinaäur·- amid . leonikqoeäure	10 9	261 260* 261

1) 50^-igee wäSrigte Dioaan

2) 40^igea wäßriges BMF

909821/1.U6

BAD

1U5831

IeonikotinaäurtdtriT«tι Analyeti O₂₂H₂₀I*OtS^H₂O

Btrtohn.ti C 56,2 B 4,7 H 11,9 S 6,8 * ö»/andeni 56,7 5,0 12,0 5,5 %-

Ander« Prob·:

Analyst» O₂₂H₂₀H^O₅B.2H₂O

B«rtotat-Ii 0 54,1 B 5,0 I 11,5 S 6,6 f a«fuodtat 54,6 5,0 11,7 7,0*,

5- (7-Ihgflylac ttapidoc«ph"3"<Q--5~ylSHithyl)«»4' -carboxy pyrid lnlma^-carboay lat

Ieonikotlneäuredtrivatι Aaalyect C₂₂H₂₁S^OgS'4HgO

B«r«chn«ti 0 50,0 H 5,5 V 8,0 S 6,1 S-ötfundtat 49i6 5,2 9,5 7,5 *.

/-7« (p-Hyd roxy pheny Iac t tasld 0) -3-te-3-ylattbyl_ii/-4 * ~ c arbaffloylpyridlniu»-4-carboxy let

a) p-Iiydroxyphtnylteeigeüure «urdt 1» dtn Tttrahydropyranylöther^ P ■ 96 bis 1C0*C In 78£~lger Auebtutt über dgn Mtthyltettr überführt. 3,56 g dieses Äther* wurden in 230 al Dioxan gelöet und 2,04 vsl Triäthylemin zugefügt und eu der gut gekühlten

909821 /IUt _M0O«G.NAL

Lösung wurden 1,40 ml ChlorameieeneSurefithyleeter zugegeben. Nach 50 Hinuten wurde tint Löeung mm 4_f1 g 7-AGA in 16 al Wasetr und 2₁04 ml Triätbylaala während 10 Hinuten zugegeben und die Lösung ist Verlauf von 2 stunden auf Baumtemperatur ßebracbt, liaeh beendeter Besetzung wurden 800 el v/a θ π er zugefügt und die Suspension Bit zweimal 100 öl Diuthyläther gewaschen, wobei eich eine klare lösung ergab, welche auf P_H 2,5 eingestellt und alt dreimal 200 ml Ai; hy Iac β tat extrahiert wurde· Der geeacmielte organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert« wobei eich etwa 5Ö od ö- aben, welche neofe Verdünnung mit 500 ml Petrolöthtr 3»77 rohen 7*-(p-ifydroxypbenylacetaKido)-cephalosporaneäuretetranydropyranyläther ergeben·

3,65 g äes rohen uligen Derivatee wurden in 40 ml Äthanol, 30 ml Wasser und 0,70 ml Salzsäure gelöst und bei Bäumtto~ peratur 3 Stunden stehengelassenι das Äthanol wurde unter Termlndertem Druck bei 25° entfernt, die Suspension mit 50 ml Wasser verdünnt und das Produkt mit dreimal 50 nl L'ecigsäureäthyleeter extrahiert· Haoh !Entfernung des Xusungsmittelo hinterblieben 2,06 g (35 30 an 7-(p-Hydrosyphenylaoetaiaidocephaloaporcmeäure in Pona eines farblosen, hygroskopischen Glasta

Λ 227	■/ι	sax«	1cm	* 268	Methanol-	BAD ORIGINAL
Λ 262		max.		m 176	lusung
			46
J^ 269	- O1	max.	» 174
(Butanolsystem)	982	55.
90	1/11

UA5831

g 7(p~3rdroxypbenyXacetaaldo)-eephaloeporan8liure» 0,9 g Ieonikotinaniid und 10 ml Waeetr wurden zueammtn bei $0*0 16 Stunden lang uogeaetstf dl« erhaltene Sueptnaion wurde »it 30 al wasser verdünnt und mit 40 ml Dlchloroetban gewaschen. Sie wäßrige Lueusg wurde in eine Kolonne aue Ionenauetauechhar* Dowex-1 (Acetetfona) gegeben und die Kolonne ölt Weseer auegewaschen t 200 ml des Sluatee wurden ge* sammelt und auf 5 ntl bei 25* unter vermindertem Druck eingeengt. Kaon Verdünnen mit 400 al Aceton ergaben sich 0,21 g (12,1 56) H^^e7-(p-Hydroxyphenylmcetamido)-Hcepfl-3-em-3-yl·- oethyl^/^'-cerbomoylpyridiniuEi^-carboxylat In Porm einea βehr XeIn verteilten weißen Feststoffes·

228

X 260 ayu oax. 1

χ 266 myu »x. E !£_ * 285

Waseer

0,0025 f»

E^ (Sesigetiureätbyleatereyeter.) · 0,00*

Se le pieI 6
H-^""7-(p-Iiethojcycarbonyloaryphenylaceteciido)-ceph-3-em-3-yl-

Ese thy 1^-4'-carbamoylpyridinium^-carboxylet

a) p-Methoxycarbonylozyphenyleselgeäure wurde nach I.ii.Gorgeeheva et al., 3h/ur.0bs>iohei.Khio, 2J, 2276-62 (1957) hergestellt und In das Giiurechlorid durch Erhitzen mit fhiobylchlorid am Rückfluß überführt· 5,85 g deo Säurechlorides wurden tait 6,Cg 7-ACA in wllßrieeD Aceton In Gegenwart eines überochueeee an llatriUEbicarbonat Uondensiert, wobei sich 10,C g (96 i>) 7-(P-Ilethoxycorb vnyloxyphenylacetoEido)-cephalosporanaäure

yü9821/1 Ub

₀RlG»NAL

1U5831

Λ 265 BAi max, bJJ^ * 182 (Methanol 0,004 f») E-. (Butanoleyattm) 0,61«

4 #64 g 7-.(p-Methoxyc*rbonylo3typbenylacetamldo)-ctpheloeporaneäure wurden in 70 al Waeeer und 2,42 g Iaonikotineäureft&ld bei 50* gelöst und dit Lösung bei 50* 20 Stunden lang umgtßttit. Das erhaltene Gemiech wurde mit zweimal 50 ml Bioalorraethan gewaschen und die wäßrigen Flüssigkeiten über eine Kolonne elnee Ionenau8taueohharE(Dowex-1 in der Acetatfona) gegeben. SIu*t und Wascgflüesigkciten wurden auf etwa 5 ml unter vermindertem üruck eingeengt und mit Aceton aaf 500 ml verdünnt, wobei eich 1,568 g (30,2 $>) "7- (p-Iäe thoxycarbony loxy pheny Iac et amid ο) «cepn-3~ea-3-y 1- »-cmrbftooylpyridiniuia-^'-carboxylat ergaben·

264 syuiaex· %]*_em * 229 (WaeeerlUeung 0_f003 5^)

R_f XXtli^IICItltlXltlX^ - 0,00.

(Eeeigeäureütbylestersyetem)

Beispiel 7 H-/7-(p-Acet oxypheny lacetamido

4'-carbemoyIpyridiniua-4-carboxylat

a) 4»0 g p-Acetoxyphenylessigsäure wurden in des Säurechlorid mit Thionylchlorid und mit 5,0 g 7-ACA in wäßrigem Aceton in Gegenwart von UberechUesigem Ratriumbicarbonat umgesetzt. 7,0 g (84,5 ^) 7-(p-Acetoxyphenylacetamidocephalosporansüure wurden als weißer kristalliner Feststoff erhalten.

909821/1U6

BAD OFUG'NAL

\ 260 m/U πβχ. β!^_μ » 190 (Hatriuneelz in Waoaer ~ ^1CB 0,005

(Butanoltyetta) * 0,63.

b) 3,0 g 7~(p~Aottoxypbenylaottainido)-ctpbalo8poranBäurt wurdtn alt 1,64 g Ieonikontineäurtamid wit In Beiapitl 5 vuagteetet, wobti eich 0,60 s (17,5 $) H-^T-dH-Aottoxypbtnylmcetamido)-c«pli-.3-«ia-5-ylra· thyl_e/-4 · -carbemoylpyridiniuE»-.4-e»rt(Oxylat ergaben.

A 263 mja au. B^ - 233 (wäßrige Löeung 0,0025 * (SeeigeUureäthylesteroyetici) « 0,00

Beispiel 8 H-/~7-( p-Bitrophenylacetamido )-cepb-3-to-3-yli3tthy 1^7*4 '-

oarbaooylpyridiniunM-carboxlyt

a) p-HitrOphtnylacetylcblorid wurde aus 6,0 g p-Hitrophtnylteeigcäure btrgeotellt und zur Übtrfübrung von 7,5 g 7-ACA in 1C,3 g (85 '/>) T-Cp-liitrophenylacetonid^cephaloiporaneäure verwtnd tt·

6,6 g 7-(p*-Nitrophtnylacetan:ido)>ctpbalo8poraneäurt wurdtn

° mit 3,36 g Iaonlkotlnoäureamid wie in Beispiel 5 ungttttst, ^ wobti eich 0,P0 g (10,6 ^) dts Ieonlkotineäurtamidderivatte \ ergnbtn.

^ ^J 265 an max. e]*L - 385 ^

^ 268 sn oax, Bl^,, = 389

/ IVH

(Eeeigeaureuthyltetereytttm) ■ 0,00.

U45831

BaleDiel 9

carbamoylpyridinium-4-carboxylat

a) T-Cp-ItttriphenylacetaisidoJ-cephaloßpornna&ure wurde wie nachfolgend unter b) angegeben reduziert» wobei sieb 7-(p-AminophenylHacetamido)~eephalosporansöure ergab» deren Eigenschaften beatlnmt wurden und mit der Verbindung nach b) verglichen wurden«

b) 0,640 g K~4

4*-oarbamoylpyridinium-4-Cßrboxylat w»i2il<8» In 80 ml warmaa Wasser gelöst) die lösung wurde abgekühlt und in ein Druckgefäß eingebracht! 0,640 g Palladium auf Kohle (5 $>) wurden zugegeben und die Suspension unter Wasserstoff bei einem Druck von 4_P2 atü 4 1/2 Stunden lang geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die wäßrige lösung gefriergetrocknet, wobei eich 0,200 g (26,6 ^) H-£~7-(p-Aminophenyl- »cetamido) -oeph-J-eni-J-y lmetbyl „7-4 * -earbamoylpyrldiniUEM-carboxylat ergaben·

242 IByU max e!^_w - 242

' ¹^²¹ -,, rMaeoerlöaung

263 λμ Inflexion S Γ'" » 224 )0₉OC2 Ά)

(Baeigsäureätbyl- = O,cc, esteroyeten)

909821/1.U6

13

10

T-PhenylACetamidocephalosporansliure (3,3 g), 2,3 g Hethylieonikotlnat und 30 al Wasser wurden gut vtrmischt und bei 50*0 16 Stunden lang gehalten, worauf das Reaktionegeoiech abgekühlt und auf 50 ml verdünnt wurde· Die Suspension wurde Bit dreimal 20 ml Kethylenehlorld extrahiert und in ein« kleine Kolonne aua I)owejc-1-Ionenaustauschharz in der Aoetatforia gegeosaen. Die Kolonne wurde mit Wasser gewaschen und 200 ml Sluat gesammelt, unter vermindertem Druck auf 3 ml eingeengt und in 500 ml Aceton gegoaaen· Der feinverteilte niederschlag wurde gesammelt» mit Aceton und Diäthyllither gewaschen und in einem ISxelkkator getrocknet. Ausbeute: 0,136 g, 3»4 '/«

;\ 263 njA max. B^_m * 250 (wäßrige Lösung 0,002 *)

R_r (EsaigsäureUthyl^x esterayetem) « 0,00

Beispiel 11 H-£"*7-( p-liitrophenylacetacid ο) -ceph-3~em-3-ylmethyl_Ä7-3 * -

earbamoylpyridinium-4-carbonylet

20,0 g T-Cp-l.'itrophenylecetacidoJ-cephalosporanoäure wurden zu ' einer Lösung ouo 11,2 g Hlkotlneäureaxnid in 200 nl Waoser zugegeben und die ..uopension bei 50⁴C 18 Stunden lang jrehßlten. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension mit zweiirial 100 ml Methylen-Chlorid gewQcchen, von einer sunciartigen Abscheidung abgetrennt und auf eine kolonne auo Dowex-I-Ionenauatauechharz in der Acetat·

U45831

form gegossen· Me Kolonne wurde mit fasser gewaschen, vereinigten Bluett« auf 5 ml unter vermindertem Druck eingeengt und In 400 ml Äthanol eingegossen. Der Niederschlag wurde abgetrennt, mit Aceton und Diäthy Hither gewaschen und in einem Ezslkkator getrocknet. Ausbeutet 1,45 g (6_t35#)·

Λ 266 oftx. s]^_m m 368 (wäßrig« lösung 0*002 5t) (Seeigsäurefithyleetersyeteia) * O₉OO.

Beispiel 12

7-( p-Aminopheny !acetamido) *β «po-J-em-J-^toethyl^/-3 * ·

carbamoylpyridinlum-4*carl)oxylat 1ι32 g

3'-H3arbaBioylpyridiniuia-4-cerbo3iylat wurden in 40 ml ffeeeer g«- löet und 1,32 β Palladium-Kohle (,5⁰^ I'd.) suge geben. Die S uspenaion wurde unter Wasserstoff bei 4»2 atü 4 Stunden lan geschüttelt, der Katalysator abfiltriert und das Ultrat unter yetmindertem Druck auf 5 ml eingeengt· Bei Zugabe zu 400 ml Aceton ergab eich ein weißer ITiederechlag, der gesasimelt» mit Aceton und Diät hy lüt her gewaschen und in einem J£xsikkator getrocknet wurde. Auebeute 0,450 g (36,3 ^)

242 myu max. B^ » 270

Λ 258 Byu inf. B^_m * 246 R^ (Bssigeäureäthyleetereystem) = ο,00.

909821/1146 IAD ORKStNAL

U45831

7- (p-E(ydroxy phenylac t tamld ο) *ο· pb-3HiB-2--yl»· t ayl./·* 3'«cerbamoylpyrid inium-4-oarbosylat

6,5 g 7-(p-3ydro*ypbenylacetaaido)~cepbaloeporaaaäure wurden mit 3,67 g Ifikotinsäureamid is 40 ml iiaeaor während 17 Stunden bei 50* uogeeetat. Hach dem Abkühlen wurde die Suspension nit zweimal 30 al HttbylenChlorid extrahiert und auf «int Kolons· au« Dowtx-1-Ionenaustauschharz in dtr Acttatform gegoeetn. Bit Kolonne wurde mit Wasetr gewaeohen, das Eluat auf 0 ml unttr Ttrmindtrttm Itruck eingeengt und 5 ml Methanol zugefügt) dies« lösung wurde in 500 ml Aceton gegoeaen und der weiße Niederschlag geeamnelt, gut mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und im Sxeikkator getrocknet.

Auebeute 2,0 g (26,7 ^)

Λ 264 njtt max. b]J_ä * 190 (Waeeer 0,002 ^) (Beaigeäureätbyleetereystess) » 0,00*

N-./*"7~ (p-Ao et oxy pneny lace ta nid ο) -c eph-5-em->-y lmetnyl./-3¹-oarbaaoylpyridinittBi-4-'carl)oxylat

Die vorstehende Verbindung wurde in ^enau derselben v«eise wie in Beispiel 13 hergestellt. Ausbeute 1,56 g (34 £)t ¹ 264 BMi Ejaa. b]^_b » 219 (0,002 £ in 5u^-igem wälirigen methanol; (£eeig8liuretttbyloatersy8tem) » 0,00·

909821/1U6

U45831

Die blologiacben Eigenschaften der gemäß des Beispielen berge ate lit en Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Die Stapfe· aureuo-utämrce A und C waren penicillinTGsistent, wöiarena der Stamm B penicillinenpf lud lieb «er·

909821/1 UB BAO ORIGINAL

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Claims (1)

1. Pi t en tea fl prüc hi

   1«) Verfahren eur Hereteilung von Verbindungen dar allgemeinen Foroel

   worin E^ «ice

   «in« Oarbamoylfrupp«, «ine Carboxygruppa odtr eine Biedr.Alkyxcarbonylgruppe bedeuten und % dit Zahlen 1 odtr 2 darstellt,

   dadurch gekeniieiichnet, daß eint Verbindung der allgemeinen Porael

   N (Ila)

   Co₂H

   worin R^ tin Waaeeratoffatom odtr dieselbe Bedeutung wie der Beet R₁CO-In dar Toratahtndes Porseel darstellt* oder ein waneerlöelicbee SaIs dayon in «inte stark polaren Medium ait tinea nukltophllen Mittel dar alletatintn Fonael

   (IV)

   909821/1146

   »AD ORIGINAL

   1U5831

   worin B₂ und χ dl« Torttehtnd angtgtbentn Bedeutungen aufweisen, uagtsetmt wird und dit trhalttn· Verbindung, fallt Rg tin Waseeretoffatom bedeutet, durch Uaeetiung alt tinte geeigneten PotnylAottylltrungtaltttl pbenylacetyliert wird·

   2·) Verfahren nach Anspruch 1» dadurch gekennieichnet, daß tint Vtrbindung dtr ?or«tl

   i-OH₉QAc CO₂H

   worin B₁ dlt In Anspruch 1 angtgtbtnt Btdtutong bttitst_f
   odtr tin waeetrlüeliche« StIx dafon, in tinte tttrk polartn 2ltdluB mit tints nukltopbiltn Xltttl dtr iOretl

   worin B₂ und χ dlt vorttthtnd tsgtgtfctnt Btdtutung btaitetn, ungttttst wird·

   3.) Verfahren each Anspruch 2» dadurch g·kannMiobutt» daß tint Temperatur τοπ mindentent 15*C angewandt wird·

   4·) Verfahren nach Anspruch 2 odtr 3, dadurch gekenn ist lohnst _t d*J tint Teaperatur unterhalb 70⁹C angewandt wird*

   909821/1U6

   5.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als polares Medium Was«tr verwendet

   6.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4t dadurch gekennzeichnet, daß als polares Medina ein Öeaiseh hub Wasser und eines nit Waa-8er mischbaren organischen !lösungsmittel verwendet wird.

   7·) Verfahrtn nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet» daß ale
   Bit Waeeer sdeehbaree organi·chaβ löaungemitttl H,H-Dimttnylfomaaid oder Aceton Terwendet wird,

   6·) Verfahren nach Anspruch 2 bis 7» dadurch gekennseiehxiet, daß die Uoeetstxng der Verbindung (ZIX) mit der Verbindung (IV) unter Verwendung tob 1 bis 10 Llolüqulvslenten der letzteren
   durchgeführt wird«

   9·) Verfahren nach Anspruch 8» dadurch gekennzeichnet, daß der
   Überschuß der Verbindung (XV) und ein Seil der unuagesetstsn Verbindung (III) anschließend alt einen* organischen lösungsmittel extrahiert «erden» die hinterbIiebene lusting sur Entfernung eventueller Carboxy !verbindungen und des Restes der
   nicht-uageseteten Verbindung (IXI) durch ein lonenaustauschhare gegeben wird und anschließend konzentriert und gefriergetrocknet wird·

   10·) Verfahren nach Anspruch 9» dadurch, gekennseiehnet« daß der
   BUoketand aue tinea geeigneten lösungsmittel uokriotallieiert

   . oder duroh Ausfällen gereinigt wird.

   ^ 9 0 9 8 2 1 / 1 1 4 6

   U45831

   11«) Verfshren nach Anspruch 2 fels 10» dadurch gekenn*elohnet, daß ils uaestsuBg der Verbindung (III) alt der Verbindung (IV) hsi eines pg-v«rt zwischen 5 und 8 ausgeführt wird«

   12«) Verfahren nach Anspruch 11» dadurch gekennzeichnet, daß dls Oseetsung hsi einen pg~¥*rt zwischen 6 und 7 ausgeführt wird«

   13·) V tr ί ehren nach Anspruch 2 his 12» dadurch ge kenn» lohnet, daß eine Tsrhindung der ionael (III) rerwendet wird» welche durch Umsetzung von 7-AGA alt einen geeigneten Phenylacetyloblorld oder -broiaid hergestellt wurde«

   14·) Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet» das dls Acylierung in eines wäßrigen Medium ausgeführt wird*

   15.) Verfahren nach Beispiel 14» dadurch gekennzeichnet, daß dls Uneetsung In Gegenwart eines Säurebindenlttela durchgeführt wird.

   16.) Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dsS der puffert während der Acylierung zwischen 5 und 7 gshalten wird·

   17«) Verfahren nach Anepruoh 13» dadurch gekennzeichnet» dafl die Acylierung in einem organischen löaungenittel ausgeführt wird«

   909821/ 1 IU

   16«) Ttrfabrtn n«cb Anepruch 17» dadurch gtktftnEtiohnft, dfcf ml· L5»engtnittti Beeigeäureätnyleeter rerwendet wird·

   19·) Ttrlmte·» nfteh Anepruoh 1_f dadurch geksnneelohnet»
   7-AOA »it tlzttr Verbindung dtr Porn«! (XT) «u tint?
   bindung dtr allgtntintn Poratl

   und s dit yoretfhtnd angtgtttntn Bfdeutuagen ttt as g«tttrk wird und d«0 dl* «Hi«lt«nf Terblndung mit «!atm gttlgnttfsi PiMinjlAc«tyli«rungemitttl
   Xltrt wild«

   20*) Τ·»ί«far« xMoh Antpruob 19» dmdureh gtkitiiosfleh&tt« d*fl ale Aoylltruugeiitttl «la g«tlgntt«t Phenylaottyleblorld «d*r -broeld Ttrwtcdet wird.

   21·) Vtrfahr·» «ur HtrettHung τοη Verbindungen der *llgenelnen

   Porael (XZ) n*ob Anepruch 1, dedurch gekenneeichnet, d*S «1» ^ at Terbindung dtr Poreel

   worin B₂ und ζ dlt Yorett&end angegebenen Bedeutungen bteit-8tn» mit einem geeigneten Phenylecetylierungemittel phenylacetyliert wird. _BAD ORIGINAL