DE1274577B

DE1274577B - 2-Chlorbenzyl-methyl-sulfone und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1274577B
Application number: DE19671274577
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Hirano; Kiyohisa Kawai; Katsutada Masuda; Noboru Shimahara
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1966-02-28
Filing date: 1967-02-28
Publication date: 1968-08-08
Also published as: GB1177137A; FR1526002A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES 4SS5JWW& PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Deutsche Kl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

A61k

12 ο-23/03
30 h-2/36

P 12 74 577.6-42 (T 33299)

28. Februar. 1967

8. August 1968

Gegenstand der Erfindung sind 2,4- und 2,6-Dihalogenbenzyl-methyl-sulfone der allgemeinen Formel

CH₂ — SO₇ — CH,

worin X Chlor, Brom oder Fluor und Y Wasserstoff bzw. Y Chlor und X Wasserstoff bedeutet. Das Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Cl

CH₂ — S — CH,

worin X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit einer anorganischen oder organischen Perverbindung oxydiert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂Y₁

worin X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CH3Y2 umsetzt, wobei einer der Reste Yi oder Y2 ein Halogenatom oder den Tosylatrest darstellt und der andere Rest die Gruppe — SO2M bedeutet, worin M ein Alkalimetall ist.

Für die Oxydation^ eignen sich übliche Oxydationsmittel, z. B. Wasserstoffperoxyd, Mangandioxyd, Salpetersäure, Chromsäure, Chromsäureanhydrid, Bleitetraacetat, organische Persäuren, wie Peressigsäure und Perbenzoesäure, anorganische Persäuren oder deren Salze, z. B. Kaliumpermanganat, Natriummetaperjodat, Natriumperchlorat und Perschwefeisäure, Alkoholhydroperoxyde, z. B. tert.-Butylhydroperoxyd und Cumolhydroperoxyd, Halogene 2-Chlorbenzyl-methyl-sulfone und Verfahren
- zu ihrer Herstellung

Anmelder:

Takeda Chemical Industries, Ltd.,

Osaka (Japan)

Vertreter:

Dr.-Ing. A. ν. Kreisler, Dr.-Ing. K. Schönwald,
Dr.-Ing. Th. Meyer

und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. J. F. Fues,
Patentanwälte, 5000 Köln 1, Deichmannhaus

Als Erfinder benannt:
Hiroshi Hirano, Suita;
Katsutada Masuda, Ashiya;
Kiyohisa Kawai, Kyoto-fu;
Noboru Shimahara, Suita (Japan)

Beanspruchte Priorität:
Japan vom 28. Februar 1966 (12 443),
vom 8. März 1966 (14 437)

Selendioxyd, Rutheniumtetraoxyd, Jodosobenzol, N-Bromsuccinimid, Distickstoffpentoxyd.

Die Anwesenheit eines Lösungsmittels ist nicht wesentlich, jedoch wird die Reaktion gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Äthanol), organische Säuren (z. B. Essigsäure, Buttersäure, Ameisensäure), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid), Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Hexan), Äther (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan) und Ketone (ζ. Β. Aceton, Methyläthylketon).

Die Reaktion ist nicht pH-abhängig. Wenn beispielsweise Wasserstoffperoxyd oder Persäuren als Oxydationsmittel verwendet werden, sind schwach saure Bedingungen für die Herstellung der gewünschten Sulfonderivate zweckmäßig.

Gewöhnlich wird die Reaktion bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt. Falls erforderlich, kann die Reaktion unter Kühlung durchgeführt werden.

809 539/461

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

mit solchen der Formel CHsYa, in welcher die Reste X, Yi und Ya die oben angegebene Bedeutung haben, wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Äthanol), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol. Toluol, Xylol). Äther (ζ. B. Dioxan) oder deren Gemische. Die Reaktion wird durch Erhitzen beschleunigt und ist gewöhnlich in 3 bis 10 Stunden unter Ausfällung von Alkalihalogenid beendet.

Die Reaktionen verlaufen analog den in Journ. Chem. Soc. (London), 1960, S. 4751, und Houb e η — W e y 1, Methoden der organischen Chemie. Bd. IX, 1955, S. 231 bis 233, beschriebenen Verfahren.

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der Formel sind wirksamere entzündungshemmende Mittel als die bisher bekannten nichtsteroiden entzündungshemmenden Mittel bei niedriger Toxizität. Die Ergebnisse umfangreicher Tierversuche zur Ermittlung der entzündungshemmenden Wirkung sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Entzündungshemmende Wirkung**)

1	ir	Dosis	Inhibierung	Wahrscheinlichkeit	LD₅₀***)
Verbindung	Cl	mg/kg	O- /0	0	mg; kg
	\~y— CH₂SO₂CH₃
Cl	F	25	44,6	<0,01	500 bis 1000
/~~V- CH₂SO₂CH₃	C
Cl	:i
Cl	Cl -^\~~Y~ CH₂SO₂CH₃	100	49,8	<0,01	250 bis 500
/~\- CH₂SO₂CH₃
I	>— CH₂SO₂CH₃*)
12,5	58,6	<0.01	250


100	51.7	<0,01	1000
300	29,1	<0,05	>1000

*) Bekannte Verbindung. **) Die entzündungshemmende Wirkung wurde bei oraler Verabfolgung an Ratten nach der Methode des Carrageninödems ermittelt

(Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 3. 544 [1962]). ***) Die mittlere lethale Dosis (LD₅₀) wurde an Mäusen bei intraperitonealer Verabfolgung ermittelt.

Die neuen Verbindungen zeigen nicht die Nebenwirkungen, wie sie im Gefolge von Steroidverbindungen oft auftreten und bei weitem weniger Nebenwirkungen als die bisher bekannten nichtsteroiden entzündungshemmenden Mittel.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen außerdem eine analgetische Wirkung z. B. bei rheumatischer Arthritis und anderen musculoskeletalen Störungen und eine hemmende Wirkung auf die Ausbildung von Lungenentzündung durch Influenzaviren auf.

Die erfindungsgemäßen Sulfone werden in den üblichen pharmazeutischen Zubereitungen zugesetzt.

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen unkorrigiert, und die Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht.

Beispiel 1 ^F

Einer Lösung von 3.1 g 2,6-DichIorbenzyl-methylsulfid in 20 ml Essigsäure werden unter Rühren 3,8 g 30"'i)iges wäßriges Wasserstoffperoxyd zugesetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden auf einem Wasserbad von 70 bis 80 C gerührt. Nach der Abkühlung wird die erhaltene Lösung einer wäßrigen Lösung zugesetzt, die mit Natriumsulfit gesättigt ist, um das überschüssige Wasserstoffperoxyd zu reduzieren. Die

Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Nach Zugabe von Wasser und Chloroform zum öligen Rückstand wird die Chloroformschicht abgetrennt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein fester Rückstand verbleibt, der aus Äthanol umkristallisiert wird; es werden 3,3 g 2,6-Dichlorbenzyl-methyl-sulfon vom Schmelzpunkt 102 bis 103 C erhalten. Ausbeute 92%.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 4 g 2,4-Dichlorbenzyl-methylsulfid in 20 ml Essigsäure werden unter Rühren 6 g einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxydlösung gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden auf einem auf 70 bis SO C erhitzten Wasserbad gerührt. Nach Abkühlung wird zur Lösung eine mit Natriumsulfit gesättigte wäßrige Lösung gegeben, um überschüssiges Wasserstoffperoxyd zu reduzieren. Zur Entfernung des Lösungsmittels wird die Lösung eingedampft. Zum Rückstand wird Chloroform und Wasser gegeben. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 4,3 g 2,4-Dichlorbenzyl-methyl-sulfon in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 112~C erhalten werden. Ausbeute 93%.

Beispiel 3

Einer Lösung von 2,2 g 2-Brom-6-chlorbenzyl-methyl-sulfid in 30 ml Essigsäure werden 2,4 g einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxydlösung zügetropft. Das Gemisch wird 4 Stunden auf einem Wasserbad gerührt, das auf 70 bis 8O⁰C erhitzt ist. Nach Abkühlung wird zur Reaktionslösung eine mit Natriumsulfit gesättigte wäßrige Lösung gegeben, um überschüssiges Wasserstoffperoxyd zu reduzieren. Die erhaltene Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Dem öligen Rückstand wird Chloroform und Wasser zugesetzt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Dem öligen Rückstand wird Petroläther zugesetzt, wodurch Kristalle ausgefallt werden. Die Kristalle werden aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei 2 g 2-Brom-6-chlorbenzyl-methyl-sulfon in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 121 bis 123°C erhalten werden. Ausbeute 80%.

Beispiel 4

eingedampft. Der Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei 1,9 g 2-Chlor-6-fluorbenzyl-methyl-sulfon vom Schmelzpunkt 79 bis 81⁰C erhalten werden. Ausbeute 81%.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 12 g 2,6-Dichlorbenzylbromid, 6 g feingepulvertem Natriummethansuifinat und 100 ml 80%igem Äthanol wird 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nachdem sich ein stechender Geruch bemerkbar macht, wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Zur Auflösung des gebildeten Natriumbromids und Natriummethansulfinats wird Wasser zum Rückstand gegeben. Die erhaltene Lösung wird filtriert, um die in Wasser unlösliche Substanz abzutrennen. Diese Substanz wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 10,7 g 2,6-Dichlorbenzyl-methyl-sulfon als Plättchen vom Schmelzpunkt 102 bis 103 "C erhalten werden. Ausbeute 89%.

Elementaranalyse für C₈H₈C^SCk:
Berechnet ... C 40,18, H 3,41;
gefunden ... C 40,97, H 3,36.

Infrarotabsorption:

Ymar 1310 cm-¹ (Sulfonylrest)
1140 cm-¹ (Sulfonylrest)

Beispiel 6

Ein Gemisch von 9,7 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid, 6 g feingepulvertem Natriummethansuifinat und 100 ml Methanol wird 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird zur Entfernung des Methanols unter vermindertem Druck destilliert. Zum Rückstand wird Wasser gegeben. Das erhaltene Gemisch wird filtriert, wobei eine in Wasser unlösliche feste Substanz abgetrennt wird. Diese Substanz wird aus Äthanol umkristaliisiert, wobei 10,2 g 2,4-Dichlorbenzyl-methyl-sulfon in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 112°C erhalten werden. Ausbeute 85%.

55

Einer Lösung von 2.0 g 2-Chlor-6-fluorbenzyl-methyl-sulfid in 30 ml Essigsäure werden 3 g einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxydlösung unter Rühren zugetropft. Das Gemisch wird weitere 4 Stunden auf einem Wasserbad gerührt, das auf 70 bis 80 C erhitzt ist. Nach Abkühlung der Reaktionslösung wird eine mit Natriumsulfit gesättigte wäßrige Lösung zur Reduktion von überschüssigem Wasserstoffperoxyd zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform und Wasser versetzt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck Elementaranalyse für Cs
Berechnet ... C 40,18, H 3,41;
gefunden ... C 40,22, H 3,29.

Beispiel 7

Auf die im Beispiel 10 beschriebene Weise werden 9,7 g 2,6-DichIorbenzylchlorid und 4,9 g Ammoniummethansulfinat umgesetzt, wobei 10.2 g 2,6-Dichlorbenzyl - methyl - sulfon erhalten werden. Ausbeute 85%.

Beispiel8

Ein Gemisch von 2,8 g 2-Chlor-6-brombenzylbromid, 1,1g Natriummethansuifinat und 50 ml Methanol wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Methanols unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird gut mit Wasser gemischt und das Gemisch filtriert. Nach dem Trocknen wird der in Wasser unlösliche Feststoff aus Tetrachlormethan umkristallisiert, wobei 2,4 g 2-Chlor-6-brombenzyl-methyl-sulfon vom Schmelzpunkt 121 bis 123³C erhalten werden. Ausbeute 75%.

Beispiel 9

Ein Gemisch von 5,6 g 2-Chlor-6-fluorbenzylbr'omid, 27 g Natriummethansulfinat und 50 ml Methanol wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird zur Entfernung des Methanols unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird mit einer geringen Wassermenge gemischt. Aus dem Gemisch werden die in Wasser unlöslichen Kristalle abgetrennt. Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Tetrachlormethan umkristallisiert, wobei 5 g 2-Chlor-6-fluorbenzyl-methylsulfon vom Schmelzpunkt 79 bis 81° C erhalten werden. Ausbeute 90%.

Claims

Patentansprüche:

1. 2 - Chlorbenzyl - methyl - sulfone der allgemeinen Formel

CH₂ — SO₂ — CH₃

worin X Chlor, Brom oder Fluor und Y Wasserstoff bzw. Y Chlor und X Wasserstoff bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Cl

<\ rf CH₂ S CH₃

worin X Chlor, Brom oder Fluor und Y Wasserstoff bzw. Y Chlor und X Wasserstoff bedeutet, mit einer anorganischen oder organischen Perverbindung oxydiert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂Y₁

worin X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CH3Y2 umsetzt, in der einer der Reste Yi oder Y2 ein Halogenatom oder den Tosylrest darstellt und der andere Rest die Formel — SO2M bedeutet, worin M ein Alkalimetall ist.'

In Betracht gezogene Druckschriften:
Houben — Weyl, Methoden der org. Chemie, Bd. IX, 1955, S. 211 bis 213;
Journal Chem. Soc. (London), 1960, S. 4751.