DE1418957A1 - Steroide der Pregnanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Steroide der Pregnanreihe und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- DE1418957A1 DE1418957A1 DE19601418957 DE1418957A DE1418957A1 DE 1418957 A1 DE1418957 A1 DE 1418957A1 DE 19601418957 DE19601418957 DE 19601418957 DE 1418957 A DE1418957 A DE 1418957A DE 1418957 A1 DE1418957 A1 DE 1418957A1
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- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
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Description
DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DiETER MORF
Patentanwälte
B München 27, Pienzenauersfraße 28
Telefon 483225 und 486415 JTeJegrqmmej Chemindus Mönchen
t ^. JUu »9oo
6598 / M 44 684 Unser Zoidien, 1418957
P 14 18 957» 2 Heue Unterlagen
MERCK & CO., INCORPORATED
Railway, New Jersey, V0St ο Α.
Steroide der Pregnanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind Steroide der Pregüianreihe der
allgemeinen Formel
CH2OR1
C-O
OH
in welcher bedeuten:
R Alkyllden, R1 Wasserstoff oder Acyl, X Wasserstoff oder
Fluor und X
HO H'
Sauerstoff,
aowi© ein Verfahren zur Herstellung dieser Steroide, das
dadurch gekennzeichnet ist, dass man
ai ein entsprechendes 11 oxygen!ertes lYcuSl^Bihydrosty-46-laethyien·
pregnun-3,ao*dion 21 acefcät mit Brom in an sich
Welse behandelt und das so erhaltene 11 oxy genier-
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ÖA ORIGINAL
te S,4-Dibrom-17a=21='dihydro3^°l6-methylen«pregnan-5,20»
diort~21=acetat mit Dimethylformamid und Blraethylanilin
umsetzt und gegebenenfalls die 21°Aeetatgruppe verseift oder
b) ein Steroid der Formel
b) ein Steroid der Formel
CH2OR1
in der die Symbole R, R1, X und Y die oben angegebenen
Bedeutungen haben, mit Hilfe von Bacillus spimerieus nach
an sioh bekannten Methoden dehydrierto
Die erfindungsgemSss hergestellten l6~Älkylenßteroide
besitzen eine ausaerst hohe entzündungshemmende Wirksamkeit,
und zwar eine viel grosser© als die entsprechenden Stammsteroide, und sie sind besonders wirksam sur Behandlung der
Arthritis und damit verwandter Krankheiten, da sie ihre cortison&rtige Wirkung bereits bei geringen Dosierungen aus«
üben, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen vermindert werden
Als Ausgangsstoff für die Herstellung der neuen Verbin- .
düngen kann ein in >=Stellung substituiertes und in 11 «Stellung
durch Sauerstoff substituiertes 17a~Hydro3Qr~l6~alkylen
SO-pregnanon oder ein in ^-Stellung substituiertes und in
11-Stellung durch Sauerstoff substituiertes 17a~fiydroxy
alkylen-20-allopregnanon der Formel
. ' . a β 9098 13/1626.
BAD ORIGINAL
U18957
Α»
verwendet werden» in belcher X «iß Wasaeret&ff- oder Salog»natomf
T ein β- oder ß~stfödlgee Wacaaerstoffettn, S ^ in Sautr-Btoffaton»
eino Blozolesgrappe» ein» s- oder f-otär...- je
pe oder eic« Hydroxylgruppe, E tine Aü-.;-leagv-p?·
eine iiydroiyXgruppa oäer ein S&ueretoftatom bedeuten
nan und eich erriechen ieii Stellungen 2fr« 5 und 6 gogsb«ne
falle eine JOopp&lbindtmg b 3 finde η kann.
Hach. einer bevoraugten Aueführungeform, der Erfindung
▼erwendet man ale Ausgangsstoff ein 16-AUc3rlen~5:(,T7a~di»
hydrozy-11f20-pregn8indion dw fonsei
•J
EO
Per Fachmann versteht fadooh« dass eloh auoh &iic.9V9
etoffe, wie die oben beschriebenen, in die ge?rUneoliten
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BAD ORIGINAL
produkt· überführen lessen.
Ee wurde gefunden» daee 16«^l*ylen-3<x»17a-aihvaraxy-11,20-pregnendion mit hroiz in Chloroform unter Bildung τοη
16-AUcyl»n«21 -bron->o , ι ?it«ilhyaroxy-11, 2O*pz«gii8Z>dion
Feratl *
QjL- üa
i J
.-■· ν
Her'
*·agiert, in der £ die obige Bedeutung bat.
Bei der Behandlung ies obigen 16-Alkylen-21-breja-5at17adihjrdroxf-'ilirSO'oprogiiandione ait Jodkftliua» Kelltoseetat und
B«Bige&itro in Ao«ton erhält: men I6«<&lic?l«n«3a.i7a.2i-*ri·«·
hyäroiy-11f20-pregiieRdion-2i«-Aoetat der ferne!
BO'
Die Oxydation dee i€»£]Uqrlra-3et17<^2VtriI)ydfOxy-i1,20·
pregaendien-»21-äoet*t0 siit STfttriuabioliroaat führt zur Bildung
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U18957
Ton T6-Alkylen-17«i 21 «difcydrosy-3» 11 ,£G-pregn&ii%rlon-21~acetat
der Formel
OB9OAo
; i
" Y
in der E die obige Bedeutung bat. .
Setst Bau das 16-Ali^lea^7e,21^il^dr©X3^3»tif2C-pJ?«graantrion-21-acetat mit 1 Hol Brom um, so bildet eich '6-Aliqrlen-4-broB-1 la, 21 -dibyarosy-3»11 »20-pregOfiBtsio& der ?orsel
b X
in «eloher £ die obige Bedeutung
Pie Uz&setsvsg dieses
5«ti>20-»pregBa&trio&~&l*sce*?.ts sit «Ines Seciserbasld^dro* halogenid führt star Bildung des ^««Seaieaxb&soä« Ten t£«JÜL« fcyltn-17«, 21-4ilsydroagr«4 -pr»gnen-3 111 y 2O«tPi«5n-2 f-:aMt*t der formel
5«ti>20-»pregBa&trio&~&l*sce*?.ts sit «Ines Seciserbasld^dro* halogenid führt star Bildung des ^««Seaieaxb&soä« Ten t£«JÜL« fcyltn-17«, 21-4ilsydroagr«4 -pr»gnen-3 111 y 2O«tPi«5n-2 f-:aMt*t der formel
"* ■ * BAD ORIGINAL
in welcher R ale obige Bedeutung hat·
Bei dtr üssetisung dienes Stmiearbasona γοη
17a>21-dihydroxx-4-pre^nezL-3»11>20«trloa mit «inen wässrigen
Gamiech von Essigsäure und BrenstranbeneiUsre bildet sich
16*AXkylen-t ?c »21 »dlbydroxy-^-pregnen-5»11, £0-trion-21 -ac» tat
der ?o:.*mel
ta welcher E die obige Bedeutung feat.
4lhytiro3y-4-priig3iin-3,i1*£ö«-trion«-21-acet8te sit Zsliuubicerbcnat
in wüsirigt» SSothacol iu dtm Alkohol
dihjdroxy-4-prtgnen-3v11,20-ΐ?1οη'der lorael
6 -
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U18957
J^JsJ '■
hydrolysiert, in welcher £ die obige Bedeutung hat.
Die letztere Verbindung wird dann mit Seniearbasid-hydro*
ohlorid in einea Semi ο eh von Methanol und DiBethylfoxBaaid tu
den 3120-Dieenicarbazon Ton
non-3,1' r20-trion der Sorael
non-3,1' r20-trion der Sorael
BS2Co:
angesetzt, in welcher B9 wie oben, eine Alkyltngruppe bedeutet.
Durch Reduktion des 3,20-Diieaioarbasone ron
17af21~dih;drozy-*4-pre£nen»5»11»20-trion Bit
erhält nan das 3,20-Dieeaioarbazon ron 1$-A.2kyle&-11ßv17ß»21-trlhydrox7-4*pregnen-3120-dion
der Porntl
CH2OH
HO
in welcher R die obige Bedeutung hat.
Das 3,20-Disemiearbason von 16-Al]Eylea-ltß,,1-7<if2i*trihydroxy-4-pregnen-3t2Q-dion
wird mit Brenztraubensäure Ui riger Essigsäure ungesetzt, um die Sexaioarbazongruppen in den
Stellungen Nr · 3 und 20 unter Bildung von 16-Alky3en-11ß»17ot,
2i«trihydro2cy-4-»pregnen-5,20-dion der Porael
abzuspalten, in der E die obige Bedeutung hat· Die letztere
Verbindung, die auch als 16-A2£ylenhydrocOrti8on bezeichnet
werden kann, besitzt, wie sieh herausgestellt hat, eine ausgeprägte Wirkung für die Behandlung von Arthritis·
Durch Aoetylieren dee 16-AXkyien-11 β, 17α, 21-trihydroxy-4-pregnen-3f20-dione
in der 21-Steilung mit Bssigsäureanhjdrid
in Gegenwart ron PyT id in erhält man 16-Al]sylen-1iß|17a,21-tri-
BAD
hydroacy^-pregnen-3»2Q-dion-2i-acetat der Fo
HO
U18957
OS
in der E. die obige Bedeutimg hat·
Andere 21-Acylate, wie das Propionat, da*, fcert.ßutylacetat
oder das Benz oat, können durch Umsetzung des.-21-AlJco
hole mit den entsprechenden Säureanhydriden d&rge3teHt wor
den. :,-::-- --:/..■. " . "·.-;-. .. "
-Das i6-AliyIen«17af21-dihydroxy-3»11 f20->ppegn*rttrlon-2*
acetat kann nit 2 Mol Bron zu i6-Alkylen-2f4-d2brom-1 Ta,21-dihydroxypxe^ian-3>11|20»trlon<*21-acetat
der Tormel
umgesetzt werden, in welcher R die obige Bedeutung
Durch Behandlung der letztgenannten Y.erbindimg mit Pimethylanilin
in-Dimethylformamid erhält man dae geTrönschte
16-Al3cylen-17a,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,11,20-trion-2*-
BAD OBiQlNAL
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aeetat der Forael
welchor R die obige Bedeutung hat. Das 21 -Acetat lässt sich
durch Hydrolyse, z?3. mit wässrig-öethanoiiecher Kaliuajbiear--.
bonatlösung, in den entsprechenden 21-Alkohol i6-.A2jcylen-17cir
■21-dihydroxy-i ,4-pregnadien-5r.11,20-trion dex Formel
CE2OH
Überführen.
Erfindungsgemäes kann nan in ähnlicher Weise auch andere
in 11-Stellung durch Sauerstoff suhetituierte 16-21-dihydroxy-1,4—
pr3gnadien-3j20-dione und in 11
durch Sauerstoff substituierte 16ß-Alkylen-r.9a-fli2or»"f7a,2idihydroxy-1
r4-pregziaäien-3f20-4ione sowie <die entsprechenden
21-Acylate durch Umsetzung eines .in 11-Stellung durch Sauerstoff
substituierten 16-AÜ:ylen-17a>21-dihydroxypregnan->,20-
- 10 -
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H18957
dion-21-aeetats "bzw. eines in 1!-Stellung durch. Sauerstoff substituierten 16-A13cylen-9«-f luor-17oc ,21 -dihydroxypregnan-J ,20- ·
dion-21-acetate mit 2 Mol Brom herstellen, Wobei sich das ent- ·
sprechende in 11-Stellung durch Sauerstoff substituierte 16-A1-3cylen-2,4-dibrom-17«,2i-dihydpoxypregfia»-3»20-a£on-2i-acetat
der Formel '
bildet, in welcher E die obige Bedeutung hat, X ein Wasserstoff-
oder Fluoratoia und R* eine Hydroxylgruppe oder ein
Sauerstoffatom bedeutet.
Die Behandlung dieser "Verbindungen mit DiEethylanildn. in
Disiethylfonaamiö liefert das gewünschte in 11-5 te living durch
Sauerstoff substituierte 16-Alkylen-17a ? 21 -diliydrcary-t, 4-pregnadien-3,20-äion-21-acetat
bsnr. das in 11-Stellung durch
Sauerstoff substituierte 16-Alkylen?-9a-fluor-17a,21 1,4—pregnadien-3f20-dion-21-Äcetat
der Formel
11 -
BAD
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CHgOiIc
in welcher S, S" und Σ die obigen Bedeutungen haben· IDa^ durch
die obige Formel dargestellten Verbindungen sind äujserst wirksame
entzündungshemmende Mittel·
Die 21-Acetate dieser Verbindungen können zu den entsprechenden
Alkoholen, nämlich dem in 11-Stellung durch Sauerstoff
substituierten i6-Alkylen-t7al21-dihydroxy-1f4-pregnadien-3,2Q-dion
bzw. dem in 1!-Stellung durch Sauerstoff substituierten
16-Alkylen-9ct-fluor»*7α,2t-dihydroxy-1,4-pre enaditii-3 * 20-dioa
der Formel-
CH2OH
Η»
.0H
.JU
hydrolysiert werden, in %velcher H und R" die obigen Bedeutungen
haben· ·
Die oben beschriebenen 16-Alkyienverbindur.gen könr:er· aui.l
aus den entsprechenden 16a- oder 16ß-Alkylverbindungen der
12 -
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J3
Formel
GH2OH
ITfI
gji -.silt werdenr in der R" und X die obigen Bedeutungen
haben und Hntt eine Alky!gruppe bedeutet.
Durch Umsetsnmg: dieser Verbindung mit Semioarbazid (Base)
und Seraicarbaz.id-lijcirochlorid erhält man das entsprechende
3?20-Diseaicari;85ion der Formel
CH2OH C
MHCOKH OH
der En, X und BnM die obigen Bedeutungen haben«
Das letfcteenannte 3»20-2Jisenicarbason geht beiß Zrhivs
in SöDigsäure tmd Sü.^i.^säursanhydrid in daa entsproc!:^-.ie, in
16-Steilung un^eoättigte 3,20-Diaemiöarbazon der Torsai
SAD ORiGiNAU
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über, in welcher E*, Rn, X und K"11 die obigen Bedeutungen haben·
Dieses in 16-Stellung ungesättigte SeEi ,^. „azon.wird
durch Behandlung mit heiseer wässriger Essigsäure -^i daä entsprechende
5|20-Dion der Formel
übergeführt, in der R1, Rn f X land H"" die obigen Bedeutungen
haben.
Die letztere Verbindung wird durph Behandlung πχτ alkalischem
Wasseretoifperoxyd oder einer organischen Per^iire in das
entsprechende I6a,17ct-Oxyd der Pormel .
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R1
übergeführt, in welcher Rr, Rn, X und Rn" die obigen Bedeutungen
haben. , Dieses 16α, 1 Toc-Gxjd geht bei der Behandlung m:- oiner
starken Säure, z.B. SroiatrasBsrstoffeäure, Chlorwas: -".offsäure,
Fluorwasserstoffeäure oder Perchloreäure, in das entsprechende
16-AlkylenBtero.id der Formel
über, in der R, R'. R" und X die obigen Bedeutungen haben.
Die 21-Acetate können durch saure oder alkalis /:■:. Hydrolyse
in die entsprechenden 21-Alkohole der Pornel
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übergeführt werden, in welcher S, B9 und X die obigen Bedeutungen haben.
Andere 21-Aoylate, z.B. das Propion.it, dae tert.Butylaoetat oder dae Benzoat, kennen duroh ümaetztoig der 21-JLIkohole mit den entsprechenden S&urehslogeniden dargestellt wer-
den. Auch die 21 -Ester von anorganischen Säuren» wie B.B. des
21-Sulfat oder das 21 -Phosphat* lassen sich in entsprechender
Veise herstellen.
Das Verfahren ist besondere wertroll sur Herstellung ron
9a-riuor-11 β>
17« 921 -trihydrosy-1 6-methylen-i, 4-pr
5,20-dion, o^
nen-3v20-dion und 16-MethylenpredniBolon aus den entsprechenden 16a-Uethyl- oder 16ß-Jiethylanalogen.
Hach einem anderen Verfahren können die oben V. :äriebe·
nen 1,4-Pregnadienverbiridungen aue den entepreohenc 4-Pregnen-3-cmen durch chemische Dehydrierung oder durch dlo Einwirkung Ton BaoiUus sphaerious hergestellt werden»
Der Ausgangsstoff für dae vorliegende Verfahren, aäalioh
das in 11-S te llung durch Sauerstoff substituierte 5cf./.?cc-Dihydrory-16-alk7len-20-pregnanon oder das 3-Aoylat
kann aue dem bekannten yypg^ aoetftt auf die folgende Weise hergestellt werden»
Se wurde gefunden, dass 5a-Hydroxy-16~pregnen-11,20-diQn-3-aoetat mit Diexoalkanen» wie Diasomethan und Diazoathen, un-
• -
ter Bildung ron
- 16-
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dion-3-aoetat der Formel
fs
O m O
reagiert» in der die Beste £"* Wasserstoff atone öle. Dcyl-
gruppen bedeuten können.
Beim Erhitzen des I6af 17α-λϋ7ΐβηΒ2θ-3α-η3ΓύΓοζ^-^ΐ ,20-
pregnanäion-3-acetate bildet sich vorwiegend
hydroxy-i6-pregnen-11,20-dion-3-aoetat der Pormel
C « O
AoO
in welcher £"", «ie oben» eine Alkylgruppe bedeiitjt.
Bei der Behandlung τοη 16-Alkyl-3a-hydroxy-1o-jj^
11f20-dion-3-aoetat mit eines Oxydationsmittel, vie t^as
atoffperoxyd in Gegenwart τοη latriuuhydroxyd oder Persäuren»
«ie PerozxtriflQores8ig8äure9 bildet sich i6ß-Alkyl-16a,17a-
- 17-
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epoxy-3a-liydroiy-11,20-pregnandion dar Formel
in welcher Enn die obige Bedeutung hat·
Die Acetyllerung dieser Verbindung bei Baumtemperat ui*
liefert 16ß-Alkyl-16cc, 17a-epoxy-3a-hydroxy-11, 20-pregn.andion-3-acetat. Bei der Behandlung dieses Stoffes alt Bromwasserstoff in Essigsäure bildet eich 16-AIfcyl8n-3a,
11,20-pregnandion-3-acetat der Formel
in welcher E die obige Bedeutung hat.
Durch Hydrolyse der letzteren Verbindung mit wässrigmethanol is eher Kalilauge erhält man
hydroxy-11,20-pregnandion der formel
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BAD ORIGINAL
in welcher S die obige Bedeutung hat.
Die 16-Alkylensteroide besitzen eine äuesers- hohe entzündungshtnmeiide
Aktivität und können oral, parenteral oder örtlich verabfolgt werden· Der Wirkatoff kann für sich allein
oder in Kombination mit einem Χτ'ά&ΰτ dargereicht werden. Sine
geringere Menge des aktiven. 16-AlkylenJteroide beaitzt den
gleichen therapeutischen Effekt wie gröaeere Mengen von ende-
ren Steroiden, wie Cortison oder Hydrooortiacn. Ma^ kann alle
in der pharmazeutischen. Prsxla üblichen Trägers to££o verwenden» wofern sie sieht mit den Wirkstoffen unverträglich sind·
Bit Stoff gemischt könntn die Form von Tabltttea, PuXvera, SAp*
Bein, Elixieren» Sirupen oder anderen Soeierungafornen haben,
die eich besondere für orale Applikation eignen. Für p&renterale
Verwendung, d.h. Injektion» verwendet man flüssige Ver- '
dUnnungamittel in eterilem Zuatand. Hierfür eignen sich sterile
Lösungsmittel für den Wirkstoff. Für die örtli ;>ie Anwendung
Bind alle bekannten derjuatologiechen Träger ;■: :ign&t. Su derartigen
Trägern für äuseerliche Anwendung gehören wesseriöB-liche
Salbeiigrundlagen, Öle» Petrolatum und Gallerten.
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BAD ORiG'NAL.
H18957
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ihren Umfang jedoch nicht beschränken. .
pregnandion-3-aoetat
Eine Lösung von 209 mg 3a,17<x-Dihydroxy-16-me thy len-11,20-pregnandion-3-aeetat (hergestellt, wie nachstehend beschrieben)
in 4- ecm Chloroform wird bei 40 bis 45° C unter führen langsam
mit einer Lösung von 85 mg Brom in 5 ecm Chloroform ,j atzt·
D. j Bromaufnahme ist in 30 Minuten beendet· Kau setzt .i.-;j^r zu
und wäscht das Gemisch zweimal mit kalter 5 £ig<sr Saliunbicarbonatlösung. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat
£otrocknet und der farblose Rückstand aus einem Semisch von
Aceton und Äther umkristallisiert· Man erhält färbIoce Prismen von 21-Brom-3af17a-dihydroxy-16-methylen-11?20-pre^iiandion5
Pp* 195 bis 200° C (zers·)·
Analyse
Berechnet für
C « 59,88 St; H « 6,91 ti Br β 16,60 ^r
gefunden! C= 60,50 ^; H= 6»85 ^; Br - 15,86 ^.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete
2~, 17a-^droxy-16-methylen-11,20-pregnandion-5-aoetat wird aus
dem bekannten 3a-Hydroxy-16-pregnen«11l20-dion-3-acetat folgend ermas sen hergestellt1
Sin mit Kühler, Tropf trichter und Sticke toffeinleitungerohr versehener 500 oom-Dreihalekolben wird mit 20 g Kalium-
- 20 -
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BAD
1AT8957
hydroxyd in 90 ecm Wasser, 100 ecm Methanol und TOO ecm Äther
beschickt. Der Tropf trichter wird mit einer lösung von 10 g H-Methyl-E-nitroaotosylamid in 50 ccxa Äther beschickt.
Durch Erwärmen des Gaserzeugungskolljens auf 40 "bis 45° C
und vorsichtigen Zusatz der Ätherlöaung von K-He thyl*K-nitroeotosylamid
aus dem Tropf trichter wird Diazomethan erzeugt. Zum Hineinspülen des Diazomethane in eine Lösung von 2Zg
5a-Eydroxy-16-pregnen-11,20-dion-3-acetat in 100 c.r~ C^-^ahydrofuran
und 120 ecm Äther wird Stickstoff benutz.-.. .:.. 7erfahren
wird fortgesetzt, bis die Steroidlösung aeiirare
den lang gelb bleibt. Das Produkt, 3«-Hydroxy-16a/ "s-c^ ., *anazö-1i,20-pregnanäion-3-acetat
fällt weitgehend aus dt_ .".^ai-.
tionsgeoisch aus. !fach 16 Stunden wird das gemisch filre^ört,
mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet.
37r4 g Ja-Hydrozy-ioajiTa-methylenazo-itiSOrpresi ....-οοα-3-Ecetat
werden in einen 500 com-Hundkolben eingebe o_ d ia
ölbad in Takuum (Druck = 0,6 am Hg) erhitzt. In der L^:-- .-.„
zwischen dem Reaktionakolben und der Puiapenvorlage bef ^iiiv. ·.
α ich. ein Manometer und eine 12 Liter-Sicherheitef lasche. "*-c*
bald die Bad temperatur 180° 0 erreicht* beginnt daa 5ct-Eydrorj-
stoffentwicklung zu schmelzen. Der höchste Druck, der ei-^-.
wird, beträgt 85 mm Hg. ffach 10 Hinuten bei 180 bis 182° C
wird die Schmelze abgekühltf \ ^ψ3- 249, E# 191 · Dann wird
'max.
die Schmelze in etwa 150 coa Aoeton aufgenommen, durch Diatomeenerde
filtriert, auf etwa TOO ccd eingeengt und die siedende
- 2t -
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U U18957
Lösung langsam mit Äther versetzt, bis Kristallisation stattfindet.
Diese Kristalle von 3oc-I
11,20-dion-3-acetat besitzen einen Schmelzpunkt von 165 bis
168° σ. :
Eine Lösung von 20,0 g 3a-Hydro^-16»methyl-i6-pregnen-11
»20-dion-3-acetat in 600 ecm Methanol wird auf 18° C gekühlt
und mit 80 ecm 30 tigern Wasserstoffperoxid und anscir-l^essend
mit 80 ecm 2,5n Natronlauge versetzt. Aus der Lösung
fällt ein voluminöser Niederschlag aus, der sich jedoc
Rühren des Reaktionsgemisches bei 25 bis 30° C im Verlaufs * 40 Minuten vollständig wiederauflöet. Die Lösung wird IS . ....-den
bei 15 bis 20° C gehalten, worauf das tTltraviolettma^-. λιξ:
bei 249 völlig verschwunden ist. Dann werden langsam 600 .,
gesättigte Kochsalzlösung zugesetzt, der kristalline Uiecv .>
schlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft und im Vakuum getrocknet. Man erhält 16a,17a-Epoxy-3oc-hydroxy-i6ß-methyl-11,20-pregnandionj
Pp « 176 bis 177° C.
Durch Acetylieren bei Raumtemperatur erhält ^ a-Ey-
droxy-16a, 17<r-epoxy-16ß-methyl-11,20-pregnandion-3-acö t ε ;.
Pp « 162 bis 164° C.
Eine Lösung von 5,05 g 3a-Hydroxy-16a,17a-epoxy-*oßmethyl-11,20-pregnandion-3-aoetat
in 75 ecm Essigsäure wird Ό«ι
10 bis 15° C unter Rühren mit 25 ecm einer kalten 15 ^iger. *:>
sung von Bromwasserstoff in Essigsäure versetzt· Nach 35 '-. nuten
bei 10 bis 150C wird das Gemisch Im Vakuum bei 15° C
zur Irockne eingedampft' und der Rücketand an 200 g neutralem
- 22 -
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3AD ORJG«NAL
I 4 I θαb /
Das adsorbierte Material wird mit Lösungsmitteln eluiert,
die in ihrer Zusammensetzung τοη einem Gemieoh τοη Petroläther und Benzol im Verhäl-Snis 50 ι 50 bis zu 100 tigern Benzol
wechseln. Die Eluate ergeben 1,60 g 3<x, 1 7a-Dibyäroxy-: 6-methylen-11,20-pregnandion-3-aoetatf welches auö einer. "«-
misch τοη Aceton und Äther-in Prismen kristallisiert;
Pp ■ 198 bis 200° C.
pregnandion
Sine Lösung τοη 1,60 g 3a,i7a-Dihydroxy-i6-methylen-11,20-prognandion (hergestellt, wie weiter unten beschrieben)
in 32 ecm Chloroform wird bei 30 bis 35° C unter Rühren langsam mit einer Lösung τοη.840 mg Brom in 46 com Chloroform versetzt. Nach 3 Stunden 1st die Bromaufnahme vollständig. Man
tj'izt Äther eu und wäscht zweimal mit kalter 5 #igei :?atr±um-OIcarbonatlöBimg aus. Der organische Extrakt wird über ~<~gn.Q-siumsulfat getrocknet, und der Bückstand ergibt bei& ~:.ia«i8ta]
lisieren aus einem Gemisch τοη Aceton und Äther 21-Bron-3cc,
17a-dihydroxy-16-methylen-11,20-pregnandion; Pp= 190 bis
198° C (zers.)f ^faj^hloroform + 34°.
Analyse
Berechnet für ·
C22Hj1O4Br: C * 60,13 £ϊ Ή ■ 7»11 Ψ\
gefunden: C. = 60,31 £; H ■ 7,38 JC.
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BAD OHlülNAL
Das in diesem Beispiel ale Ausgangsstoff verwendete
3a,17a-Mhydroxy-16-methylen-11,20-pregnandion wird aus den
nach Beispiel 1 gewonnenen 3a,17a-Dihydroxy-i6-methyle:n-11,20-pregnandion-3-acetat folgendermassen hergestellt:
Eine Lösung von 3,00 g 3afna-Dihydroxy-io-methylen-11,20-pregnandion-3-acetat in 90, com Methanol wird unter Rühren unter Stickstoff mit einer Iiösung von 3,00 g Kaliumhydi-oxyd in
1,5 ecm Wasser und 150 com Methanol versetzt. Haoa 30 Minuten
bei 25° C werden 6 ecm Essigsäure zugesetzt und die ~ c~.*jngsmittel im Vakuum abgedampft. Das Produkt wird durch 2strahieren
^it Chloroform isoliert und aus Äther umkrietallis. . 3£an
. nälic 3cc ,17oc-Dihydroxy-16-met'hylen-11,20-pregnandi
-<~ ι cn ^j- icnO λ /~/» -fChloroforni ».^
J1P s 160 ois 162 Cj ^. 0LZj) - 34· *
O4S C = 73,29 *i H « 8,99
gefunden! C = 72,76 i>\ H= 8,80 i».
Beispiel 3 ·
nändion~3 »21-diacetat
70 mg 21-Bron-3a e 17a-dihydroxy-16-methylen-"i 1 y lO-prcgnandion-3-aoetat, 55 mg Ka 3 ium j ο did und 70 ag wasserfreie Kaliumacetat werden in 5 ecm Aceton und 0,1 ecm Essigsäure»
2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Sas Gemisch wird in
zur Trockne eingedampft und zwischen Äthylaoetat unc
verteilt. Die Äthylacetatschicht wird mit Kochsalzlösung ge-
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ORIGINAL
H18957
waschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch ünkrietallisieren
des Produktes aus einem Genisch von Aceton und Äther
erhält man reines 3o»17a,21-Trihydroxy-i6-n~·;Ι^1«η-11,ZZ-iregnandion-3,21-diaeetat;
Pp « 228 bis 230° C. Tetrazolium:-..:;
positir.
Analyse
Analyse
Berechnet für
C26H56O7: C » 67,80 #; H » 7,88 #;
gefunden: C = 67,28 #; H^ 7,75 £.
Beiapial 4
Herstellung von 3a.i7a,2l-Trihydroxy-i6-inethylen-11,20-prög~
nand
i
on-2
1
*acetat
Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 3 werden 1,4-2 g
21-Brom-3a, 17a-dihjrdroiy-16-methylen-11,20-pregna:^J.on (hergestellt
nach Beispiel 2) in 3oc,17a,21-Trihydroxy-i6-a&-jiiyIön-11f20-pregnandion-21-acetat
übergeführt. Ausbeute ', ,2.
Pp = 172 bis 175° C5 ^oJ7£hloroform + 44°.
Analyse
Berechnet für
C24234°6S C a 68»8^ ft* H a 8,18 ^? .
gefunden: C « 68,47 #; Ha 8,24 5έ.
Herstellung von 17a,2l-Dihydroxy-i6-methylen-3,11,20-pr v.i--i-
trion-»21-acetat
Eine Lösung von 600 mg 3a,17a^21-Trihydroxy-16-methylön-11,20-pregnandion-21-acetat
in 16 com Essigsäure wird mit einer Lösung von 284 mg ITatr iumb lehr omat in 13 ecm Essigsäure
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ί U18957
versetzt. Fach 3 Stunden bei 25 C wird langsam eine zu 50 $>
gesättigte wässrige Kochsalzlösung zugesetzt. Der niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet
und aus einem Gemisch von Aceton und Äther umkristallisier*;
Stan erhält reines 17a»21-Dihydroxy«i6-methylen-3f 11,20-prwfc,-nantrion-21-acetat;
Pp « 202 bis 210° C.
Beispiel 6 - ·
Herstellung von 4-Brom-17al21-dihydroxy-i6-nethylen-5»1'i ,ä ·-
pregnantrion
Eine Lösung von 630 ng 17a,21-Dihydrox7-i6-methylen-3»
11,ZO-pregnantrion-Si-acetat in 10 ecm Essigsäure und 8 ecm
Chloroform wird bei -10° C unter Eühren mit einer Lösung von 240 ag Brom in 6 ecm Chloroform versetzt· Each beendeten Zuea-cs
wird eine Lösung von 1,2 g Hatriumacetat in 7 ecm kaltem
•a.5or zugegeben. Hau fügt weiteres Wasser hinzu und extrahiert
das Gemisch mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird niv verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Verreiben des
F-ücListändes mit Äther erhält man kristalline^ ^-Broa-'^a^idihydroxy-i6-methylen-3,11,20-pregnantrion.
Herstellung des 3-Semicarbazone von 17a,2l-3>ihydroxy-1o-iaoTh7-
y20-trion-21-aoetat
Sine Lösung von 580 mg
3»11r20-pregnantrion-21-acetat in 20 ecm Acetonitril wird "unter Stickstoff mit einer Aufschlämmung von 300 mg Semicarbazid-
3»11r20-pregnantrion-21-acetat in 20 ecm Acetonitril wird "unter Stickstoff mit einer Aufschlämmung von 300 mg Semicarbazid-
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hydrochlorid und 200 mg llatriumbicarbonat in 4 ccd Wasser versetzt· ITach 2 Stunden wird das Acetonitril in Vakuum abgetrieben, Wasser zugesetzt und das kristalline 3-Semicarbazon von
17α, 21-D!hydroxy-16-methylen-4-pregnen-3 »11f20-trion-21-acetat abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der luft getrocknet.
Herstellung von 17a,21-Diliydroxy-i6-metiiylen-4-pregnen-3, 11,
20-trion-21-scetat (le-Methvlencortlsonacetat)
500 mg Semicarbazon von 17a,21-Dihydroxy-16-methylen-4-pregnen-3,11,20-trion werden in 20 com Essigsäure, 1,5 ecm
Brenztraubensäure und 5 ecm Wasser gelöst. Xach 18 Stunden bei
2*c C setzt man Wasser zu und extrahiert das Gemisch mit
C.ü roform. Der Chloroformextrakt wird mit wässriger Xaliumb -carbonatlösung und dann mit Fasser gewaacneu und übo:.· Xatriux>
sulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lb'sungemltte. ο erhält
L·cn rohes 17a,21 -Dihydroxy-16-methylen-4-pregnen-3, *j 1,20-trion-21-acetat, welches durch Umkristallisieren aus einem Gez^üCh
τ-οη Aceton und Äther gereinigt wird.
Herstellung von 17a,21-Dihydroxy-16-methylen-4-pregnen-3,11,
20-trion (i6-Meth.Ylenoortison)
DieBe Verbindung wird dargestellt, indem man eine Läsung
von 500 mg des gemäss Beispiel 8 gewonnenen entsprechend-2.
2'-Acetats in 15 ecm Methanol mit einer Iiösung von 50C -j Zaliumbicarbonat in 5 ecm Wasser unter Stickstoff 10 Minuten zun
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Rückfluss erhitzt. DaB Gemisch wird dann gekühlt, nit 0,5 ccn
Essigsäure in 5 ecm Wasser neutralisiert, daa Methanol im Takuun
abgetrieben und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert· Beim Einengen des Äthy?wacetatextraktee erhält man kristallines
- 7α,21-Dihydroxy-16~nei;hylen=4-pregnen-3,11,20-trion. }
Herstellung des 3,20-Diee3icarbazons von I7a,21-Dihydroxy-16-nethylen-4—pregnen-5111120-trion
·
Eine lösung von 500 mg ^a^i-Dihydroxy-iö-methyle:;.
pregnen-3»11,20-trion in 12,5 oem !!ethanol und 3 ecm L— .nylformamid
wird unter Rühren unter Stickstoff mit einer Aufschlämmung von 680 ng Semicarbasid-hydrochlorid und 3" C -:· Katriumbicarbonat
in 1 Cvin Wasser versetzt. Unter Rühre ..-£
das Genisch 3 1/2 Stunden zun Rückfluss erhitzt und d<^ eitere
17 Stunden auf 45° C gehalten. Hierauf kühlt man *.-i'
20° C und versetzt mit 50 ecm einer zu 50 # gesättigter. .-.-ssrigen
Kochsalzlösung, !fach 2 Stunden bei 0° C wird der Siώ-derschlag
des 3,20-Disenicarbazons von 17a»21-Pihydrox;^ - i>methylen-4-pregnen-3
»11»2O-trion-21-acetat abfiltriert, ^i :
TTasser frei von Chlorionen gewaschen und an der Luft
net.
Herstellung des 3 i20-Diseinicarbas5ona von 11ß,17- ^i-16-methy".en-4-°pre^nen-3120-dion
Eine Lösung von. 600 mg des 3,20-Disemicarbazons von.
17a, 21-Dihydroxy-i6-methylen-4-pregnen-3»11,20-trion-21-acetat
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in 30 ecm Tetrahydrofuran und 11 cdn Wasser wird unter Rühren
unter Stickstoff mit 200 mg pulverförmiges! Hatriumborhydrid
versetzt. Die Suspension wird unter Rühren 45 Minuten eum Rückfluss
erhitzt und dann auf 15° 0 gekühlt. Man setst vorsichtig
3 ecm 30 #ige wässrige Essigsäure zu und treibt den g^Jesten
Teil des Tetrahydrofurans im Vakuum ab. Hach Zusatz vol. 5 ecm
Methanol und 5 ecm Wasser beginnt das Produkt auazuir..^:allisieren.
Man setzt noch 10 ecm gesättigte Kochsalzlösung zu und
lässt bei 0° G stehen. Als Produkt erhält man das 3»20-Disemicarbazon
von iißtiTa^i-Trihydroxy-iö-methylen-^-pregnen^^-
dion, welches abfiltriert, mit Wasser gewichen und an der Luft
getrocknet wird.
Herstellung von 11ß, ITa^iyyy
3,20-dion (le-yethylsnhydrocortison)
Sine Lösung von 510 mg des 3f20-Disenioarbazons vcz.
11ßI17a>21-Trihydroi7-i6-methylen-4-pregnen-3f20-diOE. .^. 5 cca
Egeigiäurt wird Bit 1,20 cgb Wasser uaa 0,50 ocs ^rtnzr. 4ubgnsaure
versetzt. Die Lösung wird 18 Stunden auf 25° G gehalten. Dann versetzt man mit 20 ecm Wasser und extrahiert das Gemisch
gründlich mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und hierauf zur Trockne eingedampft.
Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Ge^Is:'i von
Aceton und Äther erhält man reines 11ßf 17a,21-Trihydro*% -*,6-methylen-4-pregnen-3,20-dion.
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Herstellung von 11ß,17a,21~Trihydroxy-16-iaethylen-4-pregnen··
3t2Q-dion-21-acetat (16-üethylennydrooortisonacetat)
Das Produkt des Beispiels 12 wird an dem 21-ständigen
Kohlenstoffatom folgendennassen acetyliert: Eine Lösung von
100 mg 11ßf17ar21-Trihydroxy-i6-metnylen-4-pregnen-3f2ü-d±on
in 1,0 ocm Pyridin und 0,5 com Essigsäureanhydrid wird 18 Stunden
bei 25° C aufbewahrt und dann iia Takuuia zur Trockne , >*agedampft.
Der feste Rücketand wird durch Umkristallisieren atia
einem Gemisch von Aceton und Äther gereinigt und ergiw . ',!£,
17« ,21-Trihydroxy-16-methylen-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat.
Herstellung von 17a,2l-Dihydroxy-i6-methylen-1,4—pregnadien-
. 5,11.20-trion
Die Behandlung des nach Beispiel 9 hergestellte:. :7a#2i~
Dihydrcxy-ie-Eiethylen-^-pregnen-3,11,20-tri.ons oder ic. ^ach.
Beispiel 8 hergestellten entsprechenden 21-Acetats ε&ΐ Bacillus
Sphaericus unter geeigneten Bedingungen führt zur Bildung
von 17a,21-Dihydroxy~i6-methylen-1,4-pregnadien-3,11,20-trlon·
Herstellung von 2,4-Mbrom-17a,21-dihydroxy-i6-methylen-3,11»
20-pregnantrion-21-»acetat
Eine lösung von 200 mg 17a,21-Dihydroxy-i6«jaethylen-3t11
> 20-pregnantrion-21-acetat (hergestellt nach Beispiel 5) in
4 ecm Chloroform und 0,05 ecm Essigsäure wird unter Rühren bei
-15° C tropfenweise mit der Hälfte einer Lösung von 162 ng Bros
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in 0,47 ecm Chloroform und 0,53 ο cm Essigsäure versetzt. Das
Gemisch wird auf 0° C erwärmt, worauf man den Rest der Bromlösung zusetzt. Hierauf versetzt man mit einer Lösung von
0,1 g Natriumaoetat in 0,4*ecm Wasser und dann mit einigen
Tropfen 5 £iger wässriger Natriumaulfitlösung. lian setzt weiteres
Chloroform und Wasser zu und extrahiert d_i Sczisch mit
Chloroform. Die Chloroformschicht wird mit wässriger Xaüuabicarbonatlösung
und wässriger Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
hinterbleibt ein Rückstand von 275 ng 2,4-Dibron-17ar21-dihydroxy-16-methylen-3t11
r2O-p2*®ß»iantrioii-2* >
öse tat.
Herstellung von I7af21-Dih7droxy-i6-aethylen-1,4-pr:-jü£dien-• 3t11,20-trion-21-acetat
Eine Lösung von 275 ng 2,4-Dibrom-17a,21-dihydroxy-16-methylen-"3r11f20-pregnantrion-21-acetat
in 3f3 ecm Dimethylformamid
wird unter Stickstoff mit 53 mg Natriumbromid versetzt, ftaoh 1 Stunde bei 25° C setzt man 0,66 ecm Dimethylaniltn
zu und hält das Gemisch 2 1/4- Stunden bei 135° C. Das
Gemisch wird gekühlt, tropfenweise zu verdünnter Salzsäure zugesetzt
und das feste Rohprodukt abfiltriert, vxix vei*<--nnter
Salzsäure und Wasser gewaschen und an der Luft getrec-^at.
Durch Behandeln mit Holzkohle und darauffolgende Chrouctographi
β an neutralem Aluminiumoxyd erhält man 17<Xr21-Dihydroxy-
bie 217° C; Λ CH30H 238 ημ; Em H 40Of ^J^^oroform +
max. ■"
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OHiG»NAL
H18957
Analyse
%
C24H28°6*
gefunden»
* 69,88 ί |
r
t · |
H - | 6 | •84 | 5t; |
* 6^,96 ί |
r
I j |
H - | 6 | •94 | |
Beispiel |
Herstellung van 17a,2i-Dihydroi7-i6-inethylen-1,4-pregaailieii-3.11.20-trion
Zur Herstellung dieser Verbindung wird 1,0g 17a,21-Dihydrory-16-methylen-1,4-pregnadien-3,11,2O->trion-2*-acetat in
30 ecm Methanol mit einer Lösung von 1 g Kaliumbicc-oonat In
10 ecm Wasser 7 Uinuten unter Stickstoff aof Rückfluß temperatur erhitzt. Dann wird das Genisch gekühlt, mit 1 cec Essigsäure in 10 ecm Wasser neutralisiert, das Methanol ίζ. Yakuua
abgedampft und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Hach
dem Abtreiben des Äthylacetats hinterbleibt 17a,2i-Dihydroxyi6-methylen-1,4-pregnadien-3,11,20-trion.
dien-3.20-dion-21-aoetat
Sie Dehydrierung in der 1,2-Stellung des nach Beispiel
hergestellten 11 β, 17α, 21-Trihydroxy-i6«*tthylen-4-pregn5:i-3»20-dion-21-acetate kann auf mikrobiologischem Wegv dt Bacillus
sphaerious ausgeführt werden. Hierbei erhält man 11ßt17£,21-Trihydroxy-i6-aethylen-1,4-pregnadien-3,20-dion, welches bein
Acetylieren alt Essigsäureanhydrid und Pyridin in 1iß,17<x,21-Trihydroxy-16-aethylen-i ,4-pr«gnaditn-3,20^dion-21-aoetat übergeht.
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Herstellung des 3>20-Disemicarbazons von 9a-Fluor-11ß,17a,21-trihydroxy-i6tt-isethyl-1,4-pregnadien-3 t20-dion
Ein Gemisch von 1,00 g 9a-Fluor-11ß,17a,21-Irihydrozy-16a-methyl-1f4-pregnadien-3»20-dion,
750 mg Semicarbazid (freie Base), 280 mg Semicarbazid-hydrochlorid in 20 ecm
!!ethanol und 10 ecm Dimethylformamid wird 20 Stunden unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann kühlt man auf
20° C und versetzt unter Rühren mit 100 ecm Wasser. Das hierbei
ausfallende 3,20-Disemicarbazon von 9a-Pluor-11ß,17a»21-trihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3»2O-dion
v.ird .:filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocki.-T;
Pp = über 300° C; /i CH30H 292 ταμ; Em 25 500} 240 ^
max·
Em 21 400.
In ähnlicher Weise erhält man das 3r20-Di3enic&rbazon von
9a-Pluor<r 11 β, 17α, 21 - trihydr oxy-16ß-methyl-1»4-pr e ipiadien-3 1 20-dion,
daa 3,20-Diseiaicarbazon von 1lß,17a»21-Trihydroxy-i6amethyl-1
,^-pregnadien-i^O-dion, das 3,20-Disemicarbazon von
11 β,17α,21-Trihydroxy-16ß-nethyl-1,4-pregnadien-3»2C-aioii,
da3 3,20-Diseaicarbazon von 17at21-Dihydroxy-i6a-r;e-;iyl-1 f4-pregnadien-3,11,2O-trion,
das 3 1 20-Disemicarbazon von 17a»21-Dihydroxy-ies-methyl-i^-pregnadien-J^I^O-trion,
d^i 3»20- i
Disenicarbazon von 9α-Fluor-11ßF17α»21-tΓihydroxy-16α-nethyl- f
4-pregnen-3,20-dionf das 3f20-Disemicarbazon von 90-24IuOr-HS,
•
17af21-trihydroxy-i6ß-methyl!-4-pregnen-3f20-dion, das 3,20-2i- ;
semicarbazon von 11ß,17a,21-Irihydroxy-16a-methyl-4-:;regnen- l
3,20-dion, das 3»20-Disemicarbazon von 11ß917a>2*-7rihydrozy- ;
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, das 3t20-Disemicarbazon von
und daB
3,20-Disemicarbazon von 17<xf21-Dihydroxy-16ß-methyl-4-pregnen-3,11,20-trion. ·
Herstellung von 9S-FIuOr-I Iß,21-dihydroxy-i6-methy1-1,4,'t-pregnatrlen-3t20-dion-21-acetat
Eine Lösung von 500 mg des 3»20-Dieemioarbazons von S--Fluor-1iß,17a,2i-trihydroxy-i6a-methyl-1t4-pregnadien-3»20~
dion in 10 ecm Essigsäure und 0,5 ecm Essigsäureanhydrid wird
1 Stunde unter Stickstoff auf Hückflussteaperatur erhitzt, wobei das entsprechende 3,20-Dieemiearbazon von 11ß,21-a)ihydroxyi6-methyl«-1,4,16-pregnatrien-3f20-dion-21-acetat entsteht. Da3
Beaktlonsgeaisch wird gekühlt, mit 13 ecm Wasser versetzt und
5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dann engt can im Takuun fast zur Trockne ein und setzt Wasser und Chlor:form zu. Das
Genisch wird gründlich mit Chloroform extrahiert und der
Chloroformextrakt mit überschüssiger wässriger Xaliumbicarbon at lösung und mit gesättigter Kochsalzlösung- gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Chromatographieren dee Rückstandes an neutralem Aluminiumoxyd und Umkristallisieren der
entsprechenden Benzol-Chloroform-Eluatfraktionen erhält man
9a-yiuor-11ßf21-dihydroxy-i6-methyl-1, 4r16-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat; Pp » 228 bis 233° 0; / Jj^ 243 mu
Sm 22 000.
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BAD ORIGINAL
Eine ähnliche Behandlung des 3,20-iDieemicarbazone von
9a-Pluor-1 Iß,17a,21-trihydroxy-i6ß-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion führt ebenfalls zu ga-rFluor-iiß^i-dihydroxy-iö-methyl-1,4,16-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat.
In ähnlicher Weise erhält man 11 ß,21-Dihydroxy-'.6-nethyl-1^,le-pregnatrien^^O-dion^i-aoetat, 21-Hydroxy-*6-methyl-
dihydroxy-16-methyl-4,16-pregnadien-3,20-dion-21-acetat,
11 β,21-Dihydroxy-16-methyl-4,16-pregnadien-3,20-dic~-21-acetat
und 21-Hydroxy-16-methy1-4,16-pregnadien-3,11,20-trion-2i
acetat.
Herstellung von 9a*-Fluor-1Iß,21-dihydroxy-16ß-nethy1-"6α, 17α-oxydo-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
Eine Lösung von 500. mg 9a-Pluor-11ß,21-dihydroxy-16-methyl-i^iö-pregnatrien^^-dion^i-acetat in 5 ecm Benaol
und 5 ecm Chloroform wird unter Rühren mit 0,50 ccc tert.Butylhydroperoxyd und 0,1 ecm einer 35 5^igen methanolisciien Lösung
von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd versetzt. Hach 18 Stunden
bei Raumtemperatur setzt man Wasser zu und extrahiert das Gemisch gründlich mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird sit
gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen und t:zcr Jisgnesiumsulfat getrocknet. Each dem Abdampfen des Lösung.=..mittels
und dem Umkristallisieren des Rückstandes aus einec Senisch
von Aceton und Äther erhält man 9«-Pluor-11£,21 -dihvai-oxy-16ß-methyl-16a,17a-oxydo-1,4-pregnadien-3,20-dion-2*-^cetat.
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BAD
In ähnlicher Weise können 11ßf21-Dihydroacy~16ß-methyl-16ar17a-oxydo-1,4-pregnadien~5>20-dion>-21-aoetatf
21-Hydroxy-16ß~raethyl-16as17a-oxydo-1
f4-pregnadien-3,11,20-trion-21-aoetat,
9a-Fluor-11ß,21-dihydroxy«·Ιββ-iaethyl-16a, 17a~oxydo-4-pregnen«3,20-dion~21-ace
tat» 11β,21-Dihydroxy-16ß-methyl-16α,17a-oxydo«4~pregnen~3»20-dion-2i-acetat
und 21-Bydroxy-16ß-methyl-16a
S17a-oxydo-4i-pregnen-3 »11»20-trion-21-acetat
hergestellt werden.
Beispiel 22 .
Herstellung von 9a-Fluor«11ß»17a,21-trihyäroxy-16-nevhylen-1 4ai~5120-dion-21 -acetat
ni il
Eine Lösung von 600 mg 9«^-?luor-1ip»21«dihydroxy-16ßmethyl-16cse,
17a-oxydo-1,4-pregnadien-3 1 20-dion»21 -acetat in
10 ecm Essigsäure wird tinter Bühren bei 10 bis 15° 3 ;ait 3 qqu
einer kalten 10 $igen Lösung von Bremff&dsersTOff in
versetzt. ITach 30 Minuten wird das Semie^fe im Vakuua bei 15°
zur Trockne eingedampft und der EÜckst^iä an neutrale« A
niumoxyd chromatographiert. Durch Kombination dfef ^
den Benzol-Ghloroform-Eluatfraktionen und Umkrietal*«.^. leren erhält
man das gewünschte 9S-I1IuOr-11ßf17af21-tr>*Jiyarory-1 &·»
methylen-1,4~pregnadien«3»2Q-dion-21-acatat.
In ähnlicher Weise werden 11ßf17af21«frihydri3sy-·. -^ethy
len-1t4-pregnadien-3s20-dion-21-acetat, I7a,21-Dihyäro^f-16-aethylen~1,4-pregnadien»3
f11,20-trion~2i-acetat, 9a-Pluor-11 β
17α ,21-trihydrexy-i 6-methylen-4-pregnen«3 ,-20-dion-2i«acetat,
11 β, 17α ,21-Trihydroxy-i 6*»aethylen-4-pregnen-3,20-dion-21 -
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UT8957
und 17ct, 21-Dihydroxy-16«*siethylen-4~pregnen-3 ? 11 ,20-trion«
21-acetat hergestellt.
Hach einem anderen Verfahren wird eine lösung von 600 mg
9a-Fluor-11ß,21-aihydroxy-16ß~methyl-i6af Ua-oxydo-*, ,v-pregnaäien-3,20-dion-21-aoetat
in 2,4 ecm !Tetrahydrofuran ul. «r SOhren
mit 3 »5 ecm eines Gemisches τοπ Fluorwasserstoff und Tetrahydrofuran
im Gewichtsverhältnis 2 t 1 versetzt. Sech 2 Stun-?
den bei 15° C wird das Reaktionsgemisclä. langsam in einu^ - j^r- ·
schuss kalter wässriger Natriuracarbonatlösimg iiineinpi.icstiert.
Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und der Chlorofornextrakt
mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen. Durch. Chromatographieren dee Rückstandes an neutralem
Aluminiumoxyd erhält man ebenfalls das gewünschte
11ß,17ctt21-trihydroxy-i6-meth3rlen-1,4-pregnc^ ien-3,20
acetat.
Herstellung von 9a-Pluor-11 β,17α j21—trihydroxy~16-aethylen-
14di^ 20dJ
Eine Lösung von 200 mg des nach Beispiel' 22 he? £3 stellt en
entsprechenden 21-Acetats in 10 ecm Methanol wird nit 3u^.er
Lösung von 200 mg Saliumbicarbonat in 3 ecm Wasser unt^v "viei
st off 10 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch
wird gekühlt, mit einer Lösung von 0,3 cex* Essigsäure in 5 ccn
Wasser neutralisiert, das Methanol'wird im Vakuum abgei. .ipft
und das Produkt mit Äthylaoetat extrahiert. Beim Eindar:.i<u
des A thy Iac et at extrakt es erhält man kristallines 9a-Pluor-*,", ß,
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1 ?α 121 -trihydroxy-16-raethylen-1>4-pregnadien-3»20~dion.
In ähnlicher Weise können 11ß,17a,21-Trihydroxy-16-methylen-1,4-pregnadien-3»20-dion»
17« 1 21-Dihydroaqr-1 ö-aethy
len-tf4-pregnadien-3,11 »20-trion, ga-Plttor-Hß, 17ay21-t;riliydroxy-16-methylen-4«pregnen-3#20-dionf
11ß, 17a iS-aethylen-4-pregnen-3f20«dion und 17a»21
len-4-pregnen-3f11,20-trion dargestellt werden* -
Herstellung von 9a-i!luor-11ß>17at21-trihyäro%y-i6-2ket: Ίβη-
1 4rnaaien52Qdion
100 mg Sa
pregnsn~3»20-dion-2!-acetat werden nach. Beispiel 22 h.t..„ stellt.,
und mit Baeillus sphaeribus behandelt· Man erhält das
entsprechende 9a-Fluor~11 β f 17a »21-trihydroxy-16-metiiyleii-i ,4-pregnadien-3 f 20-dion.
Beispiel 25
Herstellung von 9a-Pluor-11ß?17ai21-trihydroxy-i6-L.ethylen-
Herstellung von 9a-Pluor-11ß?17ai21-trihydroxy-i6-L.ethylen-
Eine lösung von 50 ng Sccmethylen-1r4«pregnadien-3>20-dion
(Produkt des vorhergehenden Beispiels) in 0,5 ecm Pyridin wird bei 10° C es/; 0,3 ccn tert.
Butylacetylchlorid versetzt· Fach 2 Stunden bei 25° C rü=,
Wasser hinzu, filtriert das ausgefallene Produkt, wasch. 3S
mit verdünnter Salzsäure» verdünnter Hatriunbicarbonaxlbs-uig
und Wasser und trocknet es an der Luft*
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aan
In ähnlicher Weise erhält man die 21-ttrt.Butylessig0äureester
von 1iß,17ct,21~lri£iyärox7-i6.'-aetüylen<»1 a4«*pr©gaadxen-
31 50-dion , 1?a ,21-Mhyäro^-i 6-methyl©n-1 t4~pre.£nadien-3 * 11120-trion,
90-I1IuOr-11ß, 17s f 21-trihydroxy-i ö-cethyleri-A-pregnen-3»2O-dion»
11ß )17cs,21-1!rih3rä2'O3^y-16-iaetliyleR«4"-p]i;'.,,.men-3,20-dioa
tsnd 17© 9 21 »Dihydroxjr-16 -methylen*4-pregnezi~2 F11', 20-trion *
In analoger Weise klSanfen die «atsprechesden 21-Propionate,
21-Benzoate xvaä andere 2i-£ster von aXiglmtischön unä aroaati-·
acaen Carbonsäuren hergestellt
Herateilung von 9a-Fluor«T7a>2.1-dSiiydrO3i5r-16-ffiethylen-l>4~
β pregnadien«-5 »11» 2p-»trion*21~aoe tat
Eine Lösung von 120 mg 9a
lo-methylen-i^-pregnadien-JiSO-dion^i-acetat in 3
essig wird unter Rühren' mit einer. Lösung von 43 ffig Hatriumbichromat
in. 2 ecm Eisessig bei 20° C versetzt» Das Gemisch wird
3 Stunden bei 20 bis 25° G gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird alt wäss
riger KaliujnbiearbonatlSsung und mit gesättigter KocL_.\l2lösung
gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und sur Trockne
eingedampft· Durch Umkristallisieren des Rückstände_ *us
einem Gemisch von Aceton und Äther erhält man 9a»Pluor-17a,2idihydroxy-16-methylen-1,
4*»pregnadien-3 »11» 20-trion-21 -ace.tat.
Der entsprechende 2t-Alkohol«wird durch Behandeln des 21-Acetäte
mit wäserig-methanollscher KaliumbicarbonatlSsung
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909813/1526 BAD
Beispiel 17 gewonnen.
Xn ähnlicher Weise erhält Dan. 9a-?luor-17a,21-dihydroxy-16-Bethylen-4-pregn©n~3,11f2Q-trion-21-aoetat
und den entsprechenden 21-Alkohol aus 9tt-?luox^11ß
ae thylen-4-pregnen-3 j 20-dion-21-acetat.
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— L
Claims (1)
- P 14 Χ8 957« 2 Merck 4 Co., Inc.'£% JU11968 6598 / M 44 684a te ηt ana pX, Steroide der Pregn&nrtlhe darCH2OB1in welcher bedeuten:E Alkyliden, R1 Wasserstoff oderKLuor und Y H > oder Sauerstoff»Wasserstoff oder2I-aoetat.i 11,20-trio»·. Verfahren zur Herstellung der Steroide' dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein entsprechendes 11-oxygeniertesmethylen>pregnan->^,20-dion~21-aoetat mit Brom in an sich bekannter Weise behandelt und das so erhaltene li-oxygenler te 2,4-»T>ibrom-17a,21"dihydroxy-l6-methylen-prQgnan-3,20-dion-2i-aoetat mit Dimethylformamid und Dimethy!anilin umsetzt und gegebenenfalls die 21*-Aoetatgruppe verseift909813/1526b) ein Steroid dar FormelCHgOR,in der die Symbole R, R1, X und Y dl© in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben., mit Hilfe von Bacillus sphaerlcus nach an sich bekannten Methoden rlehydrierfc*4„ Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 16°Alkyliaexi-llQ,17a#21-trihydroxy-4-5. Arznelmittelwirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass er eine Verbindung nach Anspruch 1 ist.BAD ORIGINAL 909813/1526
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