DE1418957A1 - Steroide der Pregnanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DiETER MORF

Patentanwälte

B München 27, Pienzenauersfraße 28 Telefon 483225 und 486415 JTeJegrqmmej Chemindus Mönchen

t ^. JUu »9oo 6598 / M 44 684 Unser Zoidien, 1418957

P 14 18 957» 2 Heue Unterlagen

MERCK & CO., INCORPORATED Railway, New Jersey, V₀St ο Α.

Steroide der Pregnanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind Steroide der Pregüianreihe der

allgemeinen Formel

CH₂OR₁

C-O

OH

in welcher bedeuten:

R Alkyllden, R₁ Wasserstoff oder Acyl, X Wasserstoff oder

Fluor und X

HO H'

Sauerstoff,

aowi© ein Verfahren zur Herstellung dieser Steroide, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man

ai ein entsprechendes 11 oxygen!ertes lYcuSl^Bihydrosty-46-laethyien· pregnun-3,ao*dion 21 acefcät mit Brom in an sich

Welse behandelt und das so erhaltene 11 oxy genier-

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ÖA ORIGINAL

te S,4-Dibrom-17a=21='dihydro3^°l6-methylen«pregnan-5,20» diort~21=acetat mit Dimethylformamid und Blraethylanilin umsetzt und gegebenenfalls die 21°Aeetatgruppe verseift oder
b) ein Steroid der Formel

CH₂OR₁

in der die Symbole R, R₁, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Hilfe von Bacillus spimerieus nach an sioh bekannten Methoden dehydriert_o

Die erfindungsgemSss hergestellten l6~Älkylenßteroide besitzen eine ausaerst hohe entzündungshemmende Wirksamkeit, und zwar eine viel grosser© als die entsprechenden Stammsteroide, und sie sind besonders wirksam sur Behandlung der Arthritis und damit verwandter Krankheiten, da sie ihre cortison&rtige Wirkung bereits bei geringen Dosierungen aus« üben, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen vermindert werden

Als Ausgangsstoff für die Herstellung der neuen Verbin- . düngen kann ein in >=Stellung substituiertes und in 11 «Stellung durch Sauerstoff substituiertes 17a~Hydro3Qr~l6~alkylen SO-pregnanon oder ein in ^-Stellung substituiertes und in 11-Stellung durch Sauerstoff substituiertes 17a~fiydroxy alkylen-20-allopregnanon der Formel

. ' . a _β 9098 13/1626.

BAD ORIGINAL

U18957

Α»

verwendet werden» in belcher X «iß Wasaeret&ff- oder Salog»natom_f T ein β- oder ß~stfödlgee Wacaaerstoffettn, S ^ in Sautr-Btoffaton» eino Blozolesgrappe» ein» s- oder f-otär...- je

pe oder eic« Hydroxylgruppe, E tine Aü-.;-leagv-p?· eine iiydroiyXgruppa oäer ein S&ueretoftatom bedeuten nan und eich erriechen ieii Stellungen 2fr« 5 und 6 gogsb«ne falle eine JOopp&lbindtmg b 3 finde η kann.

Hach. einer bevoraugten Aueführungeform, der Erfindung ▼erwendet man ale Ausgangsstoff ein 16-AUc3rlen~5:(,T7a~di» hydrozy-11_f20-pregn8indion dw fonsei

•J

EO

Per Fachmann versteht fadooh« dass eloh auoh &iic.9V9 etoffe, wie die oben beschriebenen, in die ge?rUneoliten

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BAD ORIGINAL

produkt· überführen lessen.

Ee wurde gefunden» daee 16«^l*ylen-3<x»17a-aihvaraxy-11,20-pregnendion mit hroiz in Chloroform unter Bildung τοη 16-AUcyl»n«21 -bron->o , ι ?it«ilhyaroxy-11, 2O*pz«gii8Z>dion Feratl *

QjL- ^üa

i J

.-■· ν

Her'

*·agiert, in der £ die obige Bedeutung bat.

Bei der Behandlung ies obigen 16-Alkylen-21-breja-5a_t17adihjrdroxf-'ilirSO'oprogiiandione ait Jodkftliua» Kelltoseetat und B«Bige&itro in Ao«ton erhält: men I6«<&lic?l«n«3a.i7a.2i-*ri·«· hyäroiy-11_f20-pregiieRdion-2i«-Aoetat der ferne!

BO'

Die Oxydation dee i€»£]Uqrlra-3et¹7<^2VtriI)ydfOxy-i1,20· pregaendien-»21-äoet*t0 siit STfttriuabioliroaat führt zur Bildung

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U18957

Ton T6-Alkylen-17«i 21 «difcydrosy-3» 11 ,£G-pregn&ii%rlon-21~acetat der Formel

OB₉OAo

; i

" Y

in der E die obige Bedeutung bat. .

Setst Bau das 16-Ali^lea^7e,21^il^dr©X3^3»tif2C-pJ?«graantrion-21-acetat mit 1 Hol Brom um, so bildet eich '6-Aliqrlen-4-broB-1 la, 21 -dibyarosy-3»11 »20-pregOfiBtsio& der ?orsel

b X

in «eloher £ die obige Bedeutung

Pie Uz&setsvsg dieses
5«ti>20-»pregBa&trio&~&l*sce*?.ts sit «Ines Seciserbasld^dro* halogenid führt star Bildung des ^««Seaieaxb&soä« Ten t£«JÜL« fcyltn-17«, 21-4ilsydroagr«4 -pr»gnen-3 ₁11 _y 2O«tPi«5n-2 f-_:aMt*t der formel

"* ■ * BAD ORIGINAL

in welcher R ale obige Bedeutung hat·

Bei dtr üssetisung dienes Stmiearbasona γοη 17a>21-dihydroxx-4-pre^nezL-3»11>20«trloa mit «inen wässrigen Gamiech von Essigsäure und BrenstranbeneiUsre bildet sich 16*AXkylen-t ?c »21 »dlbydroxy-^-pregnen-5»11, £0-trion-21 -ac» tat der ?o:.*mel

ta welcher E die obige Bedeutung feat.

Das 2t«-Aeetat wird durch Behandeln des 16-AIiJItH-ITs,21-

4lhytiro3y-4-priig3iin-3,i1*£ö«-trion«-21-acet8te sit Zsliuubicerbcnat in wüsirigt» SSothacol iu dtm Alkohol dihjdroxy-4-prtgnen-3_v11,20-ΐ?1οη'der lorael

6 -

803813/U26

U18957

J^JsJ '■

hydrolysiert, in welcher £ die obige Bedeutung hat.

Die letztere Verbindung wird dann mit Seniearbasid-hydro* ohlorid in einea Semi ο eh von Methanol und DiBethylfoxBaaid tu den 3120-Dieenicarbazon Ton
non-3,1' _r20-trion der Sorael

BS₂Co:

angesetzt, in welcher B₉ wie oben, eine Alkyltngruppe bedeutet.

Durch Reduktion des 3,20-Diieaioarbasone ron 17a_f21~dih;drozy-*4-pre£nen»5»11»20-trion Bit erhält nan das 3,20-Dieeaioarbazon ron 1$-A.2kyle&-11ß_v17ß»21-trlhydrox7-4*pregnen-3120-dion der Porntl

BAD ORIGINAL·

CH₂OH

HO

in welcher R die obige Bedeutung hat.

Das 3,20-Disemiearbason von 16-Al]Eylea-ltß,,1-7<if2i*trihydroxy-4-pregnen-3_t2Q-dion wird mit Brenztraubensäure Ui riger Essigsäure ungesetzt, um die Sexaioarbazongruppen in den Stellungen Nr · 3 und 20 unter Bildung von 16-Alky3en-11ß»17ot, 2i«trihydro2cy-4-»pregnen-5,20-dion der Porael

abzuspalten, in der E die obige Bedeutung hat· Die letztere Verbindung, die auch als 16-A2£ylenhydrocOrti8on bezeichnet werden kann, besitzt, wie sieh herausgestellt hat, eine ausgeprägte Wirkung für die Behandlung von Arthritis·

Durch Aoetylieren dee 16-AXkyien-11 β, 17α, 21-trihydroxy-4-pregnen-3f20-dione in der 21-Steilung mit Bssigsäureanhjdrid in Gegenwart ron PyT id in erhält man 16-Al]sylen-1iß|17a,21-tri-

BAD

hydroacy^-pregnen-3»2Q-dion-2i-acetat der Fo

HO

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OS

in der E. die obige Bedeutimg hat·

Andere 21-Acylate, wie das Propionat, da*, fcert.ßutylacetat oder das Benz oat, können durch Umsetzung des.-21-AlJco hole mit den entsprechenden Säureanhydriden d&rge3teHt wor den. :,-::-- --:/..■. " . "·.-;-. .. "

-Das i6-AliyIen«17af21-dihydroxy-3»11 _f20->ppegn*rttrlon-2* acetat kann nit 2 Mol Bron zu i6-Alkylen-2_f4-d2brom-1 Ta,21-dihydroxypxe^ian-3_>11|20»trlon<*21-acetat der Tormel

umgesetzt werden, in welcher R die obige Bedeutung

Durch Behandlung der letztgenannten Y.erbindimg mit Pimethylanilin in-Dimethylformamid erhält man dae geTrönschte 16-Al3cylen-17a,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,11,20-trion-2*-

BAD OBiQlNAL

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aeetat der Forael

welchor R die obige Bedeutung hat. Das 21 -Acetat lässt sich durch Hydrolyse, z?3. mit wässrig-öethanoiiecher Kaliuajbiear--. bonatlösung, in den entsprechenden 21-Alkohol i6-.A2jcylen-17cir ■21-dihydroxy-i ,4-pregnadien-5r.11,20-trion dex Formel

CE₂OH

Überführen.

Erfindungsgemäes kann nan in ähnlicher Weise auch andere in 11-Stellung durch Sauerstoff suhetituierte 16-21-dihydroxy-1,4— pr3gnadien-3j20-dione und in 11 durch Sauerstoff substituierte 16ß-Alkylen-r.9a-fli2or»"f7a,2idihydroxy-1 _r4-pregziaäien-3f20-4ione sowie <die entsprechenden 21-Acylate durch Umsetzung eines .in 11-Stellung durch Sauerstoff substituierten 16-AÜ:ylen-17a_>21-dihydroxypregnan->,20-

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H18957

dion-21-aeetats "bzw. eines in 1!-Stellung durch. Sauerstoff substituierten 16-A13cylen-9«-f luor-17oc ,21 -dihydroxypregnan-J ,20- · dion-21-acetate mit 2 Mol Brom herstellen, Wobei sich das ent- · sprechende in 11-Stellung durch Sauerstoff substituierte 16-A1-3cylen-2,4-dibrom-17«,2i-dihydpoxyp^regfia»-3»20-a£on-2i-acetat der Formel '

bildet, in welcher E die obige Bedeutung hat, X ein Wasserstoff- oder Fluoratoia und R* eine Hydroxylgruppe oder ein

Sauerstoffatom bedeutet.

Die Behandlung dieser "Verbindungen mit DiEethylanildn. in Disiethylfonaamiö liefert das gewünschte in 11-5 te living durch Sauerstoff substituierte 16-Alkylen-17a ? 21 -diliydrcary-t, 4-pregnadien-3,20-äion-21-acetat bsnr. das in 11-Stellung durch Sauerstoff substituierte 16-Alkylen?-9a-fluor-17a,21 1,4—pregnadien-3_f20-dion-21-Äcetat der Formel

11 -

BAD

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CHgOiIc

in welcher S, S" und Σ die obigen Bedeutungen haben· IDa^ durch die obige Formel dargestellten Verbindungen sind äujserst wirksame entzündungshemmende Mittel·

Die 21-Acetate dieser Verbindungen können zu den entsprechenden Alkoholen, nämlich dem in 11-Stellung durch Sauerstoff substituierten i6-Alkylen-t7a_l21-dihydroxy-1_f4-pregnadien-3,2Q-dion bzw. dem in 1!-Stellung durch Sauerstoff substituierten 16-Alkylen-9ct-fluor»*7α,2t-dihydroxy-1,4-pre enaditii-3 * 20-dioa der Formel-

CH₂OH

Η»

.0H

.JU

hydrolysiert werden, in %velcher H und R" die obigen Bedeutungen haben· ·

Die oben beschriebenen 16-Alkyienverbindur.gen könr:er· aui.l aus den entsprechenden 16a- oder 16ß-Alkylverbindungen der

12 -

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J3

Formel

GH₂OH

ITfI

gji -.silt werden_r in der R" und X die obigen Bedeutungen haben und H^ntt eine Alky!gruppe bedeutet.

Durch Umsetsnmg: dieser Verbindung mit Semioarbazid (Base) und Seraicarbaz.id-lijcirochlorid erhält man das entsprechende 3_?20-Diseaicari;85ion der Formel

CH₂OH C

MHCOKH OH

der Eⁿ, X und B^nM die obigen Bedeutungen haben«

Das letfcteenannte 3»20-2Jisenicarbason geht beiß Zrhivs in SöDigsäure tmd Sü.^i.^säursanhydrid in daa entsproc!:^-.ie, in 16-Steilung un^eoättigte 3,20-Diaemiöarbazon der Torsai

SAD ORiGiNAU

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über, in welcher E*, Rⁿ, X und K"¹¹ die obigen Bedeutungen haben·

Dieses in 16-Stellung ungesättigte SeEi ,^. „azon.wird durch Behandlung mit heiseer wässriger Essigsäure -^i daä entsprechende 5|20-Dion der Formel

übergeführt, in der R¹, Rⁿ _f X land H"" die obigen Bedeutungen haben.

Die letztere Verbindung wird durph Behandlung πχτ alkalischem Wasseretoifperoxyd oder einer organischen Per^iire in das entsprechende I6a,17ct-Oxyd der Pormel .

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R¹

übergeführt, in welcher R^r, Rⁿ, X und Rⁿ" die obigen Bedeutungen haben. , Dieses 16α, 1 Toc-Gxjd geht bei der Behandlung m:- oiner starken Säure, z.B. SroiatrasBsrstoffeäure, Chlorwas: -".offsäure, Fluorwasserstoffeäure oder Perchloreäure, in das entsprechende 16-AlkylenBtero.id der Formel

über, in der R, R'. R" und X die obigen Bedeutungen haben.

Die 21-Acetate können durch saure oder alkalis /:■:. Hydrolyse in die entsprechenden 21-Alkohole der Pornel

-15 -

BAD ORiG¹NAt.

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U18957

übergeführt werden, in welcher S, B⁹ und X die obigen Bedeutungen haben.

Andere 21-Aoylate, z.B. das Propion.it, dae tert.Butylaoetat oder dae Benzoat, kennen duroh ümaetztoig der 21-JLIkohole mit den entsprechenden S&urehslogeniden dargestellt wer-

den. Auch die 21 -Ester von anorganischen Säuren» wie B.B. des 21-Sulfat oder das 21 -Phosphat* lassen sich in entsprechender Veise herstellen.

Das Verfahren ist besondere wertroll sur Herstellung ron 9a-riuor-11 β> 17« ₉21 -trihydrosy-1 6-methylen-i, 4-pr 5,20-dion, o^

nen-3_v20-dion und 16-MethylenpredniBolon aus den entsprechenden 16a-Uethyl- oder 16ß-Jiethylanalogen.

Hach einem anderen Verfahren können die oben V. :äriebe· nen 1,4-Pregnadienverbiridungen aue den entepreohenc 4-Pregnen-3-cmen durch chemische Dehydrierung oder durch dlo Einwirkung Ton BaoiUus sphaerious hergestellt werden»

Der Ausgangsstoff für dae vorliegende Verfahren, aäalioh das in 11-S te llung durch Sauerstoff substituierte 5cf./.?cc-Dihydrory-16-alk7len-20-pregnanon oder das 3-Aoylat kann aue dem bekannten yypg^ aoetftt auf die folgende Weise hergestellt werden»

Se wurde gefunden, dass 5a-Hydroxy-16~pregnen-11,20-diQn-3-aoetat mit Diexoalkanen» wie Diasomethan und Diazoathen, un-

• -

ter Bildung ron

- 16-

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dion-3-aoetat der Formel

fs

O m O

reagiert» in der die Beste £"* Wasserstoff atone öle. Dcyl- gruppen bedeuten können.

Beim Erhitzen des I6a_f 17α-λϋ7ΐβηΒ2θ-3α-η3ΓύΓοζ^-^ΐ ,20- pregnanäion-3-acetate bildet sich vorwiegend hydroxy-i6-pregnen-11,20-dion-3-aoetat der Pormel

C « O

AoO

in welcher £"", «ie oben» eine Alkylgruppe bedeiitjt.

Bei der Behandlung τοη 16-Alkyl-3a-hydroxy-1o-jj^ 11_f20-dion-3-aoetat mit eines Oxydationsmittel, vie t^as atoffperoxyd in Gegenwart τοη latriuuhydroxyd oder Persäuren» «ie PerozxtriflQores8ig8äure₉ bildet sich i6ß-Alkyl-16a,17a-

- 17-

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epoxy-3a-liydroiy-11,20-pregnandion dar Formel

in welcher Eⁿⁿ die obige Bedeutung hat·

Die Acetyllerung dieser Verbindung bei Baumtemperat ui* liefert 16ß-Alkyl-16cc, 17a-epoxy-3a-hydroxy-11, 20-pregn.andion-3-acetat. Bei der Behandlung dieses Stoffes alt Bromwasserstoff in Essigsäure bildet eich 16-AIfcyl8n-3a, 11,20-pregnandion-3-acetat der Formel

in welcher E die obige Bedeutung hat.

Durch Hydrolyse der letzteren Verbindung mit wässrigmethanol is eher Kalilauge erhält man hydroxy-11,20-pregnandion der formel

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BAD ORIGINAL

in welcher S die obige Bedeutung hat.

Die 16-Alkylensteroide besitzen eine äuesers- hohe entzündungshtnmeiide Aktivität und können oral, parenteral oder örtlich verabfolgt werden· Der Wirkatoff kann für sich allein oder in Kombination mit einem Χτ'ά&ΰτ dargereicht werden. Sine geringere Menge des aktiven. 16-AlkylenJteroide beaitzt den gleichen therapeutischen Effekt wie gröaeere Mengen von ende-

ren Steroiden, wie Cortison oder Hydrooortiacn. Ma^ kann alle in der pharmazeutischen. Prsxla üblichen Trägers to££o verwenden» wofern sie sieht mit den Wirkstoffen unverträglich sind· Bit Stoff gemischt könntn die Form von Tabltttea, PuXvera, SAp* Bein, Elixieren» Sirupen oder anderen Soeierungafornen haben, die eich besondere für orale Applikation eignen. Für p&renterale Verwendung, d.h. Injektion» verwendet man flüssige Ver- ' dUnnungamittel in eterilem Zuatand. Hierfür eignen sich sterile Lösungsmittel für den Wirkstoff. Für die örtli ;>ie Anwendung Bind alle bekannten derjuatologiechen Träger ;■: :ign&t. Su derartigen Trägern für äuseerliche Anwendung gehören wesseriöB-liche Salbeiigrundlagen, Öle» Petrolatum und Gallerten.

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BAD ORiG'NAL.

H18957

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ihren Umfang jedoch nicht beschränken. .

Beispiel 1 Herstellung von 21-Brom~3a,17<x-dihydroxy-16-me thylen-1 *., 20-

pregnandion-3-aoetat

Eine Lösung von 209 mg 3a,17<x-Dihydroxy-16-me thy len-11,20-pregnandion-3-aeetat (hergestellt, wie nachstehend beschrieben) in 4- ecm Chloroform wird bei 40 bis 45° C unter führen langsam mit einer Lösung von 85 mg Brom in 5 ecm Chloroform ,j atzt· D. j Bromaufnahme ist in 30 Minuten beendet· Kau setzt .i.-;j^r zu und wäscht das Gemisch zweimal mit kalter 5 £ig<sr Saliunbicarbonatlösung. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat £otrocknet und der farblose Rückstand aus einem Semisch von Aceton und Äther umkristallisiert· Man erhält färbIoce Prismen von 21-Brom-3af17a-dihydroxy-16-methylen-11_?20-pre^ⁱiandion5 Pp* 195 bis 200° C (zers·)· Analyse Berechnet für

C « 59,88 St; H « 6,91 ti Br β 16,60 ^r gefunden! C= 60,50 ^; H= 6»85 ^; Br - 15,86 ^.

Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 2~, 17a-^droxy-16-methylen-11,20-pregnandion-5-aoetat wird aus dem bekannten 3a-Hydroxy-16-pregnen«11_l20-dion-3-acetat folgend ermas sen hergestellt1

Sin mit Kühler, Tropf trichter und Sticke toffeinleitungerohr versehener 500 oom-Dreihalekolben wird mit 20 g Kalium-

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BAD

1AT8957

hydroxyd in 90 ecm Wasser, 100 ecm Methanol und TOO ecm Äther beschickt. Der Tropf trichter wird mit einer lösung von 10 g H-Methyl-E-nitroaotosylamid in 50 ccxa Äther beschickt.

Durch Erwärmen des Gaserzeugungskolljens auf 40 "bis 45° C und vorsichtigen Zusatz der Ätherlöaung von K-He thyl*K-nitroeotosylamid aus dem Tropf trichter wird Diazomethan erzeugt. Zum Hineinspülen des Diazomethane in eine Lösung von 2Zg 5a-Eydroxy-16-pregnen-11,20-dion-3-acetat in 100 c.r~ C^-^ahydrofuran und 120 ecm Äther wird Stickstoff benutz.-.. .:.. 7erfahren wird fortgesetzt, bis die Steroidlösung aeiirare den lang gelb bleibt. Das Produkt, 3«-Hydroxy-16a/ "s-c^ ., *anazö-1i,20-pregnanäion-3-acetat fällt weitgehend aus dt_ .".^ai-. tionsgeoisch aus. !fach 16 Stunden wird das gemisch filre^ört, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet.

37_r4 g Ja-Hydrozy-ioajiTa-methylenazo-itiSOrpresi ....-οοα-3-Ecetat werden in einen 500 com-Hundkolben eingebe o_ d ia ölbad in Takuum (Druck = 0,6 am Hg) erhitzt. In der L^:-- .-.„ zwischen dem Reaktionakolben und der Puiapenvorlage bef ^iiiv. ·. α ich. ein Manometer und eine 12 Liter-Sicherheitef lasche. "*-c* bald die Bad temperatur 180° 0 erreicht* beginnt daa 5ct-Eydrorj-

stoffentwicklung zu schmelzen. Der höchste Druck, der ei-^-. wird, beträgt 85 mm Hg. ffach 10 Hinuten bei 180 bis 182° C wird die Schmelze abgekühltf \ ^ψ³- 249, E# 191 · Dann wird

'max.

die Schmelze in etwa 150 coa Aoeton aufgenommen, durch Diatomeenerde filtriert, auf etwa TOO ccd eingeengt und die siedende

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BAD ORIGINAL

U U18957

Lösung langsam mit Äther versetzt, bis Kristallisation stattfindet. Diese Kristalle von 3oc-I

11,20-dion-3-acetat besitzen einen Schmelzpunkt von 165 bis

168° σ. :

Eine Lösung von 20,0 g 3a-Hydro^-16»methyl-i6-pregnen-11 »20-dion-3-acetat in 600 ecm Methanol wird auf 18° C gekühlt und mit 80 ecm 30 tigern Wasserstoffperoxid und anscir-l^essend mit 80 ecm 2,5n Natronlauge versetzt. Aus der Lösung fällt ein voluminöser Niederschlag aus, der sich jedoc Rühren des Reaktionsgemisches bei 25 bis 30° C im Verlaufs * 40 Minuten vollständig wiederauflöet. Die Lösung wird IS . ....-den bei 15 bis 20° C gehalten, worauf das tTltraviolettma^-. λιξ: bei 249 völlig verschwunden ist. Dann werden langsam 600 ., gesättigte Kochsalzlösung zugesetzt, der kristalline Uiecv .> schlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft und im Vakuum getrocknet. Man erhält 16a,17a-Epoxy-3oc-hydroxy-i6ß-methyl-11,20-pregnandionj Pp « 176 bis 177° C.

Durch Acetylieren bei Raumtemperatur erhält ^ a-Ey-

droxy-16a, 17<r-epoxy-16ß-methyl-11,20-pregnandion-3-acö t ε ;. Pp « 162 bis 164° C.

Eine Lösung von 5,05 g 3a-Hydroxy-16a,17a-epoxy-*oßmethyl-11,20-pregnandion-3-aoetat in 75 ecm Essigsäure wird Ό«ι 10 bis 15° C unter Rühren mit 25 ecm einer kalten 15 ^iger. *:> sung von Bromwasserstoff in Essigsäure versetzt· Nach 35 '-. nuten bei 10 bis 15⁰C wird das Gemisch Im Vakuum bei 15° C zur Irockne eingedampft' und der Rücketand an 200 g neutralem

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3AD ORJG«NAL

Aluminiumoxyd chrcmatographiert· _Λ . _{Λ n n} _ _

I 4 I θαb / Das adsorbierte Material wird mit Lösungsmitteln eluiert,

die in ihrer Zusammensetzung τοη einem Gemieoh τοη Petroläther und Benzol im Verhäl-Snis 50 ι 50 bis zu 100 tigern Benzol wechseln. Die Eluate ergeben 1,60 g 3<x, 1 7a-Dibyäroxy-: 6-methylen-11,20-pregnandion-3-aoetat_f welches auö einer. "«- misch τοη Aceton und Äther-in Prismen kristallisiert; Pp ■ 198 bis 200° C.

Beispiel 2 Herste llung von 21 -Brom-3a, 17a-dihydroxy-16-me thylen-11,20-

pregnandion

Sine Lösung τοη 1,60 g 3a,i7a-Dihydroxy-i6-methylen-11,20-prognandion (hergestellt, wie weiter unten beschrieben) in 32 ecm Chloroform wird bei 30 bis 35° C unter Rühren langsam mit einer Lösung τοη.840 mg Brom in 46 com Chloroform versetzt. Nach 3 Stunden 1st die Bromaufnahme vollständig. Man tj'izt Äther eu und wäscht zweimal mit kalter 5 #igei :?atr±um-OIcarbonatlöBimg aus. Der organische Extrakt wird über ~<~gn.Q-siumsulfat getrocknet, und der Bückstand ergibt bei& ~:.ia«i8ta] lisieren aus einem Gemisch τοη Aceton und Äther 21-Bron-3cc, 17a-dihydroxy-16-methylen-11,20-pregnandion; Pp= 190 bis 198° C (zers.)f ^faj^^hloroform + 34°. Analyse

Berechnet für ·

C₂₂Hj₁O₄Br: C * 60,13 £ϊ Ή ■ 7»11 Ψ\ gefunden: C. = 60,31 £; H ■ 7,38 JC.

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BAD OHlülNAL

Das in diesem Beispiel ale Ausgangsstoff verwendete 3a,17a-Mhydroxy-16-methylen-11,20-pregnandion wird aus den nach Beispiel 1 gewonnenen 3a,17a-Dihydroxy-i6-methyle:n-11,20-pregnandion-3-acetat folgendermassen hergestellt:

Eine Lösung von 3,00 g 3a_fna-Dihydroxy-io-methylen-11,20-pregnandion-3-acetat in 90, com Methanol wird unter Rühren unter Stickstoff mit einer Iiösung von 3,00 g Kaliumhydi-oxyd in 1,5 ecm Wasser und 150 com Methanol versetzt. Haoa 30 Minuten bei 25° C werden 6 ecm Essigsäure zugesetzt und die ~ c~.*jngsmittel im Vakuum abgedampft. Das Produkt wird durch 2strahieren ^it Chloroform isoliert und aus Äther umkrietallis. . 3£an . nälic 3cc ,17oc-Dihydroxy-16-met'hylen-11,20-pregnandi

-<~ ι cn ^j- icnO λ /~/» -fChloroforni ».^ J¹P s 160 ois 162 Cj ^. ⁰LZj) - 34· *

Berechnet für

O₄S C = 73,29 *i H « 8,99

gefunden! C = 72,76 i>\ H= 8,80 i».

Beispiel 3 ·

Herateilung von 3a,17a_f21-Trihydroxy-i6-nethyler.-V. ,20-

nändion~3 »21-diacetat

70 mg 21-Bron-3a _e 17a-dihydroxy-16-methylen-"i 1 _y lO-prcgnandion-3-aoetat, 55 mg Ka 3 ium j ο did und 70 ag wasserfreie Kaliumacetat werden in 5 ecm Aceton und 0,1 ecm Essigsäure» 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Sas Gemisch wird in

zur Trockne eingedampft und zwischen Äthylaoetat unc verteilt. Die Äthylacetatschicht wird mit Kochsalzlösung ge-

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ORIGINAL

H18957

waschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch ünkrietallisieren des Produktes aus einem Genisch von Aceton und Äther erhält man reines 3o»17a,21-Trihydroxy-i6-n~·;Ι^1«η-11,ZZ-iregnandion-3,21-diaeetat; Pp « 228 bis 230° C. Tetrazolium:-..:; positir.
Analyse

Berechnet für

C₂₆H₅₆O₇: C » 67,80 #; H » 7,88 #;

gefunden: C = 67,28 #; H^ 7,75 £.

Beiapial 4

Herstellung von 3a.i7a,2l-Trihydroxy-i6-inethylen-11,20-prög~

nand i on-2 1 *acetat

Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 3 werden 1,4-2 g 21-Brom-3a, 17a-dihjrdroiy-16-methylen-11,20-pregna:^_J.on (hergestellt nach Beispiel 2) in 3oc,17a,21-Trihydroxy-i6-a&-jiiyIön-11_f20-pregnandion-21-acetat übergeführt. Ausbeute ', ,2. Pp = 172 bis 175° C₅ ^oJ7£^hloroform + 44°. Analyse

Berechnet für

^C24²34°6^{S C a 68}»⁸^ ft* H a 8,18 ^? .

gefunden: C « 68,47 #; Ha 8,24 5έ.

Beispiel 5

Herstellung von 17a,2l-Dihydroxy-i6-methylen-3,11,20-pr v.i--i-

trion-»21-acetat

Eine Lösung von 600 mg 3a,17a^21-Trihydroxy-16-methylön-11,20-pregnandion-21-acetat in 16 com Essigsäure wird mit einer Lösung von 284 mg ITatr iumb lehr omat in 13 ecm Essigsäure

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BAD ORIGINAL

ί U18957

versetzt. Fach 3 Stunden bei 25 C wird langsam eine zu 50 $> gesättigte wässrige Kochsalzlösung zugesetzt. Der niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus einem Gemisch von Aceton und Äther umkristallisier*; Stan erhält reines 17a»21-Dihydroxy«i6-methylen-3_f 11,20-prwfc,-nantrion-21-acetat; Pp « 202 bis 210° C.

Beispiel 6 - ·

Herstellung von 4-Brom-17a_l21-dihydroxy-i6-nethylen-5»1'i ,ä ·-

pregnantrion

Eine Lösung von 630 ng 17a,21-Dihydrox7-i6-methylen-3» 11,ZO-pregnantrion-Si-acetat in 10 ecm Essigsäure und 8 ecm Chloroform wird bei -10° C unter Eühren mit einer Lösung von 240 ag Brom in 6 ecm Chloroform versetzt· Each beendeten Zuea-cs wird eine Lösung von 1,2 g Hatriumacetat in 7 ecm kaltem •a.5or zugegeben. Hau fügt weiteres Wasser hinzu und extrahiert das Gemisch mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird niv verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Verreiben des F-ücListändes mit Äther erhält man kristalline^ ^-Broa-'^a^idihydroxy-i6-methylen-3,11,20-pregnantrion.

Beispiel 7

Herstellung des 3-Semicarbazone von 17a,2l-3>ihydroxy-1o-iaoTh7-

_y20-trion-21-aoetat

Sine Lösung von 580 mg
3»11r20-pregnantrion-21-acetat in 20 ecm Acetonitril wird "unter Stickstoff mit einer Aufschlämmung von 300 mg Semicarbazid-

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BAD ORIGINAL

hydrochlorid und 200 mg llatriumbicarbonat in 4 ccd Wasser versetzt· ITach 2 Stunden wird das Acetonitril in Vakuum abgetrieben, Wasser zugesetzt und das kristalline 3-Semicarbazon von 17α, 21-D!hydroxy-16-methylen-4-pregnen-3 »11_f20-trion-21-acetat abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der luft getrocknet.

Beispiel 8

Herstellung von 17a,21-Diliydroxy-i6-metiiylen-4-pregnen-3, 11, 20-trion-21-scetat (le-Methvlencortlsonacetat)

500 mg Semicarbazon von 17a,21-Dihydroxy-16-methylen-4-pregnen-3,11,20-trion werden in 20 com Essigsäure, 1,5 ecm Brenztraubensäure und 5 ecm Wasser gelöst. Xach 18 Stunden bei 2*^c C setzt man Wasser zu und extrahiert das Gemisch mit C.ü roform. Der Chloroformextrakt wird mit wässriger Xaliumb -carbonatlösung und dann mit Fasser gewaacneu und übo:.· Xatriux> sulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lb'sungemltte. ο erhält L·cn rohes 17a,21 -Dihydroxy-16-methylen-4-pregnen-3, *j 1,20-trion-21-acetat, welches durch Umkristallisieren aus einem Gez^üCh τ-οη Aceton und Äther gereinigt wird.

Beispiel 9

Herstellung von 17a,21-Dihydroxy-16-methylen-4-pregnen-3,11, 20-trion (i6-Meth.Ylenoortison)

DieBe Verbindung wird dargestellt, indem man eine Läsung von 500 mg des gemäss Beispiel 8 gewonnenen entsprechend-2. 2'-Acetats in 15 ecm Methanol mit einer Iiösung von 50C -j Zaliumbicarbonat in 5 ecm Wasser unter Stickstoff 10 Minuten zun

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BAD ÜHiü»NAL

Rückfluss erhitzt. DaB Gemisch wird dann gekühlt, nit 0,5 ccn Essigsäure in 5 ecm Wasser neutralisiert, daa Methanol im Takuun abgetrieben und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert· Beim Einengen des Äthy?wacetatextraktee erhält man kristallines - 7α,21-Dihydroxy-16~nei;hylen=4-pregnen-3,11,20-trion. }

Beispiel 10

Herstellung des 3,20-Diee3icarbazons von I7a,21-Dihydroxy-16-nethylen-4—pregnen-5111120-trion ·

Eine lösung von 500 mg ^a^i-Dihydroxy-iö-methyle:;.

pregnen-3»11,20-trion in 12,5 oem !!ethanol und 3 ecm L— .nylformamid wird unter Rühren unter Stickstoff mit einer Aufschlämmung von 680 ng Semicarbasid-hydrochlorid und 3" C -:· Katriumbicarbonat in 1 Cvin Wasser versetzt. Unter Rühre ..-£ das Genisch 3 1/2 Stunden zun Rückfluss erhitzt und d<^ eitere 17 Stunden auf 45° C gehalten. Hierauf kühlt man *.-i' 20° C und versetzt mit 50 ecm einer zu 50 # gesättigter. .-.-ssrigen Kochsalzlösung, !fach 2 Stunden bei 0° C wird der Siώ-derschlag des 3,20-Disenicarbazons von 17a»21-Pihydrox;^ - i>methylen-4-pregnen-3 »11»2O-trion-21-acetat abfiltriert, ^i : TTasser frei von Chlorionen gewaschen und an der Luft net.

Beispiel 11

Herstellung des 3 i20-Diseinicarbas5ona von 11ß,17- ^i-16-methy".en-4-°pre^nen-3120-dion

Eine Lösung von. 600 mg des 3,20-Disemicarbazons von. 17a, 21-Dihydroxy-i6-methylen-4-pregnen-3»11,20-trion-21-acetat

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909813/1526 BAD ORIGINAL

in 30 ecm Tetrahydrofuran und 11 cdn Wasser wird unter Rühren unter Stickstoff mit 200 mg pulverförmiges! Hatriumborhydrid versetzt. Die Suspension wird unter Rühren 45 Minuten eum Rückfluss erhitzt und dann auf 15° 0 gekühlt. Man setst vorsichtig 3 ecm 30 #ige wässrige Essigsäure zu und treibt den g^Jesten Teil des Tetrahydrofurans im Vakuum ab. Hach Zusatz vol. 5 ecm Methanol und 5 ecm Wasser beginnt das Produkt auazuir..^:allisieren. Man setzt noch 10 ecm gesättigte Kochsalzlösung zu und lässt bei 0° G stehen. Als Produkt erhält man das 3»20-Disemicarbazon von iißtiTa^i-Trihydroxy-iö-methylen-^-pregnen^^- dion, welches abfiltriert, mit Wasser gewichen und an der Luft getrocknet wird.

Beispiel 12

Herstellung von 11ß, ITa^iyyy 3,20-dion (le-yethylsnhydrocortison)

Sine Lösung von 510 mg des 3f20-Disenioarbazons vcz. 11ß_I17a_>21-Trihydroi7-i6-methylen-4-pregnen-3_f20-diOE. .^. 5 cca Egeigiäurt wird Bit 1,20 cgb Wasser uaa 0,50 ocs ^rtnzr. 4ubgnsaure versetzt. Die Lösung wird 18 Stunden auf 25° G gehalten. Dann versetzt man mit 20 ecm Wasser und extrahiert das Gemisch gründlich mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und hierauf zur Trockne eingedampft. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Ge^Is:'i von Aceton und Äther erhält man reines 11ß_f 17a,21-Trihydro*_% -*,6-methylen-4-pregnen-3,20-dion.

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BAD ORIGINAL.

Herstellung von 11ß,17a,21~Trihydroxy-16-iaethylen-4-pregnen·· 3t2Q-dion-21-acetat (16-üethylennydrooortisonacetat)

Das Produkt des Beispiels 12 wird an dem 21-ständigen Kohlenstoffatom folgendennassen acetyliert: Eine Lösung von 100 mg 11ß_f17a_r21-Trihydroxy-i6-metnylen-4-pregnen-3f2ü-d±on in 1,0 ocm Pyridin und 0,5 com Essigsäureanhydrid wird 18 Stunden bei 25° C aufbewahrt und dann iia Takuuia zur Trockne , >*agedampft. Der feste Rücketand wird durch Umkristallisieren atia einem Gemisch von Aceton und Äther gereinigt und ergiw . ',!£, 17« ,21-Trihydroxy-16-methylen-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat.

Beispiel H

Herstellung von 17a,2l-Dihydroxy-i6-methylen-1,4—pregnadien-

. 5,11.20-trion

Die Behandlung des nach Beispiel 9 hergestellte:. :7a_#2i~ Dihydrcxy-ie-Eiethylen-^-pregnen-3,11,20-tri.ons oder ic. ^ach. Beispiel 8 hergestellten entsprechenden 21-Acetats ε&ΐ Bacillus Sphaericus unter geeigneten Bedingungen führt zur Bildung von 17a,21-Dihydroxy~i6-methylen-1,4-pregnadien-3,11,20-trlon·

Beispiel 15

Herstellung von 2,4-Mbrom-17a,21-dihydroxy-i6-methylen-3,11» 20-pregnantrion-21-»acetat

Eine lösung von 200 mg 17a,21-Dihydroxy-i6«jaethylen-3t11 > 20-pregnantrion-21-acetat (hergestellt nach Beispiel 5) in 4 ecm Chloroform und 0,05 ecm Essigsäure wird unter Rühren bei -15° C tropfenweise mit der Hälfte einer Lösung von 162 ng Bros

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BAD ORIGINAL

34 U18957

in 0,47 ecm Chloroform und 0,53 ο cm Essigsäure versetzt. Das Gemisch wird auf 0° C erwärmt, worauf man den Rest der Bromlösung zusetzt. Hierauf versetzt man mit einer Lösung von 0,1 g Natriumaoetat in 0,4*ecm Wasser und dann mit einigen Tropfen 5 £iger wässriger Natriumaulfitlösung. lian setzt weiteres Chloroform und Wasser zu und extrahiert d_i Sczisch mit Chloroform. Die Chloroformschicht wird mit wässriger Xaüuabicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand von 275 ng 2,4-Dibron-17a_r21-dihydroxy-16-methylen-3t11 r2O-p2*®ß»iantrioii-2* > öse tat.

Beispiel 16

Herstellung von I7a_f21-Dih7droxy-i6-aethylen-1,4-pr:-jü£dien-• 3t11,20-trion-21-acetat

Eine Lösung von 275 ng 2,4-Dibrom-17a,21-dihydroxy-16-methylen-"3r11f20-pregnantrion-21-acetat in 3_f3 ecm Dimethylformamid wird unter Stickstoff mit 53 mg Natriumbromid versetzt, ftaoh 1 Stunde bei 25° C setzt man 0,66 ecm Dimethylaniltn zu und hält das Gemisch 2 1/4- Stunden bei 135° C. Das Gemisch wird gekühlt, tropfenweise zu verdünnter Salzsäure zugesetzt und das feste Rohprodukt abfiltriert, vxix vei*<--nnter Salzsäure und Wasser gewaschen und an der Luft getrec-^at. Durch Behandeln mit Holzkohle und darauffolgende Chrouctographi β an neutralem Aluminiumoxyd erhält man 17<Xr21-Dihydroxy-

bie 217° C; Λ ^CH3^0H 238 ημ; Em H 40Of ^J^^oroform ₊

max. ■"

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OHiG»NAL

H18957

Analyse %

Berechnet für

^C24^H28°6* gefunden»

* 69,88 ί	r t ·	H -	6	•84	5t;
* 6^,96 ί	r I j	H -	6	•94
Beispiel

Herstellung van 17a,2i-Dihydroi7-i6-inethylen-1,4-pregaailieii-3.11.20-trion

Zur Herstellung dieser Verbindung wird 1,0g 17a,21-Dihydrory-16-methylen-1,4-pregnadien-3,11,2O->trion-2*-acetat in 30 ecm Methanol mit einer Lösung von 1 g Kaliumbicc-oonat In 10 ecm Wasser 7 Uinuten unter Stickstoff aof Rückfluß temperatur erhitzt. Dann wird das Genisch gekühlt, mit 1 cec Essigsäure in 10 ecm Wasser neutralisiert, das Methanol ίζ. Yakuua abgedampft und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Hach dem Abtreiben des Äthylacetats hinterbleibt 17a,2i-Dihydroxyi6-methylen-1,4-pregnadien-3,11,20-trion.

Beispiel 18 Herstellung von 11ß,17a_f21-Trihydrory-i6-aethylen-1 _f4-pregna-

dien-3.20-dion-21-aoetat

Sie Dehydrierung in der 1,2-Stellung des nach Beispiel hergestellten 11 β, 17α, 21-Trihydroxy-i6«*tthylen-4-pregn5:i-3»20-dion-21-acetate kann auf mikrobiologischem Wegv dt Bacillus sphaerious ausgeführt werden. Hierbei erhält man 11ß_t17£,21-Trihydroxy-i6-aethylen-1,4-pregnadien-3,20-dion, welches bein Acetylieren alt Essigsäureanhydrid und Pyridin in 1iß,17<x,21-Trihydroxy-16-aethylen-i ,4-pr«gnaditn-3,20^dion-21-aoetat übergeht.

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BAD ORIGINAL

Herstellung des 3>20-Disemicarbazons von 9a-Fluor-11ß,17a,21-trihydroxy-i6tt-isethyl-1,4-pregnadien-3 t20-dion

Ein Gemisch von 1,00 g 9a-Fluor-11ß,17a,21-Irihydrozy-16a-methyl-1_f4-pregnadien-3»20-dion, 750 mg Semicarbazid (freie Base), 280 mg Semicarbazid-hydrochlorid in 20 ecm !!ethanol und 10 ecm Dimethylformamid wird 20 Stunden unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann kühlt man auf 20° C und versetzt unter Rühren mit 100 ecm Wasser. Das hierbei ausfallende 3,20-Disemicarbazon von 9a-Pluor-11ß,17a»21-trihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3»2O-dion v.ird .:filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocki.-T;

Pp = über 300° C; /i ^CH3^0H 292 ταμ; Em 25 500} 240 ^

max·

Em 21 400.

In ähnlicher Weise erhält man das 3r20-Di3enic&rbazon von 9a-Pluor<r 11 β, 17α, 21 - trihydr oxy-16ß-methyl-1»4-pr e ipiadien-3 ₁ 20-dion, daa 3,20-Diseiaicarbazon von 1lß,17a»21-Trihydroxy-i6amethyl-1 ,^-pregnadien-i^O-dion, das 3,20-Disemicarbazon von 11 β,17α,21-Trihydroxy-16ß-nethyl-1,4-pregnadien-3»2C-aioii, da3 3,20-Diseaicarbazon von 17a_t21-Dihydroxy-i6a-r;e-;iyl-1 _f4-pregnadien-3,11,2O-trion, das 3 ₁ 20-Disemicarbazon von 17a»21-Dihydroxy-ies-methyl-i^-pregnadien-J^I^O-trion, d^i 3»20- i Disenicarbazon von 9α-Fluor-11ß_F17α»21-tΓihydroxy-16α-nethyl- f 4-pregnen-3,20-dion_f das 3f20-Disemicarbazon von 90-2⁴IuOr-HS,

•

17a_f21-trihydroxy-i6ß-methyl!-4-pregnen-3f20-dion, das 3,20-2i- ; semicarbazon von 11ß,17a,21-Irihydroxy-16a-methyl-4-:;regnen- ^l

3,20-dion, das 3»20-Disemicarbazon von 11ß₉17a>2*-7rihydrozy- ;

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U18957

, das 3_t20-Disemicarbazon von

und daB

3,20-Disemicarbazon von 17<x_f21-Dihydroxy-16ß-methyl-4-pregnen-3,11,20-trion. ·

Beispiel 20

Herstellung von 9S-FIuOr-I Iß,21-dihydroxy-i6-methy1-1,4,'t-pregnatrlen-3t20-dion-21-acetat

Eine Lösung von 500 mg des 3»20-Dieemioarbazons von S--Fluor-1iß,17a,2i-trihydroxy-i6a-methyl-1_t4-pregnadien-3»20~ dion in 10 ecm Essigsäure und 0,5 ecm Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde unter Stickstoff auf Hückflussteaperatur erhitzt, wobei das entsprechende 3,20-Dieemiearbazon von 11ß,21-a)ihydroxyi6-methyl«-1,4,16-pregnatrien-3f20-dion-21-acetat entsteht. Da3 Beaktlonsgeaisch wird gekühlt, mit 13 ecm Wasser versetzt und 5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dann engt can im Takuun fast zur Trockne ein und setzt Wasser und Chlor:form zu. Das Genisch wird gründlich mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt mit überschüssiger wässriger Xaliumbicarbon at lösung und mit gesättigter Kochsalzlösung- gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Chromatographieren dee Rückstandes an neutralem Aluminiumoxyd und Umkristallisieren der entsprechenden Benzol-Chloroform-Eluatfraktionen erhält man 9a-yiuor-11ß_f21-dihydroxy-i6-methyl-1, 4_r16-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat; Pp » 228 bis 233° 0; / Jj^ 243 mu Sm 22 000.

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BAD ORIGINAL

Eine ähnliche Behandlung des 3,20-iDieemicarbazone von 9a-Pluor-1 Iß,17a,21-trihydroxy-i6ß-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion führt ebenfalls zu ga-rFluor-iiß^i-dihydroxy-iö-methyl-1,4,16-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat.

In ähnlicher Weise erhält man 11 ß,21-Dihydroxy-'.6-nethyl-1^,le-pregnatrien^^O-dion^i-aoetat, 21-Hydroxy-*6-methyl-

dihydroxy-16-methyl-4,16-pregnadien-3,20-dion-21-acetat, 11 β,21-Dihydroxy-16-methyl-4,16-pregnadien-3,20-dic~-21-acetat und 21-Hydroxy-16-methy1-4,16-pregnadien-3,11,20-trion-2i acetat.

Beispiel 21

Herstellung von 9a*-Fluor-1Iß,21-dihydroxy-16ß-nethy1-"6α, 17α-oxydo-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat

Eine Lösung von 500. mg 9a-Pluor-11ß,21-dihydroxy-16-methyl-i^iö-pregnatrien^^-dion^i-acetat in 5 ecm Benaol und 5 ecm Chloroform wird unter Rühren mit 0,50 ccc tert.Butylhydroperoxyd und 0,1 ecm einer 35 5^igen methanolisciien Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd versetzt. Hach 18 Stunden bei Raumtemperatur setzt man Wasser zu und extrahiert das Gemisch gründlich mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird sit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen und t:zcr Jisgnesiumsulfat getrocknet. Each dem Abdampfen des Lösung.=..mittels und dem Umkristallisieren des Rückstandes aus einec Senisch von Aceton und Äther erhält man 9«-Pluor-11£,21 -dihvai-oxy-16ß-methyl-16a,17a-oxydo-1,4-pregnadien-3,20-dion-2*-^cetat.

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BAD

In ähnlicher Weise können 11ß_f21-Dihydroacy~16ß-methyl-16a_r17a-oxydo-1,4-pregnadien~5>20-dion>-21-aoetat_f 21-Hydroxy-16ß~raethyl-16a_s17a-oxydo-1 _f4-pregnadien-3,11,20-trion-21-aoetat, 9a-Fluor-11ß,21-dihydroxy«·Ιββ-iaethyl-16a, 17a~oxydo-4-pregnen«3,20-dion~21-ace tat» 11β,21-Dihydroxy-16ß-methyl-16α,17a-oxydo«4~pregnen~3»20-dion-2i-acetat und 21-Bydroxy-16ß-methyl-16a _S17a-oxydo-4i-pregnen-3 »11»20-trion-21-acetat hergestellt werden.

Beispiel 22 .

Herstellung von 9a-Fluor«11ß»17a,21-trihyäroxy-16-nevhylen-1 4ai~5120-dion-21 -acetat _{ni il}

Eine Lösung von 600 mg 9«^-?luor-1ip»21«dihydroxy-16ßmethyl-16cse, 17a-oxydo-1,4-pregnadien-3 ₁ 20-dion»21 -acetat in 10 ecm Essigsäure wird tinter Bühren bei 10 bis 15° 3 ;ait 3 qqu einer kalten 10 $igen Lösung von Bremff&dsersTOff in versetzt. ITach 30 Minuten wird das Semie^fe im Vakuua bei 15° zur Trockne eingedampft und der EÜckst^iä an neutrale« A niumoxyd chromatographiert. Durch Kombination dfef ^ den Benzol-Ghloroform-Eluatfraktionen und Umkrietal*«.^. leren erhält man das gewünschte 9S-I¹IuOr-11ß_f17a_f21-tr>*Jiyarory-1 &·» methylen-1,4~pregnadien«3»2Q-dion-21-acatat.

In ähnlicher Weise werden 11ß_f17a_f21«frihydri3sy-·. -^ethy len-1_t4-pregnadien-3s20-dion-21-acetat, I7a,21-Dihyäro^f-16-aethylen~1,4-pregnadien»3 _f11,20-trion~2i-acetat, 9a-Pluor-11 β 17α ,21-trihydrexy-i 6-methylen-4-pregnen«3 ,-20-dion-2i«acetat, 11 β, 17α ,21-Trihydroxy-i 6*»aethylen-4-pregnen-3,20-dion-21 -

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BAD ORIG»NAL

UT8957

und 17ct, 21-Dihydroxy-16«*siethylen-4~pregnen-3 ? 11 ,20-trion« 21-acetat hergestellt.

Hach einem anderen Verfahren wird eine lösung von 600 mg 9a-Fluor-11ß,21-aihydroxy-16ß~methyl-i6a_f Ua-oxydo-*, ,v-pregnaäien-3,20-dion-21-aoetat in 2,4 ecm !Tetrahydrofuran ul. «r SOhren mit 3 »5 ecm eines Gemisches τοπ Fluorwasserstoff und Tetrahydrofuran im Gewichtsverhältnis 2 t 1 versetzt. Sech 2 Stun-? den bei 15° C wird das Reaktionsgemisclä. langsam in einu^ - j^r- · schuss kalter wässriger Natriuracarbonatlösimg iiineinpi.icstiert. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und der Chlorofornextrakt mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen. Durch. Chromatographieren dee Rückstandes an neutralem Aluminiumoxyd erhält man ebenfalls das gewünschte 11ß,17ct_t21-trihydroxy-i6-meth3rlen-1,4-pregnc^ ien-3,20 acetat.

Beispiel 25

Herstellung von 9a-Pluor-11 β,17α j21—trihydroxy~16-aethylen-

14di^ 20dJ

Eine Lösung von 200 mg des nach Beispiel' 22 he? £3 stellt en entsprechenden 21-Acetats in 10 ecm Methanol wird nit 3u^.er Lösung von 200 mg Saliumbicarbonat in 3 ecm Wasser unt^v "viei st off 10 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, mit einer Lösung von 0,3 cex* Essigsäure in 5 ccn Wasser neutralisiert, das Methanol'wird im Vakuum abgei. .ipft und das Produkt mit Äthylaoetat extrahiert. Beim Eindar:.i<u des A thy Iac et at extrakt es erhält man kristallines 9a-Pluor-*,", ß,

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1 ?α 121 -trihydroxy-16-raethylen-1>4-pregnadien-3»20~dion.

In ähnlicher Weise können 11ß,17a,21-Trihydroxy-16-methylen-1,4-pregnadien-3»20-dion» 17« ₁ 21-Dihydroaqr-1 ö-aethy len-t_f4-pregnadien-3,11 »20-trion, ga-Plttor-Hß, 17a_y21-t;riliydroxy-16-methylen-4«pregnen-3#20-dion_f 11ß, 17a iS-aethylen-4-pregnen-3_f20«dion und 17a»21 len-4-pregnen-3_f11,20-trion dargestellt werden* -

Beispiel 24

Herstellung von 9a-i^!luor-11ß_>17a_t21-trihyäro%y-i6-2_ket: Ίβη-

1 4rnaaien52Qdion

100 mg Sa

pregnsn~3»20-dion-2!-acetat werden nach. Beispiel 22 h.t..„ stellt., und mit Baeillus sphaeribus behandelt· Man erhält das entsprechende 9a-Fluor~11 β _f 17a »21-trihydroxy-16-metiiyleii-i ,4-pregnadien-3 _f 20-dion.

Beispiel 25
Herstellung von 9a-Pluor-11ß_?17ai21-trihydroxy-i6-L.ethylen-

Eine lösung von 50 ng Sccmethylen-1_r4«pregnadien-3>20-dion (Produkt des vorhergehenden Beispiels) in 0,5 ecm Pyridin wird bei 10° C es/; 0,3 ccn tert. Butylacetylchlorid versetzt· Fach 2 Stunden bei 25° C rü=, Wasser hinzu, filtriert das ausgefallene Produkt, wasch. 3S mit verdünnter Salzsäure» verdünnter Hatriunbicarbonaxlbs-uig und Wasser und trocknet es an der Luft*

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aan

In ähnlicher Weise erhält man die 21-ttrt.Butylessig0äureester von 1iß,17ct,21~lri£iyärox7-i6.'-aetüylen<»1 _a4«*pr©gaadxen- 31 50-dion , 1?a ,21-Mhyäro^-i 6-methyl©n-1 _t4~pre.£nadien-3 * 11120-trion, 90-I¹IuOr-11ß, 17s _f 21-trihydroxy-i ö-cethyleri-A-pregnen-3»2O-dion» 11ß ₎17cs,21-1!rih3rä2'O3^y-16-iaetliyleR«4"-p]i;'.,,.men-3,20-dioa tsnd 17© ₉ 21 »Dihydroxjr-16 -methylen*4-pregnezi~2 _F11', 20-trion *

In analoger Weise klSanfen die «atsprechesden 21-Propionate, 21-Benzoate xvaä andere 2i-£ster von aXiglmtischön unä aroaati-· acaen Carbonsäuren hergestellt

Beispiel 26

Herateilung von 9a-Fluor«T7a>2.1-dSiiydrO3i5^r-16-ffiethylen-l_>4~ _β pregnadien«-5 »11» 2p-»trion*21~aoe tat

Eine Lösung von 120 mg 9a

lo-methylen-i^-pregnadien-JiSO-dion^i-acetat in 3 essig wird unter Rühren' mit einer. Lösung von 43 ffig Hatriumbichromat in. 2 ecm Eisessig bei 20° C versetzt» Das Gemisch wird 3 Stunden bei 20 bis 25° G gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird alt wäss riger KaliujnbiearbonatlSsung und mit gesättigter KocL_.\l2lösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und sur Trockne eingedampft· Durch Umkristallisieren des Rückstände_ *us einem Gemisch von Aceton und Äther erhält man 9a»Pluor-17a,2idihydroxy-16-methylen-1, 4*»pregnadien-3 »11» 20-trion-21 -ace.tat. Der entsprechende 2t-Alkohol«wird durch Behandeln des 21-Acetäte mit wäserig-methanollscher KaliumbicarbonatlSsung

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Beispiel 17 gewonnen.

Xn ähnlicher Weise erhält Dan. 9a-?luor-17a,21-dihydroxy-16-Bethylen-4-pregn©n~3,11_f2Q-trion-21-aoetat und den entsprechenden 21-Alkohol aus 9tt-?luox^11ß ae thylen-4-pregnen-3 j 20-dion-21-acetat.

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— L

Claims (1)

1. P 14 Χ8 957« 2 Merck 4 Co., Inc.

   '£% JU11968 6598 / M 44 684

   a te ηt ana p

   X, Steroide der Pregn&nrtlhe dar

   CH₂OB₁

   in welcher bedeuten:

   E Alkyliden, R₁ Wasserstoff oder

   KLuor und Y ^H > oder Sauerstoff»

   Wasserstoff oder

   2I-aoetat.

   i 11,20-trio»·

   . Verfahren zur Herstellung der Steroide' dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein entsprechendes 11-oxygeniertes

   methylen>pregnan->^,20-dion~21-aoetat mit Brom in an sich bekannter Weise behandelt und das so erhaltene li-oxygenler te 2,4-»T>ibrom-17a,21"dihydroxy-l6-methylen-prQgnan-3,20-dion-2i-aoetat mit Dimethylformamid und Dimethy!anilin umsetzt und gegebenenfalls die 21*-Aoetatgruppe verseift

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   b) ein Steroid dar Formel

   CHgOR,

   in der die Symbole R, R₁, X und Y dl© in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben., mit Hilfe von Bacillus sphaerlcus nach an sich bekannten Methoden rlehydrierfc*

   4„ Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 16°Alkyliaexi-llQ,17a_#21-trihydroxy-4-

   5. Arznelmittelwirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass er eine Verbindung nach Anspruch 1 ist.

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