DE1287255B

DE1287255B - Verfahren zur Herstellung von sterilen, nicht toxischen Loesungen

Info

Publication number: DE1287255B
Application number: DEN22339A
Authority: DE
Inventors: May Josef J; Donchak Richard M
Original assignee: Norwich Pharmacal Co
Current assignee: Warner Chilcott Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1961-11-16
Filing date: 1962-11-12
Publication date: 1969-01-16
Also published as: US3169906A; BR6244633D0; DK103089C; GB989036A; AT255659B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von sterilen, nicht toxischen Lösungen, vorzugsweise von lokal anzuwendenden Präparaten, insbesondere zur Humanbehandlung.
Es ist bekannt, Äthylenoxyd in Konzentrationen von über 10010 bei erhöhten Temperaturen und Drücken als Sterilisierungsmittel oder als Konservierungsmittel für Nahrungsmittel zu verwenden.
Wegen ihres starken toxischen Charakters konnte man Äthylenoxyd bislang jedoch nicht als Sterilisierungsmittel für lokal anzuwendende pharmazeutische Präparate anwenden, da z. B. Verbrennungen zweiten Grades erhalten werden, wenn man die menschliche Haut etwa 2 Stunden mit einer nur 1°/igen wäßrigen Äthylenoxydlösung in Berührung bringt (Arch. Indus. Hyg. Occup. Med. 2: S. 549 bis 564, November 1950).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zu schaffen, mit dem einerseits zwar sterile, aber andererseits nicht toxische Lösungen erhalten werden, wie es insbesondere für die Humanmedizin gefordert wird.
Zur Lösung dieser Aufgabe wird nun ein Verfahren vorgeschlagen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die zu sterilisierende Lösung in Gegenwart von 20 bis 500 ppm Äthylenoxyd und halogenierten Kohlenwasserstoffen mit einem oder mehreren Fluoratomen, vorzugsweise Monochlordifluoräthan und/oder Tnchlormonofluoräthan, 2 bis 60Tage bei Raumtemperatur und 1 bis 7 atü lagert.
Es ist im Hinblick auf die bekannten Verfahren überraschend, daß bei der Anwendung von 20 bis 500 ppm Äthylenoxyd und halogenierten Kohlenwasserstoffen mit einem oder mehreren Fluoratomen bei einer Einwirkung von 2 bis 60 Tagen selbst die widerstandsfähigsten Mikroorganismen erfolgreich abgetötet werden, wenn die Mischung mit der zu sterilisierenden Lösung gemeinsam unter einem Druck von etwa 1 bis 7 atü gehalten wird. Hierdurch wird nicht nur eine wirtschaftlichere Methode zur Sterilisierung von in Aerosolsprühbehältern abgepackten, lokal anzuwendenden pharmazeutischen Präparaten geschaffen, sondern es können jetzt auch Präparate behandelt werden, die-unter den hohen Temperaturen im Autoklav nicht stabil sind. Ein weiterer Vorteil ergibt sich noch dadurch, daß während der gesamten Verwendungszeit im Druckbehälter genügend Äthylenoxyd vorhanden ist und jede Verunreinigung des Inhalts verhindert.
Im allgemeinen wird das Äthylenoxyd mit dem Treibmittel (Fluor enthaltende halogenierte Kohlenwasserstoffe) vermischt, indem 40 bis 100 ppm Alkylenoxyd in einen Behälter mit dem verflüssigten Treibmittel eingeführt werden. Diese Mischung wird dann flüssig in die das lokal anzuwendende pharmazeutische Präparat enthaltenden einzelnen Aerosolsprühbehälter gefüllt und darin auf herkömmliche Weise unter einem Innendruck von 1 bis 7 atü verschlossen. Die Mischung aus Treibmittel und Alkylenoxyd sterilisiert dabei das Aerosolpräparat in 2 bis 60 Tagen, wobei die für jedes einzelne Präparat benötigte Zeit von der Konzentration an Alkylenoxyd und dem Innendruck des Aerosolsprühbehälters abhängt. Sogar bei der Mindestkonzentration von 20 ppm kann unter normalen Aerosoldrücken von 1 bis 7 atü innerhalb von 4 bis 5 Wochen eine vollständige Sterilisierung erzielt werden.
Das folgende Beispiel erläutert die vorliegende Er-: idung.
Beispiel 1 Um die Wirksamkeit geringer, nicht toxischer Konzentrationen an Äthylenoxyd als Sterilisierungsmittel zu bestimmen, wurde ein lokal anzuwendendes pharmazeutisches Präparat hergestellt mit folgender Zusammensetzung : 24,875010 Hexylenglykol, 24,895 °/o Polyäthylenglykol, 0,21 01o Furacin (5-Nitro-2-furaldehydsemicarbazon), 25,00% Trichlormonofluormethan, 25,00 01o Monochlordifluoräthan-Äthylenoxyd-Mischung.
Die zu testenden Aerosolbehälter wurden mit Sporen des Bazillus subtilis geimpft. Die Impfmenge betrug 5 625 000 Zellen pro Milliliter der obengenannten Zusammensetzung. Die Sporenzahl wurde bestimmt nach dem Plattenverdünnungsverfahren unter Verwendung von Herzinfusionsagar und destilliertem Wasser vom pH-Wert 5,7. Die Sporen des Bazillus subtilis wurden wegen ihrer bekannten Widerstandsfähigkeit gegen das antimikrobielle Mittel Furacin gewählt. Nach der Animpfung wurden die Testbehälter mit 38, 3 g der erwälinten Glykol-Furacin-Lösung, anschließend mit den 25 Gewichtsprozent Trichlormonofluormethan und darauf den 25 Gewichtsprozent Mono chlordifluoräthan-Äthylenoxyd-Mischung gefüllt. Die Monochlordifluoräthan-Äthylenoxyd-Mischungen wurden mit Hilfe einer Druckbürette hergestellt, wobei die Gesamtkonzentration in den Testbehältern zwischen 0 und 500 ppm variiert wurde. Der Testbehälter mit 0 ppm wurde als Blindprobe verwendet. Der Anfangsdruck in den Testbehältern betrug 1,27 atü.

Die obenerwähnten Proben wurden in regelmäßigen Abständen wie weiter unten beschrieben auf ihre Sterilität hin untersucht, wobei folgende Ergebnisse erhalten wurden: Sterilitätstestverfahren Die in einer Sekunde ausgesprühte Menge (0,5 ml) des Furacinlösungsaerosols aus der angeimpften Probe wurde direkt in 200 ml Thioglykolatnährboden gesprüht. Die Kolben wurden anschließend 72 Stunden bei 37"C bebrütet. Während des Versuchs wurden die Aerosolbehälter bei 25"C gelagert. Alle Anzeichen von Wachstum aufweisenden Proben wurden mikroskopisch untersucht.

Zum Abtöten der Sporen

Äthylenoxydgehalt

Präparat benötigte Inkubationszeit

ppm

bei 25°C in Wochen

A 500 1

A 400 1

A 300 1

A 200 2

A 100 2

A 90 2

A 80 2

A 70 2

A 60 2

Präparat A: Wie oben beschrieben.

Zum Abtöten der Sporen

Präparat ÄthflpOY(ihit benötigte Inkubationszeit

A 50 3

A 40 3

A 30 4

A 20 4

A 10 Non-sterile*

A 0 Non-sterile*

B 100 4

B 50 4

B 25 4

B 0 Non-sterile*

Präpart B: Wie oben beschrieben, jedoch ohne 0,2% Fucacin.

* Nicht steril: Wachstum beobachtet nach 9wöchiger Inkubation bei 250C.
Um die obigen Ergebnisse zu prüfen, wurden die Testbehälter mit einem Gehalt von 0, 50, 100 und 500ppm Äthylenoxyd (PräparatA) nach 9wöchiger Inkubationszeit bei 250 C nach dem Milliporenfilterverfahren auf ihre Sterilität hin untersucht. Bei diesem Verfahren wurde 1 Kubikzentimeter der angeimpften Probe auf ein Milliporenfilter gesprüht und mit 1 1 sterilem, destilliertem Wasser gewaschen. Auf diese Weise wurde das Furacin durch das Filter gewaschen, und die Sporen des Bazillus subtilis blieben auf dem Filter zurück.
Das Filter wurde in ein Thioglykolatmedium übergeführt, 72 Stunden bei 37°C bebrütet und auf seine Sterilität hin untersucht. Die Proben mit einem Gehalt von 50, 100 und 500ppm Äthylenoxyd waren steril, während die Proben mit Oppm Äthylenoxyd nicht steril waren.
Beispiel 2 Zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung wurden probeweise 1150 Aerosolbehälter mit einem Gehalt an Präparat A unter nicht sterilen technischen Verpackungsbedingungen hergestellt, indem die Probebehälter zunächst angefertigt und mit 38,3 g einer 0,2% Furacinlösung in Hexylenglykol-Polyäthylenglykol befüllt wurden, worauf als Treibmittel zunächst 25 Gewichtsprozent Trichlormonofluormethan und anschließend 25 Gewichtsprozent einer Mischung aus Monochlordifluoräthan und Äthylenoxyd mit einem Gehalt von 70 ppm Äthylenoxyd eingefüllt wurden, so daß die Endkonzentration an Äthylenoxyd im Aerosol 35 ppm betrug.
Aus dieser Serie wurden insgesamt 30 Proben (zehn vom Anfang, zehn aus der Mitte und zehn vom Ende) entnommen und nach dem Milliporen-Filterverfahren auf ihre Sterilität hin untersucht. Die Proben wurden unter Verwendung von flüssigem Difco-Thioglykolat 10 Tage bei 37 und 550C bebrütet. Nach 10 Tagen erwiesen sich alle Proben als steril.

Claims

Patentanspruch : Verfahren zur Herstellung steriler, nicht toxischer Lösungen, vorzugsweise von lokal anzuwendenden Präparaten, insbesondere zur Humanbehandlung, dadurch gekennzeichnet, daß man die zu sterilisierende Lösung in Gegenwart von 20 bis 500 ppm Äthylenoxyd und halogenierten Kohlenwasserstoffen mit einem oder mehreren Fluoratomen, vorzugsweise Monochlordifluoräthan und/oder Trichlormonofluoräthan, 2 bis 60 Tage bei Raumtemperatur und 1 bis 7 atü lagert.