DE1443657A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Phthalsaeurederivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Phthalsaeurederivaten

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DE1443657A1
DE1443657A1 DE19641443657 DE1443657A DE1443657A1 DE 1443657 A1 DE1443657 A1 DE 1443657A1 DE 19641443657 DE19641443657 DE 19641443657 DE 1443657 A DE1443657 A DE 1443657A DE 1443657 A1 DE1443657 A1 DE 1443657A1
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Chemische Fabrik Schweizerhall
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Chemische Fabrik Schweizerhall
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Description

DR. MOUER-BORG DiPL.-ING. GRALFS DR. MANITZ 2%. AÜ6.196%
PATENTANWÄLTE
33 BRAUNSCHWEIG 1443657
AM IORGERPARK 8 Falll9
Chemische Fabrik Schweigerhall·« Basel
Verfahren zur Herstellung von neuen Phthaleäii rederivat en
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen«die wertwclle physiologische Eigenschaften besitzen und der allgemeinen Formel
19 8 1963/B/lc
BAD ORIGINAL 909821/1138
entsprechen, in welcher jeder der Reste R, und R2 gleiche oder verschiedene, niedere Alkoxyreste oder mindestens einer der Reste R1 und R2 die Gruppe
B6
worin jeder der Reste Rc und Rg, welche gleiche oder verschiedene Reste sein könnens Wasserstoff„ Alkylrestes Arylreste oder Aralkylreste sind oder zusammen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring bilden8 und nur einer der beiden Reste Rx und R^ einen unsubstituierten Alkylenrest oder einen durch mindestens einen Alkylrest cder Phenylrest substituierten Alkylenrest darstellen, während der andere der beiden Reste R, und R^ eine Acylgiappe bedeutet. Als Alkylenrest kommen vorzugsweise Allyl-', Butylea-2-reste usw. in /rage.
Diese neuen Verbindungen werden eriindungsgemäss dadurch erhalten« dass man ein Derivat der 4-Hydroxyisophthalsäure der allgemeinen Formel
■■""' ' BAD OR1GSMAL
909821/1138
C-R1
worin die Reste R^ und Rg die obigen Bedeutungen haben und einer der beiden Reste R» und R8 eine Hydroxylgruppe ist, während der andere der beiden Reste Rn und Rg einen unsubstituierten Alkylenreet, vorxugsweist! Allyl··» Butylen-2-reste uew., oder einen durch mindestens einen Alkylrest oder Phenylrest substituierten Alkylenrest, Torsugsweise Allyl»», Butylen-2-reste usw., bedeutet, in an sich bekannter Weise acyliert. BIe Acylierung erfolgt vorcugsweise mit einen reaktionsfähigen Derivat einer niedrigen aliphatischen Carbonsaure„ v
Geeignete Carbonsäurederivate sind KoBo Säureanhydride oder Säurehalogenide oder andere reaktionsfähige Derivate niederer aliphatischer Carbonsäuren<>
Die Acylierung kann ohne Lösungsmittel oder vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels* z.B. Aether, Benzol oder Chlorofora, durchgeführt werden. Bei Verwendung von Saurcanhy&rlden als Acylierungsaittel ist es häufig förderlich, geringe
909821/1138
original
1U3657
!!engen eines katalytisch wirkenden Stoffes, s»Bo Pyridin oder Schwefelsäure, suiusetsen· Bei Verwendung von Säurechloriden als Acylierungsmittel setst sau vorsugsweise tertiäre Basen, s,B. Fyridin oder Dlalkylaniline, su. In diesem Falle können die tertiären Basen auch zugleich als Lösungsmittel benutet werden·
Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder auch bei erhöhter Temperatur vorgenommen werden·
Die als Auegangematerialien verwendeten Isophthalsäurederivate können auch solche sein, bei welchen mindestens eine Carboxylgruppe durch einen Rest folgender Formel ereetst ist :
-CO.N
'— -J<9
worin Rg zusammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Base darstellt. Dabei kann der genannte heterocyclische Rest gewünschtenfalls weitere Heteroatome, SeB* ein «weites Stickstoffatom oder ein Sauerstoff· oder Schwefelatom, und gegebenenfalls weitere Subetltuenten, ▼orsugsweise Alkyl· oder Alkoxyreste, aufweisen« Bei« spiele solcher Reste sind der Morpholin- und Piper!dinrest, sowie deren Derivate„
909821/1138 BAD
U43657
Die Erfindung sei "4"1^ der nachstehenden Beispiele ausführlicher erläutert, ohne dass sie aber darauf eingeschränkt sein soll.
Beispiel 1
Methode A
10 g A-Hydroxy-^-allyl-ieoplitlialsäiirediBiethyl- λ ester werden in 50 al Essigsäureanhydrid unter Zusatz τοη einigen Tropfen Pyridin 10 Stunden lang auf 60 T erhitzte Das Essigsäureanhydrid wird hierauf im Vakuum möglichst vollständig entfernt. Der Rückstand wird in Aether auf* genommen und mit 2n*Hatronlauge 3-mal ausgeschüttelt, Vach Vaschen zuerst mit verdünnter Salzsäure und hierauf mit Wasser wird der Aether abgedampft. Der Rückstand wird aus < einer Bensol-Petroläther-Miechung umkristallisiert« Sap« 42 % Ausbeute 79 %·
Beispiel 2
Methode B
Man löst 10 g 3-Carboxypyrrolid\ido~4-hydroxy- ^-allyl-beneoesäuremethylester in 20 ml Benzol und fügt 5 g Acytylchlorlä und 3 g Pyridin su<, Man erwärmt während
909821/1138 BAD original
1U3657 -βίο Stunden auf 60 *C, Hierauf wird filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird dann in Aether aufgenommen, 5-mal ait 2n-Natronlauge ausgeschüttelt und suerst Mit Salzsäure und hierauf Bit Wasser gewaschen« Fach des Verdampfen des Aethers wird der Bücketand aus einer Mischung vor Methanol und Wasser umkristallisiert· Man erhält auf diese Weise 8,2 g (80 % der Theorie) 3-Carboxy-pyrrolidido-4-acetoxy-5-allylben*oeaäur6methyle«ter vom Sap ο 4-7 0C0
Beispiel 3
Methode C
10 g 4-Hydro3ty-5*(a-»ethyl-allyl)-isophthalsäuredimethylester, 40 ml Propioneäursanhydrld und 3 Pyridin werden während 10 Stunden auf 60 "C ei wärmt» Hierauf wird i» Vakuum eingedampft j der Rückstand in Aether aufgenommen und mit 2 η-Natronlauge ausgeschüttelt. Nach dem aufeinanderfolgenden Waschen mit Salzsäure und Wasser wird der Aether abdestilliert und der Rückstand aus Petroläther kristallisiert. Man erhält 7.8 g (76 #. der Theorie) ^-Propicnyloxy-J-(oc-methyl-allyl )->i8ophthal8äuredimethylester vom Smpo 46 *C,
9 0 9 8 21/113 8 BAD orisinal
Weitere Beispiele von erfindungsgem&ee erhältlichen Verbindungen der allgemeiner Formel :
finden sich in der folgenden
909821/1138 BAD
1 -
UN OJ
J1.
κ\
1Λ
Ii
f f
■ I · i
ff
KN
KN
KN KN
KN. KN KN
KN .KN .KN KN
909821/1138 " " ? ■ ι* ,e/ ^ «,
S ''·■■
BAD ORIGINAL
U43657 -9-
nach Wahl de· Anafangaproduktea »an dl· eelbitreretladlich auch as Beet H5 stattfinden,
la vftlohaa fall· der Seat B4 «la ungeelttlete ? Best Min wird.
Di· für dl· Torliegende SrflAduag τ 3rw#ndeten lassen sieh nach dem Torf «loren ge-
aftaa Sonveiiar Patent Ko, (Gea. Jir. j
Fall 18) aeratellen. i
BAD ORIGINAL 909821/1138
Versuche« welohe mit den erf Indungsgeinäeeen Verbindungen angestellt norden sind, haben deren pharnakologisefte Ueberlegenhelt gegenüber bekannten Handelsprltparaten erwiese». So wurde festgestellt, dass beispielsweise der 4-Valeroyloxy-5-(l'-methyl-allyl)-isophthaleäuredimethyleater (I)1 welcher nach den Angaben des obigen Beispiels 10 erhältlich 1st« den bekannten Markenprodukten "Pyramiden" (It), Aethoxybenzamld (CII) Phenacetin (IV) und Phenylbutazon (V) überlegen ist, wie die folgenden Testwerte zeigen:
Tabelle Nr. Analgesie
ED "in mg/
-* kg
Anti ph log. Wirkung Sohwellungsre* duktion in % gegenüber Kontrolle bei 100 mg/kg
Antipyretisohe
Wirkung
Max.Temp.senk,ir s X bei mit Pyrifer beh. Kaninoh. geg «
Kontrolle bei
100 mg/kg
Maus mg/kg
150
32
4i
78
1,0
1,1
0,2
1000 250
54o
710
» nicht unterauoht.
44(200mg/ kg)
Die analgetleehe Wirkung wurde nach der Hol-p late-Methode von Chen und Beckmann (Soienoe 113« 631, 1951)« die antiphloglstische nach der von Wilhelm (Die Medizinische; S. 1591» 1952) be»ohriebenen Methodik des Rattenpfotenoedems und die antipyretisohe durch Messung der protektlven Wirkung gegenüber mit Pyrifar künstlich erzeugtem Fieber bestimmt, wobei im letzteren Falle die Temperatur-
• ·
messung rektal mit Thermoelementen erfolgte.
909821/1138

Claims (1)

  1. Ftti At laiprllob«
    1) Terfehren nr Herstellung too Pbthilslurederivaten der allgemeinn
    welcher jeder der Reste B^ und R2 gi··***· oder τ·γ-sohiedene niedere Alkoiyreete oder «indeetene elaer der Beate R1 «ad R2 die Gruppe
    worin jeder der Reste R. uad B6, welch· gleiche oder υ·γ-schleden· Beete sein k8nne&, Veaeeretof^ Alkylreete, Arylreste oder Arelkarlreete «lad oder »uewemen alt des V-Ato« einen neteroeyelleolien Bin*; bilden und nor einer der beiden Reste H, und R4 einen unsubstltulerten Alkylenu
    BAD ORIGINAL 909821/1138
    HA3657
    odor olnon durch minderten· oinon Alkylrest odor fhoarlvoe« substituierten Alkyl·**··* dar·teil«, während dor ander· der beiden Beete Bj und B4 eine Λ07Ι-gruppe bedeutet, dadurch, gekennzeichnet, da·· ion ein Derivat der 4-H^droayieopfcthaleättre der allgenwlnen formel
    worin die Beoto B1 und B2 die obigen Bedeutungen haben und einer der beiden Boote Bn und B8 «ine fydroxylgrupp· lot, während der andere der beiden Boote H« und B8 einen unoubotltttlerten Alkylenreet oder einen durch aindeotene einen Alkylreet oder fhonyXreot eubotitulortea Alkylen· root bedeutet, ecyliert.
    Z) Verfahren nach Inapruch 1, dadurch gelwnn-•eiohnet, daoo man al· i-cylieruncamlttel ^in x^aktienofthlg·· Derivat einer nledrigon al iphatlachen Carbonaiure, ••B« Slureanhydrid oder S&urohalotanid« verwendet«
    3) Verfahren nach Anopruoh I9 dadurch gekennzeichnet, da·· die Aeyllerung bei Biaaorteaqperatur oder
    909821/1138
    BAD
    U43657
    durch Erhitsen der Reaktlonsportner la eines Lösungsmittel, s.B. Aether, Beaiol oder Chloroform, erfolgt·
    4) Verfahren nach eines der Ansprüche 1-3, dadurch gekannte lehnet, da·· man bei der Acylierung«- mittel· eine· Säureanhydrids überdies einen katalytisch wir kenden Stoff, s.Bo Pyrldin oder Schwefelsäure« mitrervendet·
    5) Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3» dadurch gekennzeichnet, dass man hei der Acylierung mittels eines SKurechlorids überdies eine tertiäre Base, s.B· Fyrldln oder ein Sialkylanilin, mitverwendet«
    6) Verfahren nach Anspruch 5* dass die tertiäre Base gleichseitig als Lösungsmittel verwendet wirk
    7) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennselchnet, dass einer der Reste R« und RQ einen gegebenenfalls durch mindestens einen Alkylrest oder Phenyl rest substituierten Allyloxy-, Butylenoxyrest uswc isto
    BAD 909821/1138
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