DE1298982B - Urethane und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Urethane und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1298982B DEK58055A DEK0058055A DE1298982B DE 1298982 B DE1298982 B DE 1298982B DE K58055 A DEK58055 A DE K58055A DE K0058055 A DEK0058055 A DE K0058055A DE 1298982 B DE1298982 B DE 1298982B
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Description

Gegenstand der Erfindung sind therapeutisch wertvolle Urethane, die dämpfend auf das Zentralnervensystem wirken und ausgeprägte muskelrelaxierende bzw. krampfhemmende Effekte zeigen. Die Urethane der allgemeinen Formel
R-C-CH2-O-CO-NH2 I
CN
in welcher R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ri einen gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Trifluormethyl-,: oder Methoxygruppe substituierten Phenylrest bedeutet, können zur Beseitigung von Angst- und Spannungszuständen dienen.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Urethane der allgemeinen Formel I. Nach der Erfindung werden die neuen Verbindungen dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise α,α-disubstituierte /J-Oxypropionitrile der allgemeinen Formel
sind die wichtigsten Befunde- der neuen Substanzen den Befunden der Vergleichssubstanzen in einer Tabelle gegenübergestellt. Im einzelnen wurden folgende Untersuchungen durchgeführt.
1. Akute Toxizität
Die Bestimmung der akuten Toxizität nach J. F. L i t c h f i e 1 d und F. Wilcoxon, J. Pharmacol, and Exp. Therap., Bd. 96, S. 99 bis 113 (1949), an sechs Albinomäusen, wobei als LD50 die Dosis in mg/kg angegeben wird, bei der innerhalb von 24 Stunden 50% der Tiere starben, die Applikation erfolgte peros.
2. Sedative Wirkung
Die sedative Wirkung wurde im Laufradtest in Anlehnung an die von S t e w a r t J., Am. J. Physiol., Bd. 1, S. 40 (1898), angegebene Methode an männlichen Albinomäusen nach oraler Applikation bestimmt. Als ED50 wird die Dosis angegeben, bei der die spontane Laufaktivität der behandelten Tiere gegenüber den Kontrolltieren innerhalb der ersten beiden Stunden nach der Applikation um 50% vermindert ist.
25
R-C-CH2-OH
CN
II
in der R und Ri die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Chlorkohlensäureestern umsetzt und auf das Reaktionsprodukt Ammoniak einwirken läßt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sich bei einem Vergleich mit bekannten Verbindungen überlegen. Bei geringerer Toxizität ergibt sich für die erfindungsgemäßen Verbindungen eine größere therapeutische Breite, die besonders für die praktische Verwendung von Bedeutung ist.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Urethane wurde mit 2-Hydroxy-2-phenyl-butylcarbamat (Oxyfenamat), 2 - Methyl - 2 - η - propyl -1,3- propandioldicarbamat (Meprobamat) und 5-Äthyl-5-phenylbarbitursäure (Phenobarbital) verglichen.
Zur Erleichterung einer vergleichenden Beurteilung
3. Krampfhemmende Wirkung (Elektroschock)
Nach der Methode von CS. Goodman, E. A. Swinyard und J. E. P. T ο m a η , Arch, int. Pharmacodyn., Bd. 78, S. 144 (1949), wurde durch Anlegen von Ohrelektroden bei Albinomäusen ein maximaler Elektrokrampf ausgelöst. Die Applikation der Versuchs-Substanzen erfolgte per os. Als ED50 wird die Dosis auf Wahrscheinlichkeitspapier ermittelt, bei der 50% der Tiere gegen den tonischen Krampfanfall geschützt sind.
4. Krampfhemmende Wirkung (Cardiazolkrampf)
Die Cardiazolschutzwirkung wurde an Albinomäusen nach der von CF. Goodman et al., J. Pharm. Exp. Ther., Bd. 108, S. 168 (1953), angegebenen Methode bestimmt. Als ED50 wurde auf Wahrscheinlichkeitspapier die Dosis ermittelt, bei der 50% der Tiere gegen den tonischen Krampfanfall geschützt sind.
Akute Toxizität Sedative Wirkung LD50 zu ED50 Elektrokrampf- LD50 zu ED50 Cardiazolkrampf- LD50 zu ED50
LD50 Maus ED 9,0 hemmung 19,5 hemmung 16,7
C? ΐ ν Iw r* t· r\ v\ τ ^* ** in mg/kg p. 0.*) so Maus 43,7 EE 76,5 ED50 Maus 76,5
OU DSlaliZCn in mg/kg p. 0. >50 Maus 12,0 in mg/kg p. o. 33,1
585 ED50 5,1 in mg/kg p. o. 17,8 ED50 16,7
2-Phenyl-2-cyan-butyl-urethan 1530 64 ED50 20,0 35 16,3
2-p-Chlorphenyl-2-cyan-butyl-urethan 1500 35 30 16,5 20 20,0
2-Phenyl-2-cyan-isoamyl-urethan 2495 20 45
2-(p-Methoxy)-phenyl-2-cyan-butyl-
urethan		 1300 510 9,9 125 23,7 150 18,4
2-(o-Chlorphenyl)-2-cyan-butyl-urethan 900 140 80
2-(m-TrifluormethyI)-2-cyan-butyl- 3,8 65 8,9 45 12,0
urethan 830 55
2-Hydroxy-2-phenyl-butyl-carbamat 85 7,4 29,0 '45 . 9,7
(»Oxyfenamat«) 900 35
2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol- 244 75
dicarbamät (»Meprobamat«) 290 110
5-Äthyl-5-phenylbarbitursäure 39 30
(»Phenobarbital«) 10
*) p. o. = per os.
Weiterhin wurde noch die Narkose potenzierende Wirkung der neuen Verbindungen untersucht. Bei diesem Test wird die Menge der zu prüfenden Substanz bestimmt, die die Seitenlage der weißen Mäuse nach intravenöser Gabe von jeweils 80 mg/kg Natriumsalz der 5 - (1 - Cyclohexenyl) -1,5 - dimethylbarbitursäure auf das Doppelte verlängert.
Das Experiment lieferte folgende Ergebnisse:
2-Phenyl-2-cyan-butyl-urethan .. 20 mg/kg
2-p-Chlorphenyl-2-cyan-butyl-
urethan 45 mg/kg
2-Hydroxy-2-phenyl-butyl-
carbamat (»Oxyfenamat«) ... 65 mg/kg
phenyl-2-cyan-butyl-urethan in der dritten Stunde liegt. Die Wirkungsdauer beträgt mehr als 5 Stunden. Auch ist die Orientierungsreaktion 3 Stunden nach der Applikation noch aufgehoben.
Am Blutdruckverhalten konnte nach oraler Gabe bis zu 400 mg/kg eine Beeinträchtigung des Kreislaufs nicht gefunden werden. Auch haben weitere Untersuchungen am isolierten Ileum, über die Pupillenweite und über die Darmmotilität keine
ίο Hinweise auf einen wesentlichen Einfluß der neuen Substanzen auf die glatte Muskulatur, die vegetativ gesteuerten Organe wie auch auf den Ruheumsatz gegeben.
Aus diesen Ergebnissen folgt, daß die erfindungs-AIs therapeutischer Index (LD50 zu ED50) errech- 15 gemäßen Stoffe eine zentrale Wirkung zeigen und
nen sich hieraus für:
1 : 29,2
1 : 34,0
1 : 12,8
zur Behandlung von Angst-, Spannungs-, Erregungszuständen, Dystönien, Schlafstörungen infolge innerer Unruhe, Verhaltensstörungen und leichten Neurosen geeignet sind.
Zur Darstellung der neuen Verbindungen setzt man α,α-disubstituierte /Ϊ-Oxypropionitrile der allgemeinen Formel II mit Chlorkohlensäureester um und läßt auf das Reaktionsprodukt Ammoniak einwirken.
Für die Durchführung des Verfahrens geeignete Chlorkohlensäureester sind vorzugsweise Chlorkohlensäurephenylester. Die Umsetzung der Chlorkohlensäureester mit den α,α-disubstituierten /?-Oxypropionitrilen erfolgt vorzugsweise in Pyridin oder
2-Phenyl-2-cyan-butyl-urethan
2-p-Chlorphenyl-2-cyan-butyl-
urethan ,
2-Hydroxy-2-phenyl-butyl-
carbamat (»Oxyfenamat«) .
Die überlegene Wirksamkeit von 2-Phenyl-2-cyanbutyl-urethan und 2-p-Chlorphenyl-2-cyan-butyl-urethan ergibt sich aus ihrer guten Narkose potenzierenden Wirkung, die von 2-Phenyl-2-cyan-isoamylurethan und 2-(m-Trifluormethyl)-2-cyan-butyl-urethan aus ihrer starken Cardiazol-antagonistischen Wirkung verbunden mit guter Verträglichkeit. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen gegenüber 30 in Gegenwart andefer tertiärer Basen. Bei der nach-
den bekannten Verbindungen geringere Toxizität. folgenden Umsetzung der erhaltenen neutralen
Die vorliegenden Ergebnisse zeigen zusammen- Kohlensäureester mit Ammoniak empfiehlt sich der
fassend, daß es sich bei den erfindungsgemäßen Einsatz eines Überschusses an Ammoniak.
Verbindungen um Stoffe mit starken biologischen Die Ausgangsnitrile sind erhältlich durch Konden-
Wirkungen, vor allem auf das Zentralnervensystem, 35 sation entsprechend substituierter Phenylacetonitrile
handelt. Aus den einzelnen Befunden lassen sich mit Formaldehyd in Gegenwart stark basischer
typisch pharmakologische Wirkungsbilder zusam- Kondensationsmittel, wie Benzyl-trimethyl-ammo-
mensetzen. niumhydroxyd in Lösungsmitteln, wie beispielsweise
Im Verhalten der Versuchstiere zeigt sich zunächst Pyridin. Eine andere Darstellungsweise bildet die eine deutliche Sedierung, besonders bei 2 - Phenyl- 40 Reduktion entsprechender Cyanessigester mit kom-2-cyan-butyl-urethan und 2-p-Chlorphenyl-2-cyan- plexen Metallhydriden unter Bedingungen, bei welbutyl-urethan setzt diese Wirkung in einem sehr
niedrigen Dosisbereich ein. Zu einer Beeinflussung
der Orientierungsreaktion kommt es erst bei erheblich höherer Dosierung. Diese Beobachtungen sowie 45
die sehr frühe Hemmung der Mescalinwirkung
sprechen für einen dämpfenden Einfluß auf tiefer
gelegene Zentren, ohne daß zunächst die Großhirnrindenfunktion beeinflußt wird.
Gleichzeitig mit der aktivitätsdämpfenden Wirkung 50 8,3 g Pyridin, in 150 ml Benzol gelöst, tropft man treten bei den Substanzen muskelrelaxierende Effekte unter Kühlung und Rühren 16,5 g Chlorkohlensäureauf; diese setzen bereits in Dosierungen ein, die phenylester. Die Mischung läßt man 3 Stunden zwischen der Hemmung der spontanen Laufaktivität unter Rühren bei Zimmertemperatur reagieren und und der der Orientierungsreaktion liegen, über das behandelt den Ansatz anschließend durch Extrak-Zustandekommen dieser Wirkung kann jedoch keine 55 tion mi* vVasser, 2 η-Salzsäure und Bicarbonatlösung. Aussage gemacht werden. Zu der mit wasserfreiem Natriumsulfat getrockneten
Von wesentlicher Bedeutung ist weiterhin die benzolischen Lösung läßt man eine 0,3 Mol Am-
hemmende Wirkung der Verbindungen auf die Aus- moniak enthaltende alkoholische Ammoniaklösung
breitung generalisierter Krampfanfälle. Sie setzt bei Zimmertemperatur unter Rühren zutropfen und
bereits in Dosierungen ein, bei denen andere Wir- 60 läßt die Mischung 15 Stunden stehen. Nach Ab-
kungen kaum erkennbar sind. dampfen des Lösungsmittelgemisches wird der
Über die Dauer der Wirkung kann aus den Ver- Rückstand erneut in Benzol aufgenommen, mit
suchen zur Hemmung der spontanen Laufaktivität 1 η-Natronlauge ausgeschüttelt und mit Wasser ge-
und der durch Elektroschock ausgelösten Krampf- waschen. Nach Abdampfen des Benzols erhält man anfalle geschlossen werden. Die Zeitwirkungsdia-65 18 g 2-Phenyl-2-cyan- butyl -urethan. F. = 76 bis
gramme der Hemmung der spontanen Laufaktivität 78,50C (aus Benzol—Ligroin).
zeigen beispielsweise, daß das Laufmaximum von Nach der gleichen Methode wurden nachstehende
2 - Phenyl - 2 - cyan - butyl - urethan und 2 - ρ - Chlor- Urethane aus den entsprechenden 2,2-disubstituierten
chen nur die Estergruppe reduziert wird. Bei den Ausgangsverbindungen handelt es sich großenteils um hochviskose öle.
Beispiel
2-Phenyl-2-cyan-butyI-urethan
Zu 17,5 g 2-Phenyl-2-äthyl-3-oxypropionitril und
3-Oxypropionitrilen hergestellt. Soweit die Verfahrensprodukte nicht auf chromatographischem Wege gereinigt.
kristallisiert
anfielen, wurden sie
Lfd. Nr. Endprodukt F. (0C)
1 2-p-Chlorphenyl-2-cyan-butyl-urethan 99 bis 101
2 2-o-Chlorphenyl-2-cyan-butyl-urethan 92 bis 94
3 2-Phenyl-2-cyan-isoamyl-urethan 80 bis 81
4 2-Phenyl-2-cyan-isohexyl-urethan ' 76,5 bis 78,5
5 2-Phenyl-2-cyan-(3'-methylamyl)-urethan hoch viskoses öl
6 2-Phenyl-2-cyan-n-hexyl-urethan hoch viskoses öl
7 2-Phenyl-2-cyan-propyl-urethan 77 bis 79
8 2-p-Methoxyphenyl-2-cyan-butyl-urethan 75 bis 77
9 l-(m-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-butyl-urethan 65 bis 66

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Urethane der allgemeinen Formel
R-C-CH2-O-CO-NH2 I
CN
in welcher R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ri ein gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder eine Methoxygruppe substituierten Phenylrest bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Urethanen der allgemeinen Formel
R — C — CH2 — O — CO — NH2 I
CN
in welcher R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ri ein gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder eine Methoxygruppe substituierten Phenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise α,α-disubstituierte /J-Oxypropionitrile der allgemeinen Formel
R-C-CH2-OH
CN
in der R und Ri die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Chlorkohlensäureestern umsetzt und auf das Reaktionsprodukt Ammoniak einwirken läßt.
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