DE1420087B - In m-Stellung eines Phenylrestes substituierte Diphenylamin-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

In m-Stellung eines Phenylrestes substituierte Diphenylamin-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben

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DE1420087B
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aniline
ethyl
phenyl
ecm
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Arthur Prof.Dr. Ariesheim; Bourquin Jean-Pierre Dr.; Renz Jany Dr. Basel; Stoll (Schweiz)
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Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG

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Description

CH,
NH
in der R eine Alkylmercapto- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Benzylmercapto-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe bedeutet. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein sekundäres Amin der allgemeinen Formel 11
NH
in der R obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines alkalischen Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur mit einem Pipcridinderivat der allgemeinen Formel III
CH2
/
H2C
2
\
CH2
Hai — CH2 — CH2 — HC CH2 (III)
CH1
in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, kondensiert.
3. Heilmittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch unbedenklichen Füll- bzw. Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft in m-Stellung eines Phenylrestes substituierte Diphenylaminderivate der allgemeinen Formel I
CH,
in der R obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines alkalischen Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel III
CH2 H2C CH2
Hai — CH, — CH,
HC CH2 (ΙΠ) N CH3
in der R eine Alkylmercapto- oder Alkoxygruppe mit bis 6 Kohlenstoffatomen, die Benzylmercapto-, in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, kondensiert.
Des weiteren betrifft die Erfindung Heilmittel, die aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und pharmazeutisch unbedenklichen Füll- bzw. Trägerstoffen bestehen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt dadurch, daß ein sekundäres Amin der allgemeinen Formel II, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol gelöst, unter Rühren und Zusatz eines geeigneten Kondensationsmittels, z. B. Alkalihydroxyd, Alkaliamid, Alkalicarbo- nat oder Kupferpulver, mit einem Piperidin-Halogenderivat der allgemeinen Formel III bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird. Nach beendeter Umsetzung gewinnt man das Reaktionsprodukt durch Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und Destillation im Vakuum. Die weitere Reinigung kann durch überführung in ein Säureadditionssalz und Rückgewinnung der freien Base erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei Zimmertemperatur ölig oder kristallin und bilden mit Säuren beständige feste Salze. Sie besitzen pharmakologische Eigenschaften, die sie zu wertvollen und vielseitig verwendbaren Medikamenten machen.
Es wurde nämlich gefunden, daß die erfindungsgemäßen Diphenylamin-Derivate obiger allgemeiner Formel I bei geringer Toxizität und demzufolge guter Verträglichkeit eine starke fungizide Wirkung besitzen. Ihre Wirkung z. B. auf Candida albicans, den Erreger der meisten Epidermophytien, übertrifft die der bisher bekannten Fungizide. Die neuen Verbindüngen können per os oder parenteral, aber auch lokal, z. B. durch Aufpinselung ihrer alkoholischen Lösungen oder der wäßrigen Lösungen ihrer Salze mit Säuren, verabreicht werden. Die Verbindungen wirken ferner spasmolytisch und antihistaminisch.
Sie können daher auch als Spasmolytika und Antihistamine therapeutisch verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. ;
Beispiel 1
N-[m-Methylmercapto-phenyl]-N-[2-(N'-methylpiperidyl-2')-äthyl-(l)]-anilin
Man kondensiert m-Methylmercapto-anilin (Sdp. 163 bis 165° C/16 mm Hg) mit dem Kaliumsalz der ο-Chlor-benzoesäure und decarboxyliert die entstandene N - (m - Methylmercapto - phenyl) - anthranilsäure (Schmp. 139 bis 141° C) durch Erhitzen und anschließende Destillation zum N-(m-Methylmercapto- t0 phenyO-anilin (Schmp. 59 bis 61° C).
15 g N-(m-Methylmercapto-phenyl)-anilin werden in 75 ecm absolutem Xylol gelöst, mit 3,26 g fein pulverisiertem Natriumamid versetzt und während 2 Stunden bei einer Badtemperatur von 180° C zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Darauf läßt man, ohne das Erhitzen zu unterbrechen, innerhalb von IV2 Stunden 12,7 g 2 - (N - Methyl - piperidyl - 2') - 1 - chloräthan {Sdp. 84° C/10 mm Hg (vgl. T. R. N ο r t ο η und Mitarbeiter, J. Amer. Chem. Soc, 68 [1946], 1573)}, gelöst in 12 ecm absolutem Xylol, zutropfen und erhitzt, ohne das Rühren zu unterbrechen, das Gemisch während weiterer 3 Stunden zum Sieden. Alsdann wird abgekühlt und das überschüssige Natriumamid durch Zusatz von 5 g Ammoniumchlorid zersetzt. Die dreimal mit je 25 ecm Wasser gewaschene Xylollösung wird einmal mit 30 ecm, dann dreimal mit je 10 ecm 3 η-Essigsäure ausgezogen. Man schüttelt die vereinigten Essigsäureauszüge mit 50 ecm Äther aus und macht sie mit 16 ecm konz. Natronlauge phenolphthaleinalkalisch. Die Lösung der ausgeschiedenen öligen Base in 100 ecm Benzol wird mit 30 ecm Wasser ausgeschüttelt, über Pottasche getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die unter 0,01 mm Hg bei 215 bis 218°C übergehende Hauptfraktion aufgefangen wird. Das analysenreine N - [m - Methylmercapto - phenyl] - N - [2 - (N' - methylpiperidyl - T) - äthyl - (I)] - anilin hat den Siedepunkt 216° C bei 0,01 mm Hg.
Beispiel 2
N-[m-Äthoxy-phenyl]-N-[2-N'-methyl-piperidyl-2')-
äthyl-(l)]-anilin .
30 g N-(m-Äthoxy-phenyl)-anilin (Schmp. 60 bis 62° C) in 150 ecm absolutem Xylol gelöst, 6,6 g fein pulverisiertes Natriumamid und 25,5 g 2-(N-Methylpiperidyl-2')-l-chlor-äthan, gelöst in 25 ecm absolutem Xylol, ergeben nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analysenreines N-[(m-Äthoxy-phenyl] - N - [2 - (N' - methyl - piperidyl - 2') - äthyl - (1)]-anilin mit dem Siedepunkt 170° C bei 0,005 mm Hg.
B e i s ρ i e 1 3 5^
N-[m-n-Butoxy-phenyl]-N-[2-(N'-methylpiperidyl-2')-äthyl-(l)]-aniIin
Man butyliert m-Nitro-phenol mit n-Butylbromid in Gegenwart von Kaliumhydroxyd und reduziert mit Zinn(II)-chlorid und Salzsäure die Nitrogruppe zur Aminogruppe. Den erhaltenen m-Amino-phenol-n-butyl-äther vom Sdp. 153° C/11 mm Hg kondensiert man mit dem Kaliumsalz der o-Chlor-benzoesäure und decarboxyliert die entstandene N-(m-n-Butoxy-phenyl)-anthranilsäure durch Erhitzen auf 250° C zum N-(m-n-Butoxy-phenyl)-anilin (Schmp. 42 bis 46° C). 35 g N-(m-n-Butoxy-phenyl)-aniIin, in 230 ecm absolutem Xylol gelöst, 6,8 g fein pulverisiertes Natriumamid und 26,4 g 2-(N-methyl-piperidyl-2')-l-chloräthan, gelöst in 30 ecm absolutem Xylol, ergeben nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analysenreines N - [m - η - Butoxy - phenyl] - N - [2 - (N' - methyl - piperidyl - T) - äthyl - (I)] - anilin mit dem Siedepunkt 187° C bei 0,005 mm Hg.
Beispiel 4
N-[m-Äthylmercapto-phenyl]-N-[2-(N'-methylpiperidyl-2 ')-äthyl-( 1 )]-anilin
Man kondensiert m-Äthylmercapto-anilin (Sdp. 147 bis 152°C/10mm Hg) mit dem Kaliumsalz der o-Chlorbenzoesäure und decarboxyliert die entstandene N - (m - Äthylmercapto - phenyl) - anthranilsäure (Schmp. 114 bis 116° C) durch Erhitzen und anschließende Destillation zum N-(m-Äthylmercaptophenyl)-anilin (Sdp. 140° C bei 0,007 mm Hg).
20,12 g N - (m - Äthylmercapto - phenyl) - anilin, in 90 ecm absolutem Xylol gelöst, 4,10 g fein pulverisiertes Natriumamid, 15,9 g 2-(N-Methyl-piperidyl-T)-1-chlor-äthan (Sdp. 84°C bei 10 mm Hg), gelöst in 15 ecm absolutem Xylol, ergeben nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analysenreines N - [m - Äthylmercapto - phenyl] - N - [2 - (N' - methyl - piperidyl-T)- äthyl -(I)] -anilin mit dem Sdp. 2O6°CbeiO,OO5mmHg.
Beispiel 5
N-[m-Isopropylmercapto-phenyl]-N-[2-(N'-methylpiperidyl-2 ')-äthyl-( 1 )]-anilin
Man reduziert m-Isopropylmercapto-nitrobenzol (Sdp. 148 bis 150° C bei 11 mm Hg) mit Zinn(II)-chlorid oder Eisenspänen und Salzsäure zu m-Isopropylmercapto-anilin (Sdp. 142 bis 144° C bei 10 mm Hg), das mit o-chlorbenzoesäurem Kalium zur N-(m-Isopropylmercapto-phenyl)-anthranilsäure (Sdp. 114 bis 116° C) kondensiert wird. Diese Verbindung wird durch Erhitzen und anschließende Destillation zum N-(m-Isopropylmercapto-phenyl)-anilin (Sdp. 143° C bei 0,005 mm Hg) decarboxyliert. 30,0 g N-(m-Isopropylmercapto-phenyl)-anilin in 135 ecm absolutem Xylol gelöst, 5,77 g fein pulverisiertes Natriumamid und 22,4 g 2 - (N - Methyl - piperidyl - T) -1 - chlor - äthan (Sdp. 84° C bei 10 mm Hg), gelöst in 25 ecm absolutem Xylol, ergeben, gemäß Beispiel 1 umgesetzt, analysenreines N - [m - Isopropylmercapto - phenyl] - N - [2 - (N '-methyl-piperidyl-2')-äthyl-(l)]-anilin mit dem Sdp. 204°Cbei0,005mmHg.
Beispiel 6
N-[m-Phenoxy-phenyl]-N-[2-(N'-methylpiperidyl-2')-äthyl-(l)]-anilin
Man kondensiert m-Amino-diphenyl-äther vom Sdp. 190 bis 1910C bei 14 mm Hg, Schmp. 37° C, mit dem Kaliumsalz der o-Chlorbenzoesäure und decarboxyliert die entstandene N-(m-Phenoxy-phenyl)-anthranilsäure (Schmp. 131 bis 133° C) durch Erhitzen auf 250° C. Anschließend wird das entstandene N-(m-Phenoxy-phenyl)-anilin im Hochvakuum destilliert. Sdp. 165° C bei 0,01 mm Hg, Schmp. 77 bis 79° C.
20,0 g N-(m-Phenoxy-phenyl)-anilin, in 100 ecm absolutem Xylol gelöst, 3,58 g fein pulverisiertes Na-
triumamid, 14,0 g 2-(N-Methyl-piperidyl-2')-l-chloräthan, gelöst in 15 ecm absolutem Xylol, ergeben nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analysenreines N - [m - Phenoxy - phenyl] - N - [2 - (N' - methyl-piperidyl-2')-äthyl-(l)]-anilin mit dem Sdp. 1950C bei 0,003 mm Hg.
Das Hydrochlorid wird hergestellt, indem man 14,22 g der Base in 60 ecm absolutem Äthanol löst und mit äthanolischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das analysenreine Hydrochlorid des N - [m - Phenoxy - phenyl] - N - [2 - (N' - methylpiperidyl-2')-äthyl-(l)]-anilins hat den Schmp. 169 bis 171°C nach Sintern ab 165°C (aus absolutem Äthanol).
Beispiel 7
N-[m-Benzyloxy-phenyl]-N-[2-(N'-methylpiperidyl-2 )-äthyl-(l)]-anilin
Durch Einwirkung von Benzylchlorid auf das Natriumsalz des 3-Oxy-diphenylamins erhält man das N-(m-Benzyloxy-phenyl)-anilin vom Sdp. 202°C bei 0,05 mm Hg. Schmp. 52 bis 54° C (aus Petroläther). 25,0 g N-(m-Benzyloxy-phenyl)-anilin, in 100 ecm absolutem Xylol gelöst, 4,25 g fein pulverisiertes Natriumamid, 16,5 g 2-(N-Methyl-piperidyl-2')-l-chloräthan, gelöst in 15 ecm absolutem Xylol, ergeben nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analysenreines N - [m - Benzyloxy - phenyl] - N - [2 - (N' - methy 1-piperidyl-2')-äthyl-(l)]-anilin mit dem Sdp. 2100C bei 0,002 mm Hg.
Beispiel 8
N-[m-n-Propoxy-phenyl]-N-[2-(N'-methylpiperidyl-2')-äthyl-(l)]-anilin
Man kondensiert m-n-Propoxy-anilin vom Sdp. 135° C bei 10 mm Hg mit dem Kaliumsalz der o-Chlorbenzoesäure und decarboxyliert die entstandene N-(m-n-Propoxy-phenyl)-anthranilsäure (Schmp. 112 bis 114°C) durch Erhitzen auf 250°C. Anschließend wird das entstandene N-(m-n-Propoxy-phenyl)-anilin destilliert (Sdp. 2020C bei 11 mm Hg).
18,95 g N-(m-n-Propoxy-phenyl)-anilin, in 100 ecm absolutem Xylol gelöst, 3,90 g fein pulverisiertes Natriumamid, 15,13 g 2-(N-Methyl-piperidyl-2')-l-chloräthan, gelöst in 15 ecm absolutem Xylol, ergeben nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analysenreines N - [m - η - Propoxy - phenyl] - N - [2 - (N' - methyl - piperidyl -T)- äthyl -(I)] - anilin mit dem Sdp. 1740C bei 0,005 mm Hg.
Beispiel 9
N-[m-Isopropoxy-phenyl]-N-[2-(N'-methylpiperidyl-2 ')-äthyl-( 1 )]-anilin
Man kondensiert m-Isopropoxy-anilin (Sdp. 126 bis 129°C bei 10 mm Hg) mit dem Kaliumsalz der o-Chlorbenzoesäure und decarboxyliert die entstandene N - (m - Isopropoxy - phenyl) - anthranilsäure (Schmp. 88 bis 90° C) durch Erhitzen auf 250° C. Anschließend wird das entstandene N-(m-Isopropoxyphenyl)-anilin destilliert. Sdp. 194°C bei 10 mm Hg.
17,61 g N-(m-Isopropoxy-phenyl)-anilin, in 100 ecm absolutem Xylol gelöst, 3,63 g fein pulverisiertes Natriumamid, 14,10 g 2-(N-Methyl-piperidyl-2')-l-chloräthan, gelöst in 15 ecm absolutem Xylol, ergeben nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analysenreines N - [m - Isopropoxy - phenyl] - N - [2 - (N'- methylpiperidyl-2')-äthyl-(l)]-anilin mit dem Sdp. 172° C bei 0,005 mm Hg.
B e i s ρ i e 1 10
N-[m-Benzylmercapto-phenyl]-N-[2-(N'-methylpiperidyl-2')-äthyl-(l)]-anilin
Man kondensiert m-Benzylmercapto-anilin vom
ίο Sdp. 163° C bei 0,06 mm Hg mit dem Kaliumsalz der o-Chlorbenzoesäure und decarboxyliert die entstandene N - (m - Benzylmercapto - phenyl) - anthranilsäure (Schmp. 137 bis 1390C) durch Erhitzen auf 250° C. Anschließend wird das entstandene N-(m-Benzylmercapto-phenyl)-anilin im Hochvakuum destilliert, Sdp. 2140C bei 0,02 mm Hg, Schmp. 61 bis 63°C.
25,0 g N - (m - Benzylmercapto - phenyl) - anilin, in 120 ecm absolutem Xylol gelöst, 4,02 g fein pulverisiertes Natriumamid und 15,6 g 2-(N-Methyl-piperidyl-2')-l-chlor-äthan, gelöst in 16 ecm absolutem Xylol, ergeben analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei die Extraktion des Rohprodukts mit 15%iger Weinsäure an Stelle von 3 n-Essigsäure erfolgt, analysenreines N-[m-Benzylmercapto-phenyI]-N-[2-(N'-methyl-piperidyl-2')-äthyl-(l)] -anilin mit dem Sdp. 2150C bei 0,005 mm Hg.
Beispiel 11
N-[m-n-Propylmercapto-phenyl]-N-[2-(N'-methylpiperidyl-2')-äthyl-(l)]-anilin
Man reduziert m - η - Propylmercapto - nitrobenzol (Sdp. 163 bis 165°C bei 11 mm Hg) mit Zinn(II)-chlorid und Salzsäure zu m-n-Propyhnercapto-anilin (Sdp. 154 bis 157° C bei 11 mm Hg). Dieses kondensiert man mit dem Kaliumsalz der o-Chlorbenzoesäure und decarboxyliert die entstandene N-(m-n-Propylmercapto-phenyl)-anthranilsäure (Schmp. 99 bis 1010C) durch Erhitzen und anschließende Destillation zum N - (m - η - Propylmercapto - phenyl) - anilin (Sdp. 170 bis 172° C bei 0,01 mm Hg).
30,0 g N-(m-n-Propylmercapto-phenyl)-anilin in 150 ecm absolutem Xylol gelöst, 5,8 g fein pulverisiertes Natriumamid und 22,4 g 2-(N-Methyl-piperidyl-2')-1-chlor-äthan, gelöst in 20 ecm absolutem Xylol, ergeben nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analysenreines N - [m - η - Propylmercapto - phenyl]-N - [2 - (N' - methyl - piperidyl - 2') - äthyl - (I)] - anilin mit dem Sdp. 1980C bei 0,01 mm Hg.
Beim Versetzen einer auf 00C abgekühlten Lösung von 27,5 g der freien Base in 100 ecm Isopropylalkohol mit isopropylalkoholischer Salzsäure fällt das Hydrochlorid aus, welches aus 700 ecm kochendem Aceton umkristallisiert wird. Das analysenreine Hydrochlorid des N-[m-n-Propylmercapto-phenyi]-N - [2 - (N' - methyl - piperidyl -T)- äthyl - (1)] - anilins hat den konstanten Schmp. 135 bis 137° C (Bläschen).
B e i s pi e 1 12
N-[m-n-Butylmercapto-phenyl]-N-[2-(N'-methylpiperidyl-2')-äthyl-(l)]-anilin
Man kondensiert m-n-Butylmercapto-anilin (Sdp. 172 bis 176° C bei 13 mm Hg) mit dem Kaliumsalz der o-Chlorbenzoesäure und decarboxyliert die entstandene N - (m - η - Butylmercaptophenyl) - anthranilsäure (Schmp. 77 bis 79° C) durch Erhitzen und an-
schließende Destillation (Sdp. 168 bis 172°C bei 0,01 mm Hg)zumN-(m-n-Butylmercapto-phenyl)-anilin. Schmp. 30 bis 32° C aus Petroläther (40 bis 600C).
50,0 g N - (m - η - Butylmercapto - phenyl) - anilin, in 220 ecm absolutem Xylol gelöst, 9,10 g fein pulverisiertes Natriumamid und 35,4 g 2-(N-Methyl-piperidyl-2')-l-chlor-äthan, gelöst in 35 ecm absolutem Xylol, ergeben nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren analysenreines N-[m-n-Butylmercapto-phenyl] - N - [2 - (N' - methyl - piperidyl - T) - äthyl - (1)]-anilin mit dem Sdp. 2040C bei 0,01 mm Hg.
Beim Versetzen einer auf O0C abgekühlten Lösung von 51,2 g der freien Base in 150 ecm absolutem Alkohol mit äthanolischem Chlorwasserstoff fällt das Hydrochlorid aus, welches nochmals aus 110 ecm kochendem absolutem Alkohol umkristallisiert wird. Das analysenreine Hydrochlorid des N-[m-n-Butylmercapto- phenyl] -N- [2-(N'-methyl-piperidyl-2')-äthyl-(l)]-anilins hat den konstanten Schmp. 112 bis 1140C.
Beispiel 13
N-[m-Methoxy-phenyl]-N-[2-(N'-methylpiperidyl-2')-äthyl-( 1 )]-anilin
Die Umsetzung von 2-(N-Methyl-piperidyl-2')-1-chlor-äthan mit N-(m-Methoxy-phenyl)-anilin (Sdp. 196 bis 2000C bei 13 mm Hg) nach dem gleichen Verfahren liefert N - [m - Methoxy - phenyl]-N - [2 - (N' - methyl - piperidyl - 2') - äthyl - (I)] - anilin, Sdp. 174°C/0,01 mm Hg.
Versuchsbericht
A. Spasmolytische Wirkung
Einige typische Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach der üblichen Methode am isolierten Dünndarm des Meerschweinchens auf ihre bariumchloridhemmende Wirkung untersucht. Dabei wurde als Standardsubstanz Papaverin gewählt (BaCl2-hemmende Wirkung =1).
Untersucht wurden folgende Verbindungen:
I: N-[m-n-Propoxy-phenyl]-N-[2-(N'-methyl-
piperidyl-2')-äthyl-(l)]-anilin (vgl. Beispiel 8);
II: N-[m-Phenoxy-phenyl]-N-[2-(N'-methyl-
piperidyl-2')-äthyl-(l)]-anilin (vgl. Beispiel 6);
III: N-[m-Benzyloxy-phenyl]-N-[2-(N'-methyl-
piperidyl-2')-äthyl-(l)]-anilin (vgl. Beispiel 7);
IV: N-Cm-Äthylmercapto-phenylJ-N-P-iN'-methyl-piperidyl-2')-äthyl-(l)]-anilin
(vgl. Beispiel 4);
V: N-[m-Isopropylmercapto-phenyl]-N-[2-(N'-methyl-piperidyl-2')-äthyl-(l)]-anilin
(vgl. Beispiel 5).
Substanz Nr.
Als Vergleichssubstanz diente
VI: N-(/^- Piperidino-äthyl)-di-o-tolylamind
hydrochlorid. Tabelle 1 BaClj-Hemmung
(Papaverin = 1)
Substanz Nr. 23mal stärker
τ 35mal stärker
Tl 45mal stärker
TTT
IV
V
VI
BaCI,-Hemmung (Papaverin = I)
30mal stärker 25mal stärker 13mal stärker
Aus diesen Daten geht hervor, daß alle geprüften Substanzen eine deutlich stärkere BaCl2-hemmende Wirkung besitzen als die Vergleichssubstanz VI.
Sie zeigen somit eine 1,8- bis 3,5mal stärkere spasmolytische Wirkung als die Vergleichssubstanz Nr. VI und eine 34- bis 45mal stärkere Wirkung als das Standard-Präparat Papaverin.
B. Toxizität
Es wurde mittels der Infusionsmethode an der Maus die Toxizität eines Prototyps, nämlich der Substanz (IV) (N - [m - Äthylmercapto - phenyl]-N - [2 - (N' - methyl - piperidyl - 2') - äthyl - (I)] - anilin) bestimmt und mit der Toxizität der Vergleichssubstanz (VI) [N - (ß - Piperidino - äthyl) - di - ο - tolylamin - hydrochlorid] verglichen. Sie beträgt für Substanz(I V) 84 mg/kg, intravenös. Der entsprechende Infusions-Toxizitätswert der Vergleichssubstanz (VI) beträgt 88 mg/kg, intravenös.
In bezug auf die Verträglichkeit unterscheiden sich
die beiden Substanzen nicht wesentlich voneinander.
Die pharmakologische Analyse des Wirkungsspektrums der erfindungsgemäßen Verbindungen hat gezeigt, daß ihre therapeutisch erwünschten Wirkungen in Größenordnungen liegen, die für die Verfahrensprodukte einen therapeutischen Index errechnen lassen, der dem der Vergleichssubstanz eindeutig überlegen ist, d. h., zur Erzielung der gleichen therapeutischen Wirkung ist ein kleinerer Bruchteil der toxischen Dosis notwendig als bei der Vergleichssubstanz. So kann Substanz (IV) in einer 2,3mal kleineren Dosis angewendet werden, um die gleiche spasmolytische Wirkung zu erzeugen wie das Vergleichspräparat (VI).
Noch ausgeprägter zeigt sich die bessere Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Vergleichssubstanz bei der Prüfung auf Histamin-Hemmung.
C. Antihistaminwirkung
Als Prototypen wurden die Verbindungen
IV: N-[m-Äthylmercapto-phenyl]-N-[2-(N'-methyl-piperidyl-2')-äthyl-( 1 )]-anilin, Verfahrensprodukt des Beispiels 4, und
VII: N-[m-Methylmercapto-phenyl]-N-[2-(N'-methyl-piperidyl-2')-äthyl-(l)]-anilin, Verfahrensprodukt des Beispiels 1,
in bezug auf ihre histaminhemmende Wirkung am isolierten Meerschweinchendünndarm mit der Vergleichssubstanz VI verglichen. Als Einheit wurde das 1 - Methyl - 4 - amino - N' - phenyl - N' - (2' - thenyl)-piperidin, ein im Handel bekanntes Antihistaminikum, gewählt.
209 546/531
Substanz.
Tabelle 2
Histamin-Hemmung
I-Mcthyl-
4-amino-
N'-phenyl-
N'-(2'-theny!)-
pipcridin = I
0,25
0,17
0,025
Vergleichssubstanz
VI = 100
(relative
Wirkung!
1000
680
100
Toxizitat
Infusionsmethode.
Maus
mg/kg, i. v.
76
84
88
Relative Toxizitä't Vergleichssubstanz
VI = 100
116
105
100
Obwohl sich die Toxizitätswertc nicht wesentlich voneinander unterscheiden (KoI. 4) sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Vergleichssubstanz Vl eindeutig überlegen; denn Substanz VII kann in 6,8mal kleinerer und Substanz IV sogar in lOmal kleinerer Dosis angewendet werden, um die gleiche histaminhemmende Wirkung zu erzielen wie die Vergleichssubstanz.
Therapeutische Breite: Aus den relativen Werten der Tabelle 2 (KoI. 3 und 5) läßt sich die sogenannte »therapeutische Breite«, d. h. der Quotient
relative Wirkung
D. Antimykotische Wirkung in vitro bei
zwei Stämmen von Candida albicans
(Stamm Nr. 121 und 122)
Von der zu prüfenden Substanz wurde eine sterile Verdünnungsreihe in der geeigneten Nährlösung, bereitet aus verdünnter Bierwürze (Stammwürze mit Leitungswasser 1:8 verdünnt) und l%igcr Glucose, hergestellt. Je 5 ecm dieser Lösungen wurden in Rea-[O genzgläsern mit je einem Tropfen einer 1:50 verdünnten und 16 Stunden alten Kultur der Candidaalbicans-Stämme beimpft. Die Bebrütung erfolgte bei 37°C, die Ablesung des Wachstums nach 24 Stunden. Untersucht wurden folgende Verbindungen:
VII: N-[m-Benzylmercapto-phenyI]-N-[2-(N'-mcthyJl-piperidyl-2')-äthyl-(l)]-anilin
(vgl. Beispiel 10);
VIII: N-[m-n-ButyImercapto-phenyl]-N-[2-(N'-mcthyl-piperidyl-2')-äthyl-(l)]-anilin
(vgl. Beispiel 12).
Als Vergleichssubstanz diente
IX: 2,2'-Dioxy-5,5'-dichlor-diphenylsulfid.
relative Toxizität
bestimmen. Daraus geht hervor, daß die Substanzen IV und VII eine 6,5- bis 8,6mal größere therapeutische Breite besitzen als die Vergleichssubstanz.
Tabelle 3 Totale Wachstums
hemmung bis 1:
bstanz Candida albicans
Stamm Nr.		 80'0OO
64Ό00
8ΟΌΟ0
80Ό00
64Ό00
64Ό00
VII
VIII
IX		 121
122
121
122
121
122

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verbindungen der allgemeinen Formel I Phenoxy- oder Benzyloxygruppe bedeutet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erhalten, indem man ein sekundäres Amin der allgemeinen Formel II

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