EP0280992A1 - Cyclohexencarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

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EP0280992A1
EP0280992A1 EP88102603A EP88102603A EP0280992A1 EP 0280992 A1 EP0280992 A1 EP 0280992A1 EP 88102603 A EP88102603 A EP 88102603A EP 88102603 A EP88102603 A EP 88102603A EP 0280992 A1 EP0280992 A1 EP 0280992A1
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EP
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carbon atoms
group
phenyl
different
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EP88102603A
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Horst Dr. Meyer
Eckhard Dr. Schwenner
Martin Dr. Bechem
Rainer Prof. Dr. Gross
Matthias Dr. Schramm
Michael Dr. Kayser
Siegbert Dr. Hebisch
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Bayer AG
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides

Definitions

  • the present invention relates to cyclohexenecarboxylic acid esters, a process for their preparation and their use in medicaments, in particular in medicaments which influence the circulation.
  • the invention relates to cyclohexenecarboxylic acid esters of the general formula (I) in which R1 - represents a straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical having up to 20 carbon atoms, which is represented by a Oxygen atom or a sulfur atom in the chain can be interrupted and / or which can be substituted by halogen, cyano, hydroxy, acetyloxy, nitro, nitrooxy or by an optionally by halogen, cyano, dialkylamino, each having 1 to 2 carbon atoms per alkyl group, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, trifluoromethyl or nitro-substituted phenyl, phenoxy, phenylthio or phenylsulfonyl group, or by an ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -pyridyl group or by an amino group, these amino groups being 2 identical
  • R2 - stands for C6-C12-aryl which is identical or different up to 3 times by halogen, C1-C8-alkyl, C1-C8-alkoxy, C1-C6-alkylthio, C1-C6-alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Difluoromethoxy, trifluoromethylthio, nitro, cyano, C1-C4-alkoxycarbonyl, di-C1-C6-alkylamino, dimethylaminosulfonyl or dimethylcarbamoyl can be substituted, R3 - for C1-C6 alkyl or - represents C6-C12-aryl, which can be substituted up to 2 times the same or different by halogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, cyano, trifluoromethyl or trifluoromethoxy and X, Y- are
  • R1 - represents a straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical having up to 14 carbon atoms, which can be interrupted by an oxygen atom in the chain and / or which can be substituted by fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy , Acetoxy, nitrooxy or by a phenyl or phenoxy group optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, alkyl having 1 to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, or by an ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -pyridyl group or by an amino group, this amino group carrying 2 identical or different substituents from the group alkyl having 1 to 4 carbon atoms, phenyl or benzyl, R2 - represents phenyl or naphthyl, the said radicals up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano
  • R1 - stands for a straight-chain, branched or cyclic hydrocarbon radical with up to 8 carbon atoms, which can be interrupted by an oxygen atom in the chain and / or which is fluorine, cyano, acetoxy, hydroxy, phenyl, phenoxy, ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -pyridyl or can be substituted by an amino group, this amino group bearing two identical or different substituents from the group alkyl having 1 to 2 carbon atoms and benzyl, R2 - represents phenyl, which can be substituted up to 2 times by the same or different means by fluorine, chlorine, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, trifluoromethyl or nitro, R3 - represents methyl or phenyl, and X, Y are the same or different and stand for a group of the formula -CN, -COR4, -SO2R4 or -
  • the compounds according to the invention exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the antipodes and the racemic forms as well as the Mixtures of diastereomers. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner (cf. EL Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
  • cyclohexenecarboxylic acid esters of the general formula (I) according to the invention can be prepared by one Acetoacetic ester of the general formula (II) in which R1 and R3 have the meaning given above, with ethenes the general formula (III), in which R2, X and Y have the meaning given above, in inert solvents, in the presence of bases.
  • Suitable inert solvents are water and / or organic solvents which do not change under the reaction conditions.
  • These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol, or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane or dichlorethylene, or ethers such as diethyl ether, butyl methyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene, toluene or Xylene, or amides such as dimethylformamide or hexamethylphosphoric triamide, or ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, sulfolane, pyridine, dimethylaminopyridine, pico lin, morpholine or piperidine. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol
  • the usual inorganic or organic basic compounds are suitable as bases. These preferably include alkali or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali carbonates such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate, or alkali alcoholates such as sodium methoxide, sodium ethanolate, potassium methoxide, potassium ethanolate or potassium tert, butanolate or ammonia, or derived from ammonia or organic amines such as triethylamine, diisopropylamine, ethyldiisopropylamine, or organic bases such as pyridine, dimethylaminopyridine, picoline, morpholine, thiomorpholine, piperidine, 1,5-diazabicylco [4.3.0] non-5-ene (DBN) or 1,5-diazabicyclo [ 5.4.0] undec-5-en (BDU).
  • alkali or alkaline earth metal hydroxides such as
  • the reaction is particularly preferably carried out in solvents such as water and / or alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol with aqueous ammonia solution or alkali alcoholates.
  • solvents such as water and / or alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol with aqueous ammonia solution or alkali alcoholates.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, at elevated or at reduced pressure. Generally one works at normal pressure.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to + 100 ° C., preferably from + 20 ° C. to + 80 ° C.
  • the acetoacetic ester is generally used in an amount of 0.5 to 5, preferably 1 to 2, mol, based on 1 mol of the ethene.
  • the base is generally used in an amount of 0.01 to 5 mol, preferably 0.05 to 1 mol, based on 1 mol of the acetoacetic ester.
  • the reaction is generally carried out by mixing the acetoacetic ester, the ethene and base in a suitable solvent and, if appropriate, heating.
  • Working up is carried out in the usual way by extraction, chromatography and / or crystallization.
  • the ethenes of the general formula (III) are known or can be prepared by known methods [Beilstein's Handbuch der organic Chemie 3 (1), 134; 9 , 893].
  • the compounds according to the invention show an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological activity. They influence the contraction power of the heart and the Smooth muscle tone. They can therefore be used in medicines to influence the pathologically changed blood pressure, as coronary therapeutic agents and for the treatment of heart failure. They can also be used to treat irregular heartbeat, to lower blood sugar, to reduce swelling of the mucous membranes and to influence the salt and fluid balance.
  • Heart effects were found on isolated atria of guinea pig hearts.
  • the left ververfe from guinea pig hearts are isolated and hung in an organ bath thermostatted to 32 ° C.
  • a Krebs-Henseleit solution with the following composition (118.5 mmol / l NaCl, 4.75 mmol / l KCl, 1.19 mmol / l KH2PO4, 119 mmol / l MgSO4, 25 mmol / l NaHCO3, 0.013 mmol / l NaEDTA, 1.8 mmol / l CaCl2) with the addition of 10 mmol / l glucose as an energy-supplying substrate.
  • the solution is gassed with carbogen (95% CO2, 5% O2) to maintain a pH of 7.4.
  • carbogen 95% CO2, 5% O2
  • the left atria are clamped into the organ bath with a specific basic tone, and the tension is registered using a force transducer.
  • the periodic contractions are recorded on a high-speed recorder under periodic electrical stimulation.
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, it being possible, for example if organic solvents to be used as diluents, to use organic solvents as auxiliary solvents.
  • auxiliary substances are: water, non-toxic organic solvents, such as paraffins (e.g. petroleum fractions), vegetable oils (e.g. peanut / sesame oil), alcohols (e.g. ethyl alcohol, glycerol), carriers, e.g. natural stone flours (e.g. kaolins, clays, talc, chalk), synthetic stone flours (e.g. highly disperse silica, silicates), sugar (e.g. cane, milk and dextrose), emulsifiers (e.g. polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene fatty alcohol ethers, Alkyl sulfonates and aryl sulfonates), dispersants (e.g.
  • paraffins e.g. petroleum fractions
  • vegetable oils e.g. peanut / sesame oil
  • alcohols e.g. ethyl alcohol, glycerol
  • carriers e.g. natural stone flours (e.g
  • lignin e.g. lignin, sulfite lye, methyl cellulose, starch and polyvinylpyrrolidone
  • lubricants e.g. magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate.
  • tablets can of course also contain additives, such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate, together with various additives, such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like, in addition to the carrier substances mentioned.
  • Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting.
  • the active ingredients can be mixed with various flavor enhancers or colorants.
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Cyclohexencarbonsäureester der allgemeinen Formel I <IMAGE> in welcher R¹, R², R³, X und Y die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimittel, insbesondere in kreislaufbeeinflussenden Arzneimitteln.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Cyclohexencarbonsäure­ester, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Ver­wendung in Arzneimittel, insbesondere in kreislaufbeein­flussenden Arzneimitteln.
  • Die Erfindung betrifft Cyclohexencarbonsäureester der all­gemeinen Formel (I)
    Figure imgb0001
     in welcher
    R¹ - für einen geradkettigen, verweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen steht, der durch ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom in der Kette un­terbrochen sein kann und/oder der substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Acetyloxy, Nitro, Nitrooxy oder durch eine gegebenenfalls durch Halo­gen, Cyano, Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlen­stoffatomen je Alkylgruppe, Alkoxy mit 1 bis 4 Koh­lenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonylgruppe, oder durch eine α-, β- oder γ-Pyridylgruppe oder durch ei­ne Aminogruppe, wobei diese Aminogruppe 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder C₇-C₁₄-Aralkyl trägt, oder wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einer fünf- bis siebenglie­drigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, oder eine N-Phenyl- ­oder N-Alkylgruppierung enthalten kann, wobei diese Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfaßt,
    R² - für C₆-C₁₂-Aryl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Di-C₁-C₆-Alkyl­amino, Dimethylaminosulfonyl oder Dimethylcarbamoyl substituiert sein kann,
    R³ - für C₁-C₆-Alkyl oder
    - für C₆-C₁₂-Aryl steht, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substitu­iert sein kann
    und
    X,Y- gleich oder verschieden sind und
    - für eine Gruppe der Formel -CN, -COR⁴, -SO₂R⁴, -COOR⁵, -CONR⁶R⁷ oder -SO₂NR⁶R⁷ stehen,
        worin
        R⁴ - C₁-C₈-Alkyl, C₆-C₁₂-Aryl oder C₇-C₁₄-Aralkyl bedeutet,
        R⁵ - C₁-C₈-Alkyl oder C₆-C₁₂-Aryl bedeutet,
        und
        R⁶,R⁷ gleich oder verschieden sind und C₁-C₆-Alkyl, C₆-C₁₂-Aryl oder C₇-C₄-Aralkyl bedeuten,
    in Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, optischen Anti­poden oder Racemate.
  • Bevorzugt seien Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genannt,
    in welcher
    R¹ - für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen steht, der durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen sein kann und/oder der substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Hydroxy, Acetoxy, Nitrooxy oder durch ein gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe, oder durch eine α-, β-oder γ-Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe, wobei diese Aminogruppe 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl trägt,
    R² - für Phenyl oder Naphthyl steht, wobei die genannten Reste bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₄-­Alkylthio, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Tri­fluormethoxy, Difluormethoxy, Nitro, Cyano, C₁-C₄-­Alkoxycarbonyl oder Di-C₁-C₄-Alkylamino substiutiert sein können,
    R³ - für C₁-C₄-Alkyl oder
    - für Phenyl oder Naphthyl steht, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Tri­fluormethyl substituiert sein können
    und
    X,Y- gleich oder verschieden sind und
    - für eine Gruppe der Formel -CN, -COR⁴, -SO₂R⁴, -COOR⁵, -CONR⁶R⁷ oder -SO₂NR⁶R⁷ stehen,
        worin
        R⁴ - C₁-C₆-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet,
        R⁵ - C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl bedeutet,
        und
        R⁶,R⁷ gleich oder verschieden sind und C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
    in Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, optischen Antipoden oder Racemate,
  • Besonders bevorzugt seien Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genannt,
    in welcher
    R¹ - für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, der durch ein Sauerstoffatom in der Kette un­terbrochen sein kann und/oder der durch Fluor, Cya­no, Acetoxy, Hydroxy, Phenyl, Phenoxy, α-, β- oder γ-­Pyridyl oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe zwei gleiche oder ver­schiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und Benzyl trägt,
    R² - für Phenyl steht, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-­Alkoxy, Trifluormethyl oder Nitro substituiert sein kann,
    R³ - für Methyl oder Phenyl steht,
    und
    X,Y gleich oder verschieden sind und
    - für eine Gruppe der Formel -CN, -COR⁴, -SO₂R⁴ oder -COOR⁵ stehen,
        worin
        R⁴ - C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet
        und
        R⁵ - C₁-C₄-Alkyl bedeutet,
    in Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, optischen Anti­poden oder Racemate.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in stereo­isomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegel­bild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spie­gelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereo­isomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl. E.L. Eli­el, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
  • Die erfindungsgemäßen Cyclohexencarbonsäureester der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden,
    indem man
    Acetessigester der allgemeinen Formel (II)
    Figure imgb0002
     in welcher
    R¹ und R³ die oben agegebene Bedeutung haben,
    mit Ethenen die allgemeinen Formel (III),
    Figure imgb0003
     in welcher
    R², X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit von Basen umsetzt.
  • Verwendet man als Ausgangsstoffe 3-Oxo-5-phenyl-4-penten­säure-methylester und Benzylidenmalondinitril, so läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren durch folgendes Schema verdeutlichen:
    Figure imgb0004
     Als inerte Lösemittel eignen sich Wasser und/oder organi­sche Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Me­thanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan oder Dichlorethy­len, oder Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Essigester, Dimethyl­sulfoxid, Sulfolan, Pyridin, Dimethylaminopyridin, Pico­ lin, Morpholin oder Piperidin. Ebenso ist es möglich, Ge­mische der genannten Lösemittel einzusetzen.
  • Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder or­ganischen basischen Verbindungen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie Natriumhydroxid, Kali­umhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbo­nat, oder Alkalialkoholate wie Natriummethanolat, Natrium­ethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium­tert,butanolat, oder Ammoniak, oder organische Amine, die sich von Ammoniak ableiten, wie beispielsweise Triethyl­amin, Diisopropylamin, Ethyldiisopropylamin, oder organi­sche Basen wie Pyridin, Dimethylaminopyridin, Picolin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, 1,5-Diazabicylco­[4.3.0]non-5-en (DBN) oder 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-­en (BDU).
  • Besonders bevorzugt wird die Umsetzung in Lösemitteln wie Wasser und/oder Alkoholen wie Methaol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol mit wässriger Ammoniaklösung, oder Alka­lialkoholaten durchgeführt.
  • Die Reaktion kann bei Normaldruck, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbe­reich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C durchgeführt.
  • Bei der Durchführung der Reaktion wird im allgemeinen der Acetessigester in einer Menge von 0,5 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol des Ethens eingesetzt. Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 0.01 bis 5 Mol, bevorzugt von 0.05 bis 1 Mol, bezogen auf 1 Mol des Acetessigesters eingesetzt.
  • Die Umsetzung wird im allgemeinen derart durchgeführt, daß man den Acetessigester, das Ethen und Base in einem geeig­neten Lösemittel mischt und gegebenenfalls erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation.
  • Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Acetessigester sind bekannt oder können nach bekannten Methoden beispielsweise aus den entsprechenden Aldehyden (R³CHO) mit den entspre­chenden Phosphoranen (R₃P=CHCOCH₂COOR¹) bzw. Phosphonaten ((RO₂)₂PO-CH₂-COCH₂-COOR¹) durch Wittig- bzw. Wittig-Horner-­Reaktion hergestellt werden [Houben-Weyl's "Methoden der organischen Chemie" V/1b; V/1c; E1; G. Wittig, U. Schöll­kopf Org. Synth., Coll. Vol. V, 751 (1973)].
  • Die Ethene der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Beil­stein's Handbuch der organischen Chemie 3 (1), 134; 9, 893].
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vor­hersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Sie beeinflussen die Kontraktionskraft des Herzens und den Tonus der glatten Muskulatur. Sie können deshalb in Arz­neimitteln zur Beeinflussung des pathologisch veränderten Blutdrucks, als Koronartherapeutika und zu Behandlung der Herzinsuffizienz, eingesetzt werden. Darüber hinaus können sie zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, zur Senkung des Blutzuckers, zur Abschwellung von Schleimhäuten und zur Beeinflussung des Salz- und Flüssigkeitshaushaltes verwendet werden.
  • Die Herzwirkung wurde an isolierten Vorhöfen von Meer­schweinchenherzen gefunden.
    Dazu werden die linken Verhöfe von Meerschweinchenherzen isoliert, und in ein auf 32°C thermostatisiertes Organbad gehängt. Als Inkubationsmedium dient eine Krebs-Henseleit-­Lösung mit folgender Zusammensetzung (118,5 mmol/l NaCl, 4,75 mmol/l KCl, 1,19 mmol/l KH₂PO₄, 119 mmol/l MgSO₄, 25 mmol/l NaHCO₃, 0.013 mmol/l NaEDTA, 1,8 mmol/l CaCl₂) unter Zusatz von 10 mmol/l Glukose als energielieferndes Substrat. Die Lösung wird mit Carbogen (95% CO₂, 5% O₂) zur Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von 7,4 begast. Die linken Vorhöfe werden unter Einstellung eines bestimmten Grundtonus in das Organbad eingespannt, und die Spannung mittels eines Kraftaufnehmers registriert. Unter periodi­scher elektrischer Reizung werden die dabei erfolgenden Kontraktionen fortlaufend auf einem Schnellschreiber auf­gezeichnet. In Gegenwart der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen kommt es dabei zu einer prozentualen Vermin­derung der Kontraktionskraft gegenüber dem gleich 100% gesetzten Ausangswert:
    Figure imgb0005
  • Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblicher Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lö­sungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Ver­bindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90- ­Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
  • Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emul­giermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenen­falls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel ver­wendet werden können.
  • Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z.b: Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Ge­steinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgier­mittel (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxy­ethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfo­nate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
  • Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intra­venös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständliche außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalcium­phosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und der­gleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Mag­nesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablet­tieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
  • Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trä­germaterialien eingesetzt werden.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom in­dividuellen Verhalten gegenüber dem Medikament , der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in eini­gen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorge­nannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fäl­len die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlens­wert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
    • Herstellungsbeispiele Beispiel 1 3-Acetyl-2-(2-ethoxyphenyl)-6-hydroxy-4-phenyl-cylcohex-6-­en-1,3-dicarbonsäure-diethylester
  • Figure imgb0006
  • Eine Lösung von 2,6 g (0,01 mol) 2-Acetyl-3-(2-ethoxyphe­nyl)propensäureethylester in 20 ml Ethanol wird nach­einander mit 1 ml 1%iger Natriumethanolat/Ethanol-Lösung und einer Lösung von 2,2 g (0,01 mol) 3-Oxo-5-phenyl-4-­pentensäure-ethylester in 10 ml Ethanol versetzt und 1 d bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird abgesaugt und der Rückstand mit Ethanol gewaschen.
    Ausbeute: 2,9 g (60,3% der Theorie)
    Schmp.: 162°C
    • Beispiel 2 3-Cyano-6-hydroxy-3-methylsulfonyl-2-(2-nitrophenyl)-4-­phenyl-cyclohex-6-en-1-carbonsäureethylester
  • Figure imgb0007
  • Eine Mischung aus 2,2 g (0,01 mol) 3-Oxo-5-phenyl-4-pen­tensäure-ethylester, 2,5 g (0,01 mol) 1-Methylsulfonyl-2-­(2-nitrophenyl)-acrylnitril und 1,1 ml konz. Ammoniak in 15 ml Ethanol wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird abgesaugt und der Rückstand mit Ethanol ge­waschen.
    Ausbeute: 2,7 g (57,3% der Theorie)
    Schmp.: 180°C
  • Analog den Beispielen 1 und 2 wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen synthetisiert:
    Figure imgb0008
    Figure imgb0009
    Figure imgb0010
    Figure imgb0011

Claims (10)

1. Cyclohexencarbonsäuren der allgemeinen Formel (I)
Figure imgb0012
 in welcher
R¹ - für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 20 Kohlen­stoffatomen steht, der durch ein Sauerstoff­atom oder ein Schwefelatom in der Kette unter­brochen sein kann und/oder der substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Acetyloxy, Nitro, Nitrooxy oder durch eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Dialkyl­amino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlen­stoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff­atomen, Trifluormethyl oder Nitro substi­tuierte Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonylgruppe, oder durch eine α-, β-­oder γ-Pyridylgruppe oder durch eine Amino­gruppe, wobie diese Aminogruppe 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder C₇-C₁₄-Aralkyl trägt, oder wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen fünf-bis siebengliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, oder eine N-­Phenyl- oder N-Alkylgruppierung enthalten kann, wobei diese Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfaßt,
R² - für C₆-C₁₂-Aryl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, C₁-C₈-­Alkyl, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-­Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluor­methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Di-C₁-C₆-­Alkylamino, Dimethylaminosulfonyl oder Dimethylcarbamoyl substituiert sein kann,
R³ - für C₁-C₆-Alkyl oder
- für C₆-C₁₂-Aryl steht, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, C₁-C₄-­Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann
und
X,Y- gleich oder verschieden sind und
- für eine Gruppe der Formel -CN, -COR⁴, -SO₂R⁴, -COOR⁵, -CONR⁶R⁷ oder -SO₂NR⁶R⁷ stehen,
      worin
      R⁴ - C₁-C₈-Alkyl, C₆-C₁₂-Aryl oder C₇-C₁₄-­Aralkyl bedeutet,
      R⁵ - C₁-C₈-Alkyl oder C₆-C₁₂-Aryl bedeutet,
      und
      R⁶,R⁷ gleich oder verschieden sind und C₁-C₆-­Alkyl, C₆-C₁₂-Aryl oder C₇-C₁₄-Aralkyl bedeuten,
in Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, optischen Antipoden oder Racemate.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R¹ - für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 14 Kohlen­stoffatomen steht, der durch ein Sauerstoff­atom in der Kette unterbrochen sein kann und/oder der substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Hydroxy, Acetoxy, Nitrooxy oder durch eine gegebe­nenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl sub­stituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe, oder durch eine α-, β-oder γ-Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe, wobei diese Amino­gruppe 2 gleiche oder verschiedene Substi­tuenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl trägt,
R² - für Phenyl oder Naphthyl steht, wobei die genannten Reste bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, C₁-C₆-­Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-­Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl oder Di-C₁-C₄-Alkylamino substituiert sein können,
R³ - für C₁-C₄-Alkyl oder
- für Phenyl oder Naphthyl steht, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können
und
X,Y- gleich oder verschieden sind und
- für eine Gruppe der Formel -CN, -COR⁴, -SO₂R⁴, -COOR⁵, -CONR⁶R⁷ oder -SO₂NR⁶R⁷ stehen,
      worin
      R⁴ - C₁-C₆-Alkyl, Phenyl oder Benzyl be­deutet,
      R⁵ - C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl bedeutet,
      und
      R⁶,R⁷ gleich oder verschieden sind und C₁-C₄-­Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
in Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, optischen Antipoden oder Racemate.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R¹ - für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, der durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen sein kann und/oder der durch Fluor, Cyano, Acetoxy, Hydroxy, Phenyl, Phenoxy, α-, β- oder γ- Pyridyl oder durch eine Aminogruppe substi­tuiert sein kann, wobei diese Aminogruppe zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und Benzyl trägt,
R² - für Phenyl steht, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, C₁-C₄-­Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Trifluormethyl oder Nitro substituiert sein kann,
R³ - für Methyl oder Phenyl steht,
und
X,Y gleich oder verschieden sind und
- für eine Gruppe der Formel -CN, -COR⁴, -SO₂R⁴ oder -COOR⁵ stehen,
      worin
      R⁴ - C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet
      und
      R⁵ - C₁-C₄-Alkyl bedeutet,
in Form ihrer Isomeren, Isomerengemische, optischen Antipoden oder Racemate.
4. Verfahren zur Herstellung von Cyclohexencarbon­säureestern der allgemeinen Formel (I)
Figure imgb0013
 in welcher
R¹ - für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 20 Kohlen­stoffatomen steht, der durch ein Sauerstoff­atom oder ein Schwefelatom in der Kette unter­brochen sein kann und/oder der substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Acetyloxy, Nitro, Nitrooxy oder durch eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Dialkyl­amino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlen­stoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff­atomen, Trifluormethyl oder Nitro substi­tuierte Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonylgruppe, oder durch eine α-, β- ­oder γ-Pyridylgruppe oder durch eine Amino­gruppe, wobei diese Aminogruppe 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder C₇-C₁₄-Aralkyl trägt, oder wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen fünf-bis siebengliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, oder eine N-­Phenyl- oder N-Alkylgruppierung enthalten kann, wobei diese Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfaßt,
R² - für C₆-C₁₂-Aryl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, C₁-C₈-­Alkyl, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-­Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluor­methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Di-C₁-C₆-­Alkylamino, Dimethylaminosulfonyl oder Dimethylcarbamoyl substituiert sein kann,
R³ - für C₁-C₆-Alkyl oder
- für C₆-C₁₂-Aryl steht, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, C₁-C₄-­Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann
und
X,Y- gleich oder verschieden sind und
- für eine Gruppe der Formel -CN, -COR⁴, -SO₂R⁴, -COOR⁵, -CONR⁶R⁷ oder -SO₂NR⁶R⁷ stehen,
      worin
      R⁴ - C₁-C₈-Alkyl, C₆C₁₂-Aryl oder C₇-C₁₄-­Aralkyl bedeutet,
      R⁵ - C₁-C₈-Alkyl oder C₆-C₁₂-Aryl bedeutet,
      und
      R⁶,R⁷ gleich oder verschieden sind und C₁-C₆-­Alkyl, C₆-C₁₂-Aryl oder C₇-C₁₄-Aralkyl bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man Acetessigester der allgemeinen Formel (II)
Figure imgb0014
 in welcher
R¹ und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Ethenen der allgemeinen Formel (II),
Figure imgb0015
 in welcher
R², X und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart von inerten Lösungsmittel, in Anwesen­heit von Basen bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C umsetzt und gegebenenfalls ihre stereoiso­meren Formen nach üblichen Methoden trennt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als inerte Lösungsmittel Wasser oder orga­nische Lösungsmittel wie Alkohole, Halogenkohlen­wasserstoffe, Ether, Kohlenwasserstoffe, Amide, Essigester, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Pyridin, Dimethylaminopyridin, Picolin, Morpholin oder Piperidin sowie Gemische hiervon einsetzt und als Basen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate, Alkoholate, Ammoniak oder organische Amine einsetzt.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An­spruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Herzkreislauferkrankungen.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
8. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, da­durch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Ver­bindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Träger­stoffen in eine geeignete Applikationsform über­führt.
9. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von kreis­laufwirksamen Arzneimitteln.
10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Kreis­lauferkrankungen.
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