DE1443846A1

DE1443846A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroid-Guanylhydrazonen

Info

Publication number: DE1443846A1
Application number: DE19631443846
Authority: DE
Inventors: Kroneberg Dr Hans-Guenther; Meyer Dr Karlheinz; Stoepel Dr Kurt; Schuetz Dr Siegismund
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1963-01-23
Filing date: 1963-01-23
Publication date: 1968-11-28
Also published as: CH440266A; US3277081A; CH451127A; CH446316A; GB1005650A

Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG

LlYlRIU UN- ir—* 22,1.1963

tATtNT'ABTIUUMO

Verfahren zur Herstellung von Steroid-Suanylhydrazonen

Die Einwirkung von Aminoguanidin auf Steroid-Ketone, die nur eine Carbonylfunktion enthalten, ist in zwei Fällen beschrieben worden £"J.Barnett und C.J.O,E. Morris, Biochemical Journal 40, 450 (1946), und M. Fesez, J. Bartos, J. Mathieu und J.Tails,

Bull. Soc. Chim. France, 1958, 488_7. In beiden Fällen sind Ketone mit der Carbonylgruppe in 3- bzw. 17-Steilung umgesetzt und die Beaktionprodukte für physikalische Messungen verwendet worden.

Gegenstand des deutschen Patentee . ... ··· (F 39 371 IVb/i2o) ist die Herstellung von Kondensationsprodukten aus Steroiden mit mehr als einer Carbonylfunktion und Aminoguanidin bzw. seinen Salzen; diese Kondensätionsprodukte sind herzwirksam.

wurde nun gefunden, daß man Kondtneationsprodukte mit wertvollen pharaaeeutiaohen Eigenachaften auch dann erhält, w«nn man Steroid· »it mehr ale einer Garbonylfunktion mit substituierten

j; · BADORiGlNAL

Im A IBte 809810/ 136 3

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Aminoguanidinen der allgemeinen formel

H₉JST -U-C-MH-B *- f ti.

E KA

bzw. deren Salzen umsetzt. In der obigen formel stehen A und E für 7/asserstoff oder eine verzv/eigte, unverzweigte oder alicyclisclie Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen. B bedeutet Wasserstoff, eine Alkylkette rait 1-6 C-Atomen, die auch, gegebenenfalls über ein Heteroatom wie Έ, 0 oder S, mit A verbunden sein kann, eine Hitro- oder eine Aminogruppe oder einen basischen Rest der allgemeinen formel D, --

D = - CH,- ^n-

wobei η = 0-8 und f 1 oder 2 sein können· R und it.. stehen je/eils für 7/asserstoff, für gleiche oder verschiedene verzweigte, unverzweigte oder alicyclische Alkylgrup?en bis zu 6 C-Atomen, die, gegebenenfalls auch über ein Heteroatom wie If, S oder 0 miteinander verbunden sein können·

Die bei der Kondensation entstehenden neuen Verbindungen, die noch freie Carbonylfunktionen enthalten können, sind heizwirkeam.

BAD ORIGJMAL

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Sie Erzeugnisse des¹ erfü^dungegemaßen Verfahrens können als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren angewandt werden· Geeignete Säuren sind* z.B. Salzsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäurβ usw.

Die erfindungsgemäße Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt in der Weise, daß man entweder

a) Steroide mit mehr als einer Carbonylfunktion mit substituierten Aminoguaridinen oder deren Salzen umsetzt, oder

b) substituiert« üJhiosemicarbasone von Steroiden mit mehr als einer Carbonylfunktion mit Aminen umsetzt« oder

c) substituierte S-Alkylisothiosemicarbaicno von Steroiden mit mehr als einer Carbonylfunktion mit Aminei. umsetzt, oder

d) substituierte Hydrazone von Steroiden mit mehr als einer Carbonylfunktion mit Cyanamiden umsetzt.

Pve als Ausgangematerialien verwendbaren substituierten Thiosemicarbazone, S'Alkylisothiosemicarbazone und Hydrazone von Steroiden mit mehr als einer Carbonylfunktion erhält man durch Umsetzung von Steroiden mit mehr ale einer Carbonylfunktion mit substituierten Thioeemicarbaziden bzw« substituierten S-AlkylisotiiioBemioarbaziden bzw· substituierten Thiosemiearbaziden und Alkylhalogeniden fczw. substituierten Hydrazinen. _BAD

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- Jr-

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Geeignete Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren sind z.B. Andx^ist-4-en-3i17.dion| Pregn-4-en-3»20-dion, Pregn-4-en-17,21-diol-3_>11»20-trionj Pregna-1,4-dien-17,21-diol-3,11,20-trion; Pyegn-4-en-11ß«f17,21-triol-3»20-dionf Pregna-1,4-dien-11ß,17,21-triol-3,20dion} Pregn, ^-en-H^I-diol^^O-dioni Pregnan-3,20-dion| Androstan-3,17«dioh; 4«Chlor-pregn-4~oi-3»20-dionj 5-Cyano-pregnan-3»20-dionj 6-Methyl«pregn-4-4n-3f20-dioni 4-Hethy:Wpregn-4-en-3,20»dioni Pregn-4-en»17-ol-3»20-dior4. 16-Dehydro-pregn-4-en-3 ₁ 20-dionj 16,17-Epoxy-pregn-4-en«-3»20-dion; 9 C^- -5^lluor-pregn-4»en-11ß_t17,21-triol«3»20-dioni 9^-Fluor-pregna-1,4-dien-11ß,17,21-triol-3,20-dioaj 6-Methyl-pregna-1,4-dien-11ß_T17,21-triol-3,20-dionj 6-Methyl-9O^-fluor-pregna-1_t4-dien-11ß,17,21-triol-3,20-dion; 16-Methyl-9o^fluor-pregna-1,4-dien- ^: 11ß,17,21-triol-3,20-dionj 9ok-J?luor-pregna-1,4-dien*-11ß, 16,17,21-tetraol-3,20-dioni 6-Pluor-Ιβ-methyl-pregna-1,4-dien-11ß-17,21-triol-3,20-dionj 3,7,12-Triketochoianeäure; Androsta-3,5-dien-%,17-dion; Androst-4-en-3,11,17-trionj Pregn-4-en-21ol-3,20-dion; Pregn-5-en-3-ol-7,20-dior usw.

BAD ORIGINAL

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Beispiel 1

Man versetzt eine Lösung von 2,5 g 1-Nitro-3-aminoguanidin in methanolischer Salzsäure (pH=2) mit einer Lösung von 3 g Pregn-4-en-3,2O-dion in 150 ml Methanol und rührt 48 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser und Methanol ausgekocht. Man erhält 4 g Pregn-4-en-3,20-bis-(1-nitro-guanylhydrazon), Pp- 216° Zers.

Analog wird hergestellt:
Beispiel 2

Pregna-1,4-dien-17o£,21-diol-11-on-3»20-bis-(1-nitro-guanylhydrazon), Pp, 230-323° Zers.

Beispiel 3

3 g Pregn-4-en-3,20-dion werden in Methanol gelöst und mit einer wässrigen Lösung von 4 g Äthylen-aminpguanidin-Hydrc ->romid versetzt. Man gibt 6,5 ml Bromwasaerstoffsäure zu und kocht 4 Stunden. Nach dem Erkalten saugt man den Niederschlag ab und kristallisiert aus fasser unter Zusatz von Äthanol um· Man erhält 4,3 g Pregn-4-e%·3,20-bia{äthylen-guanylhydrazon), Pp· 245°-247°. Das Produkt kristallisiert mit 1 Mol Äthanol«

BAD OBiGiNAt

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Beispiel 4

5 g i-Methy&^-aminoguanidin-hydrochlorid werden in 250 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 3 g Pregna-1,4-dien-17o*-,21-diol-3,11,20-trion in 400 ml Methanol versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird die Lösung in 2 1 Äther eingerührt, der entstehende Niederschlag abgetrennt, mit Aceton ausgekocht und aus Alkohol/Äther umgefällt. Man erhält 1,5 g Dihydrochlord des Pregna-1,4-dien-17^,21-diol-11-on-3>20-bis-(1-methyl-guanylhydrazons), Pp.258-260° Zers·

Beispiel 5

7 g 1-(ß-Pyrrolidinoäthyl)-5-aminoguanidinhydro;jodid werden in methanolischer Salzsäure (pH=2) gelöst und mit einer Lösung von 3 g Pregn-4-en-3,20-dion in 150 ml Methanol versetzt. Die Lösung wird 48 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur aufbewa hrt und dann in 2 1 Äther eingerührt· Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Aceton ausgekocht und aus Methanol/Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2 g Tetrahydroehlorid des Pregn-4-en-3,20-bis-^T-(ß-Pyrrolidinoäthyl)-guanylhydrazons7» Pp. 274-276° Zers·

■ ■ ' ■ . - - BAD ORiQfNAL

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Analog wird hergestellt:
Beii-spiel 6

Tetrahydrochlorid des Pregna-1,4-dien-17G*->21-diol-11-on-3,20_ bis-^-(ß-Pyrrolidlnoäthyl)-guanylhydrazone/, Pp. 223-225°. Zers.

Bei£ piel 7

7,5 g 1-(ß-Diäthylaminoäthyl)-3-aminoguanidinhydrochlorid werden in 100 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 3 g Pregn-4-en-3,20-dion in 150 ml Methanol versetzt. Die Lösung wird unter Stickstoff 48 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt und dann in 2 1 A'tner eingerührt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Aceton ausgekocht und aus Äthanol unter Zusatz von etwas Wasser umkristallisiert. Man erhält 2,5 g Tetrahydrochlorid des Pregn-4-en-3,20-bis-^T-(ß-Diäthylamino-äthyl)-guanylhydrazons/, Pp. 266-258^p Zers. Die Substanz kristallisiert mit 1 Mol Äthanol.

' lalog werden hergestellt:
Beispiel 8

Tetrafcvdrocklorid des Pregna-1,4-dien-i'fci^i-diQl-i 1-034-3,20-bis- ^-(ß-iUätfcyXs®&noäthyl)-guanylhydrazone/, I¹P* 216-219° Zers. Das Produkt Isristallisiert mit 1 Mol Äthanol.

' BAD

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Beispiel 9

Tetrahydrochlorid des Pregn-4-en-11e6-ol-3,20-bis_</T-(ß-üiäthylaminoxäthyl)-guanylhydrazone/» Pp· 233-235° Zers· Die Substanz kristallisiert mit 1 Mol Äthanol,

Beispiel 10

Tetrehyarochlorid des 4-Chlor-pregn-4-en-3,20-bis-^T-(ß-c; iäthylaminoäthyl)-guanylhydrazons7».Pp*' 247-249° Zers. Die Substanz kristallisiert mit 1 Mol Äthanol.

Beispiel 11

Tetrahydrochlorid des Pregnan-3,20-bis-/T-(ß-.diäthylaminoäthyl)-guanylhydrazons7» Pp. 243-245° Zers.

Das Produkt kristallisiert mit 1 Mol Äthanol.

Beispiel 12

Tetrahydrochlorid des Androst-4-en-3» 17-bis-/T-(ß-clig.thylamino-» äthyl)-guanylhydrazöns7» Pp. 255-260° Zera. Die Substanz kristallisiert mit 1 Mol Äthanol.

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Beispiel 15

!Eetrahydroohlorid des 9o<--jFluor-1W-methylpregna-1,4-dien-11ß,-17 «L»21-triol-3120-bis^T-(ß-diäthylaminoäthyl)-guanylhydrazons/» Fp. 215-220° Zers.
Die Substanz kristallisiert mit 1 Mol Äthanol·

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Claims

AO

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Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von Steroid-Guanylhydrazonen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) Steroide mit mehr als einer Carbonylfunktion ait substituierten Aminoguanidinen oder deren Salzen umsetzt, oder

b) substituierte Thiosemicarbazone von Steroiden mit mehr als einer Carbonylfunktion mit Aminen umsetzt, oder

c) substituierte S-Alkylisothhosemicarbaz-^e von Steroiden mit mehr als einer Carbonylfunktion mit Aminen umsetzt, oder

d) substituierte Hydrazone von Steroiden mit mehr als einer Garbonylfunktion mit Cyanamiden umsetzt.

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