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Das Verfahren betrifft die Herstellung einer konzentrierten protrahiert
wirkenden wäßrigen Injektionslösung einer Tetracyclinkomplexverbindung. Das Verfahren
ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen Gewichtsteil Tetracyclinnatriumhexametaphosphat
zusammen mit 0,25 bis 1,0, vorzugsweise 0,45 bis 0,90 Gewichtsteile Ascorbinsäure,
Zitronensäure, Glukonsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure oder
Brenztraubensäure, vorzugsweise Ascorbinsäure, und mindestens 0,07, vorzugsweise
0,075 bis 0,15 Gewichtsteile Magnesiumchlorid, -sulfat, -hydroxyd, -oxyd, -ascorbat,
Kalziumhydroxyd, Kalziumchlorid Ferrichlorid oder Aluminiumchlorid, vorzugsweise
Magnesiumchlorid, in Wasser löst.
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Die Erfindung erlaubt es, ein injizierbares Tetracyclinpräparat zu
erhalten, das bei einem kleinen (üblichen) Volumen eine sehr viel höhere antibiotische
Wirksamkeit aufweist, als die sonst verwendeten Injektionslösungen. Dies bringt
den erheblichen Vorteil, daß man zur Erzielung ausreichend hoher Blutspiegel an
Tetracyclin nur eine einzige normal dosierte Einspritzung pro Tag benötigt. Die
bisher zur intramuskulären Verabreichung verwendeten Tetracyclinpräparate mußten
wenigstens zweimal am Tag und öfters, vier- bis sechsmal am Tage gespritzt werden.
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Demnach ist weiter Gegenstand der Erfindung eine antibiotische, wasserlösliche
Arzneimittelzubereitung von Tetracyclin zur intramuskulären Injektion mit protrahierter
Wirkung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Zubereitung einen Gewichtsteil
Tetracyclinnatriumhexametaphosphat, 0,25 bis 1,0, vorzugsweise 0,45 bis 0,90 Gewichtsteile
Ascorbinsäure, Zitronensäure, Glukonsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure
oder Brenztraubensäure, vorzugsweise Ascorbinsäure, und mindestens 0,07, vorzugsweise
0,075 bis 0,15 Gewichtsteile Magnesiumchlorid, -sulfat, -hydroxyd, -oxyd, -ascorbat,
Kalziumhydroxyd, Kalziumchlorid, Ferrichlorid oder Aluminiumchlorid, vorzugsweise
Magnesiumchlorid, enthält.
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Es ist bereits bekannt, Tetracyclin oder dessen Salze mit einer Aluminiumverbindung
in Gegenwart einer o ;-Oxycarbonsäure, wie Zitronensäure, Weinsäure, Glukonsäure,
Milchsäure oder Apfelsäure und anderen Metallionen, z. B. Calcium oder Eisen, zu
Komplexverbindungen umzusetzen. Zum Unterschied von dem Verfahren nach der Erfindung
wird bei jenem Verfahren Tetracyclin als solches oder in Form seiner normalen Salze,
nicht aber als Komplexverbindung umgesetzt. Vor allem aber muß beachtet werden,
daß bei dem bekannten Verfahren erstrebt wird, die Löslichkeit des Komplexes zu
erhöhen, der sich aus dem Tetracyclin und den weiteren, bei der Erwähnung des bekannten
Verfahrens genannten Komponenten bildet. Nun geht aber die Erhöhung der Löslichkeit
auf Kosten der Wirksamkeit, denn der Komplex wird in Wasser löslicher, wenn der
Metallgehalt erhöht und der Gehalt an Tetracyclin erniedrigt wird.
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Demgegenüber gelingt es mit der Erfindung, die Löslichkeit der bei
ihr in Rede stehenden Komplexe zu erhöhen, aber gleichzeitig zu verhüten, daß die
antibiotische Wirksamkeit herabgesetzt wird. Danach erhält man Lösungen, die einen
bisher noch nicht bekannten hohen Gehalt an Tetracyclin aufweisen.
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Ausgehend von einer Tetracyclinkomplexverbindung, nämlich dem Tetracyclinnatriumhexametaphosphat,
erreicht
man bei den Produkten nach dem Verfahren der Erfindung eine Konzentration des Antibiotikums,
die 250 mg Tetracyclinhydrochlorid je 1 ccm Lösung entspricht.
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Gegenüber der Lehre aus der USA.-Patentschrift 2 795 528, die den
nächsten Stand der Technik darstellt, ist dies ein beträchtlicher Fortschritt. Vergleichsversuche
haben ergeben, daß es bei Befolgung der Arbeitsweise der USA.-Patentschrift nicht
möglich ist, Lösungen mit 500 mg Tetracyclin HCl pro ml herzustellen, nicht einmal
solche von 250, 200 oder 150 mg.
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Nicht einmal vorübergehende Lösungen konnten bei Verwendung der vier
Bestandteile, nämlich Tetracyclin, Hydrochlorid, Natriummetahexaphosphat, Magnesiumchlorid
und Ascorbinsäure, gemäß der bekannten Lehre hergestellt werden.
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Die Ergebnisse der erwähnten Versuche sind in den Tabellen A und
B zusammengestellt. Tabelle A gibt die Ergebnisse von 11 Versuchen wieder, für die
die vier Bestandteile, die in der USA.-Patentschrift 2 795 528, Spalte 4, Zeilen
56 bis 61 genannt sind, verwendet wurden.
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Im Versuch 1 wurden die Bestandteile im gleichen Verhältnis wie es
die Patentschrift angibt, eingesetzt, jedoch die vierfache Menge, um eine Lösung
mit 250 mg Tetracyclin HCl zu erhalten. Nach 20 Minuten Schütteln war das Produkt
noch immer eine sehr dicke Suspension.
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In den Versuchen 2 und 3 wurden drei der Bestandteile konstant gehalten,
während die Menge Ascorbinsäure vermindert wurde. Beide Produkte waren dicke Suspensionen
nach Schütteln für 20 Minuten.
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In den Versuchen 4 und 5 wurde der MgCl2-Gehalt verändert, während
in Versuch 6 das MgCl2 und Natriumhexametaphosphat variiert wurden. Alle vier Produkte
waren dicke Suspensionen nach Schütteln für 20 Minuten.
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In Versuch 7 wurde die Ascorbinsäure (die die größte Menge Feststoffe
darstellt) weggelassen, das Produkt war jedoch noch immer eine Suspension (jedoch
nicht so dick wie in den Versuchen 1 bis 6).
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In den Versuchen 8 bis 11 wurde das Tetracyclin.
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HCI auf 150 mg herabgesetzt, die Ascorbinsäure wurde konstant gehalten
und das MgCl2 und Natriumhexametaphosphat wurden verändert. Alle vier Produkte waren
dicke Suspensionen, sogar nach 20 Minuten Schütteln.
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Die Tabelle B zeigt das Ergebnis von 8 Versuchen unter Verwendung
der drei Bestandteile nach dem Absatz in Spalte 4, Zeilen 50 bis 55, der USA.-Patentschrift
2 795 528 (kein Mg12).
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In diesen Versuchen wurde das Tetracyclin. HCI von 150 bis 250 mg,
die Ascorbinsäure von 150 auf 350mg und das Natriumhexametaphosphat von 25 auf 75
mg geändert.
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Es ist zu bemerken, daß die letzten beiden Bestandteile in einem
niedrigeren Verhältnis, als 50: 150: 25, wie es in der Patentschrift gelehrt wird,
vorliegen.
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Das erklärt sich aus den Ergebnissen der Tabelle A, wonach es unmöglich
ist, so viel Feststoff in Lösung zu bringen (nach den Bedingungen der besagten Patentschrift).
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Bei jedem Versuch der Tabelle B ging das Produkt innerhalb von einer
Minute Schütteln in Lösung, wurde dann jedoch wolkig, und es fiel Feststoff aus.
Nach 10 Minuten waren bei allen Produkten eine große Menge kristalliner Feststoffe
ausgefällt.
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Bei Verwendung von drei Bestandteilen entsteht zunächst eine Lösung,
doch sofort beginnt sich ein Niederschlag zu bilden. Solche Produkte können nicht
mit den wahren beständigen Lösungen nach der vorliegenden Erfindung verglichen werden.
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Therapeutische Dosen von Tetracyclin werden immer als Tetracyclinhydrochloridäquivalente
ausgedrückt, worunter die Gewichtsmenge an Tetracyclinhydrochlorid verstanden wird,
welche notwendig wäre, um die gleiche antibakterielle Wirksamkeit zu vergeben, wie
die angegebene Menge der wirklich verwendeten Form des Antibiotikums. Die in der
Beschreibung angegebenen Gewichte sind wahre Gewichtsmengen, wenn sie nicht direkt,
als »Dosis« oder »Tetracyclinhydrochloridäquivalent« bezeichnet sind.
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Um beispielsweise eine Dosis von 250 mg (Tetracyclinhydrochloridäquivalente)
zu erhalten, ist es erforderlich, 340 mg Tetracyclinnatriumhexametaphosphat mit
einer Wirksamkeit von 730 mcg/mg zu verwenden. Der Einfachheit halber wird in der
vorliegenden Beschreibung eine Gewichtsmenge, welche 125 mg Tetracyclinhydrochloridäquivalent
ist, auch manchmal als 125 Tetracyclinaktivität bezeichnet.
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Die nachstehende Tabelle 1 gibt die durchschnittlichen Blutspiegel
wieder, die sich nach Verabreichung einer Zubereitung ergeben, die 666 mg dieses
Komplexes (entsprechend einer Aktivität von 500 mg Tetracyclinhydrochlorid pro Dosis)
enthält.
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Tabelle 1
Zahl der OIo der |
Zeit Zahl der einen einen |
Patienten BIUt- Blutspiegel Blutspiegel |
Patienten spiegel zeigenden zeigenden |
(Stunden) Patienten Patienten |
1 10 2,0 10 100 |
3 10 2,4 10 100 |
24 10 1,3 10 100 |
48 10 0,7 10 100 |
Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse, die man nach Injektion einer ähnlichen Zubereitung,
und zwar mit einem Gehalt von 333 mg des Komplexes (entsprechend 250 mg Tetracyclinhydrochlorid)
erhält.
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Tabelle 2
Zahl der O/o der |
Mittlerer einen einen |
Zeit Zahl |
Blut- Blutspiegel Blutspiegel |
Patienten |
spiegel zeigenden zeigenden |
(Stunden) Patienten Patienten |
1 10 1,7 9 90 |
3 10 1,4 9 90 |
24 10 0,7 9 90 |
48 10 0,4 8 80 |
Es ist zu ersehen, daß es unmöglich ist, entsprechende Zubereitungen mit so großen
Mengen von Tetracyclinhydrochlorid herzustellen, wenn es als Hydrochlorid selbst
angeführt wird. Vergleiche nachfolgende Tabelle 3.
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Tabelle 3 (Tetracyclin-Zubereitung mit Xylocain zur intramuskulären
Verabreichung, Dosis: 2 ccm i. m. 100 mg Tetracyclinhydrochlorid)
Zahl der O/o der |
Zeit Zahl der Mittlerer einen einen |
Patienten der Blutspiegel Blutspiegel |
spiegel spiegel zeigenden zeigenden |
(Stunden) Patienten Patienten |
1 42 0,70 42 100 |
3 39 0,62 39 100 |
6 37 0,46 36 97 |
24 41 0,15 31 75 |
48 21 0,00 0 0 |
Die Angaben in allen vorstehenden Tabellen können miteinander verglichen werden,
wenn man berücksichtigt, daß die Zubereitung gemäß Tabelle 3 eine gesättigte Lösung
darstellt, wo Tetracyclinhydrochlorid verwendet wird.
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Die Angaben für die Tabelle 1 und 2 beziehen sich auf Lösungen, die
bezüglich des Tetracyclinhexametaphosphat-Komplexes fast gesättigt sind.
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Ein Vergleich der Ergebnisse gemäß den verschiedenen Tabellen läßt
erkennen, daß die Zubereitungen für die Versuche nach den Tabellen 1 und 2 für eine
viel längere Zeitdauer und bei einem höheren Prozentsatz der Versuchspersonep einen
Blutspiegel hervorrufen.
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Zum Beispiel zeigen 900/o oder mehr der Versuchspersonen einen Blutspiegel
nach der Injektion von Zubereitungen, die den Komplex enthalten.
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Hingegen sind es nur 750/, der Versuchspersonen, denen Zubereitungen
mit Tetracyclinhydrochlorid selbst injiziert wurden. Nach 48 Stunden weisen noch
immer mehr als 80°/o der Versuchspersonen, denen Zubereitungen mit dem Komplex injiziert
wurden, einen Blutspiegel auf. Kein Blutspiegel mehr wurde aber bei den Personen
festgestellt, die Injektionen von Zubereitungen mit Tetracyclinhydrochlorid selbst
injiziert wurden.
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Zur Erläuterung der Erfindung dienen die folgenden Beispiele: Beispiel
1 Tetracyclinnatriumhexametaphosphat (200-Maschenweite, 666 mg, Wirksamkeit 840
mcg/mg), Ascorbinsäure (200-Maschenweite, 300 mg), Lidocainhydrochlorid (200-Maschen,
40 mg) und hydratisiertes Magnesiumchlorid mit einem Wassergehalt von 27°/o (200-Maschen,
70 mg) wurden unter sterilen Bedingungen miteinander vermischt und in eine Ampulle
abgefüllt. Nach Zusatz von sterilem Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 2 ccm,
wozu 1,4 ccm erforderlich waren, wurde in weniger als einer Minute eine vollkommen
klare Lösung mit einem pH-Wert von 1,40 erhalten.
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Bei einer intramuskulären Einspritzung dieser Lösung, welche einer
Dosis von 500 mg Tetracyclinhydrochlorid plus einem Überschuß von 1001o äquivalent
ist, wurden beim Menschen während 24 und selbst bis zu 48 Stunden hohe und lang
anhaltende Blutspiegel von Tetracyclin beobachtet.
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Beispiel 2 Tetracyclinnatriumhexametaphosphat (200-Maschen, 333 mg,
Wirksamkeit 840 mcg/mg), Ascorbinsäure (200-Maschen, 300 mg), Lidocainhydrochlorid
(200-Maschen, 40 mg) und hydratisiertes Magnesiumchlorid mit einem Wassergehalt
von 27 0/o (200-Maschen, 70 mg) werden unter sterilen Bedingungen miteinander vermischt
und in eine Ampulle abgefüllt.
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Nach Zusatz von sterilem Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 2 ccm,
wozu 1,6 ccm erforderlich waren, wurde in weniger als einer Minute eine vollkommen
klare Lösung mit einen pH-Wert von 1,48 erhalten.
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Bei einer intramuskulären Einspritzung dieser Lösung, welche einer
Dosis von 250 mg Tetracyclinhydrochlorid plus einem Überschuß von 10 0/o äquivalent
ist, wurden während 24 und selbst bis zu 48 Stunden beim Menschen hohe und lang
anhaltende Blutspiegel von Tetracyclin beobachtet.
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Beispiel 3 Es wurden Rezepturen gemäß Beispiel 1 hergestellt mit
der Änderung, daß die Menge des verwendeten Magnesiumchlorids variiert wurde. Es
zeigte sich dabei, daß 35 mg des hydratisierten Magnesiumchlorids nicht ausreichend
waren, um beim Auffüllen eine vollständig klare Lösung zu ergeben, während aber
40 mg für diesen Zweck ausreichten.
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Beispiel 4 Es wurden Rezepturen gemäß Beispiel 2 hergestellt mit
der Abänderung, daß die Menge des verwendeten Magnesiumchlorids variiert wurde.
Es zeigte sich, daß 25 mg des hydratisierten Magnesiumchlorids nicht genügten, um
beim Auffüllen eine vollständig klare Lösung zu ergeben, während aber 35 mg für
diesen Zweck ausreichend waren.
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Beispiel 5 Es wurden Rezepturen gemäß Beispiel 1 hergestellt mit
der Abänderung, daß die Menge der eingesetzten Ascorbinsäure variiert wurde. 100
mg Ascorbinsäure reichten nicht aus, um beim Auffüllen eine vollständig klare Lösung
zu ergeben, aber 150 mg genügten für diesen Zweck, und es wurde eine Lösung mit
einem pH-Wert von 1,48 erhalten.
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Beispiel 6 Tetracyclinnatriumhexametaphosphat (200-Maschen, 333 mg,
Wirksamkeit 840 mcg/mg), Ascorbinsäure (200-Maschen, 50 mg), Lidocainhydrochlorid
(200-Maschen, 40 mg) und hydratisiertes Magnesiumchlorid mit einem Wassergehaltvon
27 0/0(200-Maschen, 70 mg) wurden unter sterilen Bedingungen miteinander vermischt
und in eine Ampulle abgefüllt. Nach Zugabe von sterilem Wasser bis zu einem Gesamtvolumen
von 2 ccm, wozu 1,6 ccm erforderlich waren, wurde in weniger als einer Minute eine
vollkommen klare Lösung mit einem pH-Wert von 1,48 erhalten.
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Bei einer intramuskulären Einspritzung dieser Lösung, welche einer
Dosis von 250 mg Tetracyclinhydrochlorid plus einem Überschuß von 100/o äqui-
valent
ist, wurden während 24 und selbst bis zu 48 Stunden beim Menschen hohe und lang
anhaltende Blutspiegel von Tetracyclin beobachtet.
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Beispiel 7 Es wurde eine Rezeptur entsprechend derjenigen von Beispiel
1 hergestellt mit der Abänderung, daß die Mischung 40 mg Magnesiumchlorid und 150
mg Ascorbinsäure enthielt und daß sie beim Auffüllen keine vollständige Lösung ergab.
Eine entsprechende Rezeptur mit einem Gehalt von 50 mg Hydrochlorid und 175 mg Ascorbinsäure
bildete dagegen beim Auffüllen eine Lösung mit einem pH-Wert von 1,48.
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Beispiel 8 Bei Verwendung von 35 mg Magnesiumchlorid und 50 mg Ascorbinsäure
in der Rezeptur gemäß Beispiel 2 wurde eine Mischung erhalten, welche beim Auffüllen
mit Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 2 ccm keine vollständig klare Lösung ergab.
Bei Erhöhung dieser Mengen auf 50mg Magnesiumchlorid und 100 mg Ascorbinsäure erhielt
man dagegen eine Mischung, welche sich beim Auffüllen mit Wasser bis zu einem Gesamtvolumen
von 2 ccm vollständig löste und einen pH-Wert von 1,48 zeigte.
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Beispiel 9 Tetracyclinnatriumhexametaphosphat (200-Maschen, 666 mg,
Wirksamkeit 840 mcg/mg), Ascorbinsäure (200-Maschen, 175 mg) hydratisiertes Magnesiumchlorid
mit einem Wassergehalt von 27°/o (200-Maschen, 50mg) und Lidocainhydrochlorid (200-Maschen,
40 mg) wurden miteinander vermischt. Nach Auffüllen mit sterilem Wasser bis zu einem
Gesamtvolumen von 2 ccm wurde eine klare Lösung erhalten.
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Bei der intramuskulären Einspritzung dieser Lösung, welche einer Dosis
von 500 mg Tetracyclinhydrochlorid plus einem Überschuß von 100/o äquivalent ist
wurden beim Menschen während 24 und selbst bis zu 48 Stunden hohe und lang andauernde
Blutspiegel von Tetracyclin beobachtet.
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Beispiel 10 Es wurden die 3 folgenden Trockenmischungen durch Vermischen
der vier festen Einzelbestandteile in den in der Tabelle angegebenen Mengen hergestellt:
lAIB |
Tetracyclinnatriumhexametaphos- |
phat (200-Maschen, Wirksamkeit |
840 mcg/cm) .............................. 666 666 866 |
Lidocainhydrochlorid |
(200-Maschen) . . . . . . . . . . . . . . . . 40 40 40 |
Ascorbinsäure (200-Maschen) . . . . . 150 175 150 |
Hydratisiertes Magnesiumchlorid |
(Wassergehalt 270/o - 200-Ma- |
schen) .............................. 70 50 70 |
Alle Zahlenwerte beziehen sich auf das Gewicht in mg.
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Beim Auffüllen mit 1,4 ccm Wasser ergaben alle diese Produkte wirkliche
Lösungen mit einem Endvolumen von 1,8 bzw. 1,8 und 2,0 ccm.
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Beispiel 11 Die folgenden Bestandteile wurden miteinander vermischt,
durch ein 100-Maschensieb gesiebt und unter aseptischen Bedingungen in 250 Ampullen
abgefüllt:
Gewicht Gewicht pro Ampulle |
Tetracyclinnatriumhexametaphosphat |
(feinst pulverisiert) .............................. ............
...... . 83,25 g 333 mg |
(250 mg Tetracyclinhydro- |
chlorid mit einem Überschuß |
von 10 ovo äquivalent) |
Lidocainhydrochlorid .............................. ..............................
10,0 g 40 mg |
Ascorbinsäure .............................. . ..............................
75,0 g 300 mg |
Hydratisiertes Magnesiumchlorid, |
Wassergehalt 270/o, pulverisiert ..............................
16,0 g 64 mg |
737 mg |
Nach Auffüllen mit sterilem Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 2,0 ccm wurde
eine Lösung erhalten.
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Bei der intramuskulären Injektion des Inhaltes von je einer Ampulle
bei insgesamt 8 Patienten wurden die folgenden Blutspiegel beobachtet:
Stunden nach der Einspritzung |
1 1 3 1 24 1 48 |
Mittlere Blutspiegel von Tetracyclin in mcg/cl 1,8 1,2 0,6
0,3 |
Beispiel 12 Die folgenden Bestandteile wurden miteinander vermischt, durch ein 100-Maschensieb
gesiebt und unter aseptischen Bedingungen in 250 Ampullen abgefüllt:
Gewicht I Gewicht pro Ampulle |
Tetracyclinnatriumhexametaphosphat |
(feinst pulversiert) .............................. 166,5 g
666 mg |
(500 mg Tetracyclinhydro- |
chlorid mit einem Über- |
schuß von 1O0/o äquivalent) |
Lidocainhydrochlorid .............................. 10,0 g
40 mg |
Ascorbinsäure .............................. 75,0 g 300 mg |
Hydratisiertes Magnesiumchlorid, |
Wassergehalt 270/c, pulverisiert 16,0 g 64 mg |
1070 mg |
Beim Auffüllen mit sterilem Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 2,0 ccm wurde
eine Lösung erhalten. Bei der intramuskulären Einspritzung des Inhaltes von je einer
Ampulle bei insgesamt 8 Patienten wurden die folgenden Blutspiegel beobachtet:
Stunden nach der |
Einspritzung |
1 3 24 48 |
Mittlerer Blutspiegel von Te- |
tracyclin in mcg/ml ... . 2,3 2,2 1,1 0,6 |
Beispiel 13 Zur Herstellung eines Produktes mit einer Aktivität, welche bezüglich
der Dosierung 500 mg Tetracyclinhydrochlorid äquivalent ist, wurden die folgenden
Bestandteile in den angegebenen Mengen pro Ampulle angewendet: Steriles Tetracyclinnatriumhexameta-
phosphat
mit einer Feinheit von 200-Maschen (in einer Menge, welche der Wirksamkeit von 500
mg Tetracyclinhydrochlorid äquivalent ist), sterile U.S.P.-Ascorbinsäure mit einer
Feinheit von 200-Maschen (300 mg), steriles Lidocainhydrochlorid mit einer Feinheit
von 200-Maschen (40 mg) und steriles wasserfreies Magnesiumchlorid mit einer Feinheit
von 200-Maschen (46 mg).
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Die erforderliche Menge von jedem der Bestandteile wird in eine geeignete
Mischvorrichtung geschüttet.
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Während dieser Mischer rotiert, wird gasförmiger Formaldehyd während
4 Stunden bei einem Druck von 0,21 bis 0,28 kg/cm2 eingeleitet. Anschließend wird
das so erhaltene Pulver unter aseptischen Bedingungen in Ampullen eingefüllt, wobei
jede Ampulle die oben angezeigte Menge enthält. Beim Auffüllen mit 1,4 ccm sterilem
destilliertem Wasser oder einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung wird jeweils
eine Lösung mit einem Gesamtvolumen von 2,0 ccm
erhalten. Bei einer
intramuskulären Einspritzung des Inhalts jeder dieser Ampullen werden beim Menschen
hohe und lang anhaltende Blutspiegel von Tetracyclin beobachtet.
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Beispiel 14 Zur Herstellung eines Produktes mit einer Aktivität,
welche bezüglich der Dosierung 250 mg Tetracyclinhydrochlorid äquivalent ist, wurden
die folgenden Bestandteile in den angegebenen Mengen pro Ampulle verwendet: Steriles
Tetracyclinnatriumhexametaphos phat mit einer Feinheit von 200-Maschen (in einer
Menge, welche der Wirksamkeit von 250 mg Tetracyclinhydrochlorid äquivalent ist),
sterile U.S.P.-Ascorbinsäure mit einer Feinheit von 200-Maschen (300mg), steriles
Lidocainhydrochlorid mit einer Feinheit von 200-Maschen (40 mg) und steriles
wasserfreies
Magnesiumchlorid mit einer Feinheit von 200-Maschen (46 mg).
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Die erforderliche Menge von jedem dieser Bestandteile wurde in eine
geeignete Mischvorrichtung geschüttelt. Während der Mischer rotierte, wurde gasförmiger
Formaldehyd während 4 Stunden bei einem Druck von 0,21 bis 0,28 kg/cm2 eingeleitet.
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Das so erhaltene Pulver wurde anschließend unter aseptischen Bedingungen
in Ampullen eingefüllt, wobei jede Ampulle die oben angegebenen Mengen nthielt.
Nach dem Auffüllen mit 1,6 ccm sterilem destilliertem Wasser oder einer sterilen
physioloaschen Kochsalzlösung wurde eine Lösung mit einem Gesamtvolumen von 2,0
ccm in jeder Ampulle erhalten.
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Bei der intramuskulären Einspritzung des nach dem auffüllen erhaltenen
Ampulleninhaltes von 50ccm wurden beim Menschen hohe und länger andauernde Blutspiegel
von Tetracyclin beobachtet.
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Tabelle A
1 (213 4 16171819 10 11 |
Tetracyclin # HCl ............................... 250 250 250
250 250 250 250 150 150 150 150 |
Ascorbinsäure .............................. 450 250 100 450
450 450 0 350 350 350 350 |
MgCl2 ............................................ 54 54 54
12 25 54 54 18 36 18 36 |
Natriumhexametaphosphat .......................... 125 125
125 125 125 75 125 75 75 38 38 |
Tabelle B
12 13 14 1 15 1 16- 17 18-19 |
Tetracyclin # HCl................................. 250 250
150 200 250 150 200 250 |
Ascorbinsäure .................................... 350 350
300 300 300 150 150 150 |
Natriumhexametaphosphat .......................... 50 75 25
25 25 25 25 25 |
Bemerkung: Alle Mengen sind in Milligramm angegeben. Jedes Produkt wurde auf ein
Volumen von 1 ml mit entionisiertem Wasser verdünnt und bei Raumtemperatur geschüttelt.