AT360528B - Verfahren zur herstellung von neuen bicyc- lischen thia-diaza-verbindungen und von deren salzen und optisch aktiven isomeren - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer bicyclischer Thia-diaza-verbindungen, insbesondere   1, 3-Diaza-cyclopent-2-eno [ 2, 1-b] (1-thia-3-aza-cyc1oalkane)   der allgemeinen Formel 
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   Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel (I), worin   Ar1   und   Ar ;   unabhängig voneinander einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituierten Phenylrest, einen Pyridyl-, wie einen 2-,   3-oder 4-Pyridyl-,   oder Thienyl-, insbesondere einen 2-Thienylrest darstellen, Alk einen Niederalkylenrest, der das Schwefel- und Stickstoffatom über 2 bis 3 Kohlenstoffatome miteinander verbindet, in erster Linie einen unverzweigten Niederalkylenrest und n besonders 0, ferner auch 1 oder 2 bedeuten, und deren Salze. 



   Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel 
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 oder eines ihrer Tautomeren ringschliessen, und, wenn erwünscht, in gegebenenfalls erhaltenen Verbindungen, worin n 0 ist, das Thia-atom zur Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oxydiert, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführt oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt und/oder ein verfahrensgemäss erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt. 



   Der Ringschluss erfolgt unter wasserabspaltenden Bedingungen, wie durch Säurebehandlung,   ; 1 :. B.   Behandlung mit einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, oder Erwärmen,   z. B.   von etwa 50 bis etwa 150 C, wenn erforderlich, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Acetonitril oder einem Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol. 



   Die Ausgangsstoffe lassen sich erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel 
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 worin X Halogen, wie Brom, bedeutet mit einer Verbindung der Formel 

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 oder ihren Tautomeren umsetzt und in der primär gebildeten Verbindung der Formel 
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 die Oxogruppe zu Hydroxy reduziert,   z. B.   mit Natriumborhydrid in Methanol. Die Umsetzung von
Verbindungen der Formeln (IIa) und (IIb) wird   z. B.   in Gegenwart einer Base, wie eines Trinieder- alkylamins,   z. B.   von   N-Äthyl-N. N-diisopropylamin,   erforderlichenfalls in einem Lösungsmittel, wie
Acetonitril oder einem Alkohol. 



   Die Oxydation des Thia-atoms zur Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe lässt sich in an sich bekannter
Weise,   z. B.   mit Peroxyden, wie Wasserstoffperoxyd, oder Persäuren,   z. B.   einer gegebenenfalls. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder einer weiteren Carboxylgruppe substituierten Benzoe- persäure, wie Benzoepersäure selbst oder Phthalmonopersäure, oder einer Alkanpercarbonsäure, wie Peressigsäure oder einem Perjodat, wie Natriumperjodat durchführen. Diese Reaktion wird meist bei tiefen Temperaturen in einem Lösungsmittel, wie Eisessig oder Aceton vorgenommen. 



   Die neuen Verbindungen können in Form von Säureadditionssalzen, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen,   z. B.   mit organischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Brom- wasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder mit organischen, wie aliphatischen, cycloaliphati- schen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder hetero- cyclisch-aliphatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B.

   Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-,
Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Amino-benzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-,   Embon- oder   Nicotin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-,   Sulfanil- oder   Cyclohexylsulfaminsäure, vorliegen. Salze dieser Art können   z. B.   durch Behandeln der freien Verbindungen, mit den Säuren oder mit geeigneten Anionenaustauscherharzen erhalten werden. 



   Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen. 



   Die neuen Verbindungen können als Isomerengemische, wie Racemate oder Diastereoisomerengemische, oder in Form der reinen Isomeren, wie optisch aktiven Komponenten, vorliegen. Die Auftrennung von erhaltenen Isomerengemischen in die reinen Isomeren kann nach den bekannten Methoden geschehen. Racemate lassen sich   z. B.   auf Grund physikalisch-chemischer Unterschiede, wie   z. B.   solchen der Löslichkeit, ihrer diastereomeren Salze, oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial, in die optisch aktiven Antipoden auftrennen.

   Dabei isoliert man vorteilhafterweise das pharmakologisch wirksamere oder weniger toxische reine Isomere, insbesondere den wirksameren oder weniger toxischen aktiven Antipoden. 



   Die obigen Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-,   Kondensations- und/oder katalytischen   Mitteln, falls notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, im geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. 



   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird ; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden. 

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Fp. 189 bis 191 . 



   Beispiel 2 : Zu einer Suspension von 11,8 g trans-5,6-di-Methoxyphenyl-2, 3,5, 6-tetrahydro-   - 4H-imidazo [2, 1-b]   thiazol in 30 ml Wasser werden 17 ml 1-n Salzsäure und 5 g N-Benzolsulfonyl- - L (+)-glutaminsäure zugegeben. Das Gemisch wird durch Erwärmen gelöst und durch Abkühlen zur Kristallisation gebracht. Das L-5,   6-di- (p-Methoxyphenyl)-2, 3, 5, 6-tetrahydro-4H-imidazo [ 2, 1-b] thiazol-     - N-benzolsu1fony1-L (+) -glutamat   wird abgenutscht, mit wenig Wasser gewaschen, in Wasser suspendiert und mit verdünnter Natronlauge zerlegt. Daraus wird das   L-5, 6-di- (p-Methoxyphenyl) -     - 2, 3, 5, 6-tetrahydro-4H-imidazo [2, 1-b] thiazol,   Fp. 118 bis 120"mit Äthylacetat extrahiert. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von   1, 3-Diaza-cyclopent-2-eno-[ 2, 1-b] (1-thia-3-aza-cyc1oalkanen)   der allgemeinen Formel 
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 worin Alk Niederalkylen darstellt, welches das   Thia- vom   Aza-atom durch 2 bis 4 Kohlenstoffatome trennt, Art und Ar.

   unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl bedeuten und n 0, 1 oder 2 ist, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Ar, und   Ar,   von Phenyl verschieden ist, wenn Alk Äthylen und der 1, 3-Diaza-cyclopent-2-en-ring einen Imidazolring darstellt, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 
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 ringschliesst, und, wenn erwünscht, in gegebenenfalls erhaltenen Verbindungen, worin n 0 ist, das Thiaatom zur Sulfinyl-oder Sulfonylgruppe oxydiert, und/oder wenn erwünscht, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführt oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt und/oder ein verfahrensgemäss erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) der Säurebehandlung unterwirft.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mineralsäure einwirken lässt.

   4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Schwefelsäure einwirken lässt.

   5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man bei ungefährer Raumtemperatur konzentrierte Schwefelsäure einwirken lässt.

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I), worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituierter Phenylrest, einen Pyridyl oder Thienylrest darstellen, Alk ein Niederalkylenrest, der das Schwefel- und Stickstoffatom über 2 <Desc/Clms Page number 6> bis 3 Kohlenstoffatome miteinander verbindet und n 0, 1 oder 2 bedeutet, oder ihre Salze herstellt.

   7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI6.1 worin Ar, und Art unabhängig voneinander einen gegebenenfalls durch Niederalkoxy, wie Methoxy oder Halogen, insbesondere Chlor, substituierten Phenylrest bedeuten und m in erster Linie 1, ferner auch 2 ist, ausgeht.

   8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (Ia), worin Ar, und Ar2 p-Methoxyphenyl darstellen oder einer der Reste Ar, und Ar : Phenyl und der andere p-Chlorphenyl bedeutet und m für 1 steht, ausgeht.

   9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man von 3- (1, 2-Diphenyl-2-hydroxy-äthyl)-2-imino-thiazolidin ausgeht.

   10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man von EMI6.2

   13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man von 3- [l, 2-Di- (p-methoxyphenyl)-2-hydroxy-äthyl}-tetrahydro-thiazin ausgeht.