DE1298999B

DE1298999B - Verfahren zur Herstellung von quaternaeren Ammoniumsalzen mit desinfizierender Wirkung

Info

Publication number: DE1298999B
Application number: DE1961S0075328
Authority: DE
Inventors: Nemcova Dagmar; Janata; Dr-Ing Vladimir
Original assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Current assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date: 1960-08-19
Filing date: 1961-08-17
Publication date: 1969-07-10
Also published as: GB961333A; FI40632B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen mit desinfizierender Wirkung der allgemeinen Formel I

R¹ — CH — COOR²

R³—N®—R³
R³

worin die Substituenten bedeuten: R¹ einen geradkettigen, aliphatischen Alkylrest mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, R² einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder Aralkylrest, R³ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen Methylrest, X ein Halogenatom, vorzugsweise Bromatom.

Quaternäre Salze von diesem Typus stellen kristallinische Substanzen dar, welche in Wasser sehr gut löslich sind, stabile Lösungen mit bedeutsamer desinfizierender Wirkung bilden und welche man den Wirkungen von bekannten und angewandten Desinfektionsmitteln, wie Cetyltrimethylammoniumbromid, Benzyldimethyllaurylammoniumchlorid u. dgl., gleichstellen kann.

Diese Verbindungen, z. B. der a-Dimethylaminopalmitinsäureäthylester, Methobromid, wurden neben einer Reihe von isomeren oder homologen Laurin-, Myristin-, Palmitin- und Stearinsäurederivaten in der tschechoslowakischen Patentschrift 87 509 beschrieben, worin deren Herstellungsverfahren durch Reaktion von entsprechenden a-Bromcarbonsäureestern mit Trimethylamin erwähnt ist.

a-Dialkylaminoderivate von höheren Fettsäuren (Laurin-, Myristin-, Palmitin- und Stearinsäure) sind bis jetzt nur wenig erforscht worden. Es wird die Herstellung einer Mischung von a-Dimethylaminopalmitin- und -Stearinsäure in der USA.-Patentschrift 2 203 009, und zwar durch Reaktion von Dimethylamin mit bromiertem Stearin unter Verwendung von einem großen Überschuß von flüssigem Dimethylamin (mehr als 10 MoI Amin auf 1 Mol Säure) beschrieben, über reine a-Dimethylaminopalmitin- und -Stearinsäure ist sonst nichts bekannt.

Braun (Ber. 56, 2178/1923) stellte «-Dimethylaminopalmitinsäureäthylester durch Reaktion von a-Brompalmitinsäureäthylester mit Dimethylamin in Gegenwart von Benzol unter erhöhter Temperatur und Druck her. So wurde eine ölartigeBase gewonnen, welche durch Reaktion mit Methyljodid unter Bildung eines kristallinischen Methojodids charakterisiert wurde.

K a r r e r veröffentlichte in Helvetica Chimica Acta die Herstellung von Estern der N-Dimithylaminocarbonsäuren aus niederen a-Bromcarbonsäuren (a-Bromalkansäuren). In seinem ersten Artikel (4, 93/1921) wird die Herstellung von N-Dimethylleucin und N-Dimethylleucinäthylester beschrieben. Als Ausgangsstoff diente dazu die a-Bromisocapronsäure, welche man mit einer wäßrigen Lösung von Dimethylamin unter gutem Kühlen reagieren läßt. Das Reaktionsgemisch läßt man dann einige Tage bei Zimmertemperatur stehen, den Überschuß von Wasser beseitigt man durch Vakuumdestillation, und den Rückstand esterifiziert man mit Äthanol unter Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoff. Im zweiten Artikel (5, 476/1922) wird ein Herstellungsverfahren von N-Dimethylalaninäthylester aus a-Brompropionsäure und einer 33 %igen wäßrigen Lösung von Dimethylamin unter Kühlung behandelt. Das Reaktionsgemisch läßt man wieder einige Tage bei Zimmertemperatur stehen, dann esterifiziert man freie Aminocarbonsäure mit Äthanol unter Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoff.

Der Unterschied der erwähnten Verfahren von dem erfindungsgemäßen besteht darin, daß man als Ausgangssubstanz eine niedere a-Halogencarbonsäure verwendet, welche man zuerst in eine a-Dimethylaminocarbonsäure überführt und erst dann dieselbe esterifiziert.

In der homologen Reihe der gesättigten Fettsäuren und auch ihrer a-Halogenderivate ändern einige ihrer Eigenschaften sich mit der zunehmenden Anzahl der Kohlenstoffatome in den Grund-Alkylresten in der Weise, daß die Verbindungen mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen im Vergleich mit niederen Homologen schon in Wasser unlöslich sind, niedrigere Dissoziationskonstanten besitzen und niedrigere Reaktionsfähigkeit des Halogenatoms aufweisen.

Die erwähnten Methoden sind zur fabrikmäßigen Herstellung wenig geeignet.

Die Aufgabe nach der Erfindung beruht auf der Feststellung, die wertvollen Desinfektionsmittel auf eine neue vorteilhafte Weise herzustellen.

Die Lösung dieser Aufgabe kennzeichnet sich nach der Erfindung dadurch, daß man Ester einer a-Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel II

Ri — CH — COOR²

einer Reaktion mit Dialkylamin der allgemeinen Formel III

,R³

HN

unterwirft; die Reaktion wird mit einer 20- bis 50%igen wäßrigen Lösung von Dialkylamin in einem Überschuß von 2 bis 3 Mol Dialkylamin auf 1 Mol Ester bei einer Temperatur von 15 bis 100⁰C und unter atmosphärischem oder mäßig erhöhtem Druck bis 5 atü durchgeführt, worauf der gewonnene basische Ester (tertiäres Amin) der allgemeinen Formel IV

R¹ — CH — COOR²

R³ — N — R³

durch Reaktion mit Alkylhalogenid der allgemeinen Formel V

XR³

in das quaternäre Ammoniumsalz der allgemeinen Formel I übergeführt wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen mit desinfizierender Wirkung wurde auf Grund folgender Erkenntnisse ermittelt: Ester höherer aliphatischer a-Bromcarbonsäuren lösen sich in wäßrigen Dimethylaminlösungen (bei Konzentrationen von 35 bis 40%) zwar nicht, sie reagieren jedoch mit Dimethylamin in kurzer Zeit bei normaler Temperatur und Druck,

ähnlich wie «-Halogencarbonsäuren nach der Gleichung

R¹CHBrCOOR² + 2 · NH(CHa)₂R¹CHN(CHs)₂ COOR² + NH(CHa)₂ · HBr

(R² bedeutet einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest).

Die höheren Alkylbromide reagieren zum Unterschied von den obenerwähnten Estern schwieriger, so daß ihre Amination bei verhältnismäßig hohen Temperaturen und hohem Druck in heterogener Phase unter Rühren durchgeführt werden muß.

Gemäß der vorliegenden Erfindung genügt in diesem Fall zu einer 80%igen Umsetzung von 1 Mol eines α-Bromcarbonsäurederivats (Esters) die Verwendung von 2 Mol Dimethylamin in Form einer 20- bis 50°/oigen wäßrigen Lösung, allerdings unter der Voraussetzung, daß das Reaktionsgemisch nachträglich auf eine Temperatur von 50 bis 90⁰C unter Rückfluß, also unter atmosphärischem Druck, erwärmt wird.

In diesen Fällen bilden beide flüssigen Phasen während der Umsetzung bei normaler Temperatur verhältnismäßig stabile Emulsionen, welche den Verlauf der Amination günstig beeinflussen. Die Rolle eines Emulgators spielt dabei der Ester der entstehenden a-Dimethylaminocarbonsäure.

Die erfmdungsgemäße Durchführung der Umsetzungsreaktion bedeutet gewissermaßen die Überwindung eines Vorurteils.

Es handelt sich da um eine Umsetzungsreaktion der Ester der höheren u-Bromcarbonsäuren, welche in Wasser unlöslich sind, mit wäßriger Lösung von Dimethylamin. Trotzdem verläuft diese Umsetzung sehr leicht unter mäßigen Bedingungen und mit verhältnismäßig hoher Ausbeute. Die LImsetzungsreaktion verläuft zwar in einer heterogenen Phase, nämlich in zwei flüssigen Phasen, welche jedoch miteinander eine sehr feine Emulsion bilden. Solche Reaktionen, bei welchen direkt Ester der höheren u-Dimethylaminocarbonsäuren entstehen, wurden bisher nirgends beschrieben.

Aus dem Angeführten geht hervor, daß das erflndungsgemäße Verfahren, welches wäßrige Dimethylaminlösungen benutzt, im Vergleich mit den bisher bekannten Methoden, das ist die Verwendung eines großen Überschusses von wasserfreiem Dimethylamin zur Reaktion mit a-Bromcarbonsäuren gemäß der USA.-Patentschrift 2 203 009 bzw. einer Benzol - Dimethylaminlösung zur Reaktion mit a-Bromcarbonsäureester unter Druck nach Braun, viel vorteilhafter ist. Gegenüber dem dargestellten Stand der Technik ist überraschend, daß das erfindungsgemäße Verfahren in technischem Umfang mit wesentlich geringeren Mengen Dimethylamin durchführbar ist (10 Mol Amin auf 1 Mol Säure gegen 2 bis 3 Mol Amin auf 1 Mol Ester nach der Erfindung).

a-Dimethylaminocarbonsäureester sind in der wäßrigen Dimethylaminphase nicht löslich; im Falle, daß sie durch Reaktion von a-Bromcarbonsäureester mit wäßrigem Dimethylamin hergestellt wurden, bilden sie nach Beendigung der Reaktion eine homogene, flüssige Phase mit nur kleiner Menge Wasser und Dimethylamin, welches sich durch Waschen mit Wasser leicht entfernen läßt. Das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt kann man zur Reaktion mit Methylbromid und zur Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen mit desinfizierender Wirkung verwenden. Man erhält dadurch die gewünschten Salze in dermaßen reiner Form, daß man sie ohne weiteres zu verschiedenen Desinfektionszwecken anwenden kann.

Beispiel 1

a-Dimethylaminopalmitinsäureäthylestermethobromid

Man rührt 36,3 g (0,1 Mol) u-Brompalmitinsäureäthylester mit 30 ml einer 30%igen wäßrigen Dimethylaminlösung (9 g Dimethylamin, 0,2 Mol) 2,5 Stunden unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung rührt man und erwärmt weitere 2,5 Stunden im Wasserbad bei einer Temperatur von 60 bis 70⁰C. Beim Rühren bildet sich aus beiden flüssigen Phasen eine feine Emulsion, welche sich nach Abkühlen und Unterbrechung des Rührens in zwei Schichten trennt: die untere, wäßrige Schicht enthält 6,5 g Dimethylaminhydrobromid, welches man durch Abdampfen und Waschen des Rückstandes mit Chloroform zurückgewinnen kann. Die obere, mit Wasser nicht mischbare Schicht wäscht man einigemal mit Wasser zwecks Entfernung des überschüssigen Dimethylamins und trocknet sie mit wasserfreiem Natriumsulfat. Man erhält 30,4 g (92,8%) eines Rohproduktes, welches 23,9 g a-Dimethylaminopalmitinsäureäthylester enthält.

30,4 g des Rohproduktes löst man in 20 ml Aceton auf und versetzt die entstandene Lösung langsam mit einer Lösung von 10 g Methylbromid in 20 ml Aceton. Die Kristallisation erfolgt in kurzer Zeit. Innerhalb etwa 20 Minuten erstarrt der Inhalt des Reaktionsgefäßes zu einer kristallinischen Masse. Durch Absaugen, Waschen mit Aceton und Trocknen bei Zimmertemperatur erhält man 24,5 g des quaternären Ammoniumsalzes mit F. 160⁰C. Durch Aufarbeiten der Mutterlauge lassen sich noch 3,7 g des quaternären Salzes isolieren und 6,5 g des nicht umgesetzten a-Brompalmitinsäureäthylesters regenerieren. . .

Beispiel 2

Ersetzt man, unter sonst denselben Reaktionsbedingungen wie im Beispiel 1, Methylbromid durch Äthylbromid, gewinnt man a-Dimethylaminopalmitinsäureäthylester-äthobromid mit F. 133⁰C.

Beispiel 3

a-Dimethylaminolaurinsäurecyclohexylestermethobromid

Man rührt 36,1 g (0,1 Mol) a-Bromlaurinsäurecyclohexylester mit 30 ml einer 30%igen wäßrigen Dimethylaminlösung zuerst 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur, dann 9 Stunden bei 8O⁰C. Nach Abkühlen und Abtrennen der wäßrigen Dimethylaminhydrobromidlösung wäscht man den entstandenen rohen Ester mit Wasser (wenn sich eine Emulsion bildet, zieht man den Ester mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aus), trocknet ihn mit wasserfreiem Natriumsulfat und filtriert. Ausbeute 24,7 g eines Rohproduktes, welches 20 g a-Dimethylaminolaurinsäurecyclohexylester enthält.

24,7 g des Rohproduktes löst man in 50 ml Aceton auf, versetzt die entstandene Lösung langsam mit einer Lösung von 7,9 g Methylbromid in 16 ml Aceton und läßt sie 12 Stunden stehen. Dann engt man die Lösung ein, und den Rückstand (29,2 g) kristallisiert man aus 100 ml Äthylacetat um, wodurch man 20,2 g des kristallinischen Methobromids mit F. 116 C erhält. Aus der Mutterlauge lassen sich 4,6 g des nicht umgesetzten «-Bromlaurinsäurecyclohexylesters regenerieren.

Beispiel 4

u-Dimethylaminopalmitinsäureäthylestermethochlorid

70 g «-Dimethylaminopalmitinsäureäthylester (hergestellt wie im Beispiel 1) löst man in 375 ml Aceton auf, und in diese Lösung führt man langsam bei Zimmertemperatur Methylchlorid ein (hergestellt nach Organic Synthese II, S. 252, durch Erwärmen einer Mischung von 104 g NaCl, 77 ml Methanol und 51 ml konzentrierter Schwefelsäure, verdünnt mit 8,7 ml Wasser). Nach den ersten 5 Stunden der Methylchlorideinführung scheidet sich das quaternäre Salz kristallinisch aus. Nach weiteren 8 Stunden filtriert man das ausgeschiedene Produkt ab und wäscht es mit 30 ml Aceton. Nach Trocknen gewinnt man 28.4 g des kristallinischen Methochlorids mit F. 157 C.

Vereinigte Aceton-Mutter- und Waschlaugen sättigt man weitere 16 Stunden mit Methylchlorid. Den zweiten, kristallinisch ausgeschiedenen Anteil des Methochlorids saugt man ab und die Mutterlauge sättigt man weitere 8 Stunden mit Methylchlorid. Den dritten ausgeschiedenen Anteil saugt man ab, wäscht ihn mit Aceton und trocknet ihn. Die Gesamtausbeute des zweiten und dritten Anteils beträgt 14,1 g. Durch Abdampfen der Mutterlauge nach Kristallisation des dritten Anteils lassen sich 30 g des rohen quaternären Salzes gewinnen.

Beispiel 5

M-Dimethylaminolaurinsäiire-n-hexylestermethobromid auf, wäscht mit Wasser nach und trocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 10 g eines Rohproduktes, welches 6,4 g u-Dimethylaminolaurinsäurebenzylester enthält.

Dieses Rohprodukt löst man in 5 ml Aceton auf und versetzt es mit einer Lösung von 2,84 g Methylbromid in 7 ml Aceton. Innerhalb von 15 Minuten erfolgt Kristallisation der Mischung. Nach 12 Stunden Stehen bei Zimmertemperatur saugt man das ausgeschiedene Produkt ab und wäscht es mit Aceton nach. Nach Trocknen bei Zimmertemperatur gewinnt man 5,03 g des kristallinischen quaternären Salzes mit F. 153 C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen mit desinfizierender Wirkung der allgemeinen Formel I

40

45

Unter Verwendung von «-Bromlaurinsäuren-hexylester und von wäßrigem Dimethylamin unter sonst denselben Reaktionsbedingungen wie im Beispiel 3 erhält man den rohen u-Dimethylaminolaurinsäure-n-hexylester. welcher sich durch Reaktion mit Methylbromid in einer Acetonlösung zu entsprechendem Methobromid mit F. 144 C umsetzen läßt.

Beispiel 6

(t-Dimeth\ laminolaurinsäurebenzylestermethobromid

Man rührt 12.8 g (0,0346 Mol) u-Bromlaurinsäurebenzylester mit 13 ml einer 3O°oigen wäßrigen Dimethylaminlösung (3.1 g Dimethylamin, 0.069 Mol) zuerst 2.5 Stunden bei Zimmertemperatur, dann 4 Stunden bei 60 C. Dabei bildet sich eine Emulsion, welche sich nach Abkühlen in zwei Schichten trennt. Die untere wäßrige Schicht trennt man ab: durch Abdampfen erhält man daraus Dimethylaminhydrobromid. Die obere Schicht löst man in Äther R¹ — CH — COOR²

_R3__N; ___R3

R³

X^e-

worin die Substiluenten bedeuten: R¹ einen geradkettigen aliphatischen Alkylrest mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, R² einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder Aralkylrest, R^;J einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen Methylrest, X ein Halogenatom, vorzugsweise Bromatom, dadurch gekennzeichnet, daß man Ester einer «-Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel II

R'— CH — COOR²

einer Reaktion mit Dialkylamin der allgemeinen Formel III

,R³

HN

III

unterwirft, wobei man die Reaktion mit einer 20- bis 50°oigen wäßrigen Lösung von Dialkylamin in einem Überschuß von 2 bis 3 Mol Dialkylamin auf 1 Mol Ester bei einer Temperatur von 15 bis 100 C und unter atmosphärischem oder mäßig erhöhtem Druck bis 5 atü durchführt, worauf man den gewonnenen basischen Ester (tertiäres Amin) der allgemeinen Formel IV

Ri — CH — COOR²

R^;i — N — R^;! IV

durch Reaktion mit Alkylhaiogenid der allgemeinen Formel V

XR³ V

in das quaternäre Ammoniumsalz der allgemeinen Formel I überführt.