DE1257128B - Verfahren zur Herstellung tertiaerer AEtherglykole - Google Patents

Description

j- —L. γ ^j - · / - —

Ih NDl SRLPl BUK DEUTSCHLAND ~ lnt, CL:

DKL 1 Sf Jl IS

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

C 07

Deutsche Kl.: 12 ο-5/09 /IZ Af

Nummer: 1 257 128

Aktenzeichen: O I 1053 [Vh 12 ο

Anmeldetag: 6. August 1965

Auslegetag: 28. Dezember 1967

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung tertiärer Ätherglykole einschließlich bestimmter neuer tertiärer Ätherglykole.

Eine Standardmaßnahme des organischen Chemikers bei Reaktionen von Verbindungen mit einer Carbonylgruppe ist die cyclische Schutzketalisierung der Carbonylgruppe während des Prozesses an anderen Funktionen unter nicht sauren Bedingungen, da das cyclische Ketal im allgemeinen zu den am meisten nicht reaktionsfähigen Gruppen gezählt wird. Wenn man der gewünschten Reaktion folgt, wird das cyclische Ketal zum ursprünglichen Carbonyl durch Hydrolyse mit einer verdünnten Mineralsäure regeneriert. Diese Schutzanwendung des cyclischen Ketals ist in Fieser & Fieser, Advanced Organic Chemistry, (1961), S. 443, beschrieben. Die Nichtreaktionsfähigkeit der cyclischen Ketalgruppe in bezug auf die Grignard-Reagenzien ist beschrieben in Steroid Reactions, Djerassi (1963), S. 2, und in der USA.-Patentschrift 2 853 596. . Die neuen tertiären Ätherglykole gemäß dem Verfahren der Erfindung können infolge der Gegenwart einer reaktionsfähigen Hydroxylgruppe in. andere Verbindungen umgewandelt werden, und sie sind deshalb als Zwischenprodukte wertvoll. Die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden. Erfindung haben bakterienwachstumhemmende, Krampfmittel- und spermientötende Wirkung.

Im Gegensatz zu den früheren Anschauungen würde gefunden, daß cyclische Ketale mit Grignard-Reagenzien unter Bildung tertiärer Ätherglykole reagieren. Deshalb wird beispielsweise gemäß dem Verfahren der Erfindung eine cyclische Ketalgruppe an einer oder mehreren Stellen eines Steroids durch Reaktion mit einem Grignard-Reagenz unter Bildung eines tertiären Steroidätherglykols geöffnet.

Demgemäß ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung tertiärer Ätherglykole der Formel

4°

R_x /O-Y — OH

/C( bzw.

R'^{7 X}R"

Ο — Υ — OH Verfahren zur Herstellung tertiärer
Ätherglykole

Anmelder:

Ortho Pharmaceutical Corporation,

Raritan, N.J. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. A. Ullrich und Dr. T. Ullrich. Patentanwälte,

Heidelberg, Gaisbergstr. 3

Als Erfinder benannt:

Irving Scheer. Somerville. N. J. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. \. Amerika vom 17. August 1964
(390 216. 390 210)

und schließlich Z einen Mono-, Di- oder Tricarbocyclus bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Ketal der Formel

y bzw. zc

in denen R und R' Alkyl, Aryl, Aralkyl und Alkaryl und zusammengenommen mono-, di- und tricarbocyclisch sind, R" ebenfalls Alkyl. Aryl, Aralkyl, Alkaryl und zusätzlich noch carbocyclisch ist, Y ein Alkylenradikal mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen darstellt, bei dem die Sauerstoff-Kohlenstoff-Bindup?en durch wenigstens 2 und nicht mehr als 3 Kohluistoffatome voneinander getrennt sind, in der R, R', Y und Z die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Grignard-Reagenz der Formel

R " — Mg — X

in der R" die vorgenannte Bedeutung hat und X Halogen darstellt, zur Reaktion bringt.

Die USA.-Patentschrift 1 968 033 beschreibt die Reaktion eines aliphatischen Polyhydroalkohols mit einer tertiären Olefinbase in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Schwefelsäure, zur Gewinnung tertiärer Ätherglykole. Eine der erwähnten Verbindungen ist der t-Butyläther von Äthylenglykol, der dieselbe Verbindung darstellt, wie man sie nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung durch Reaktion des Äthylenketals von Aceton mit einem Methyl-Grignard-Reagenz erhält. Die USA.-Patentschrift 1 968 033 gibt keine Erkenntnis über die pharmakologische Wirksamkeit dieser Verbindung an.

Die Verbindung, die mit dem Grignard-Reagenz zur Reaktion gebracht wird, kann mehr als eine

709 710 609

cyclische Ketogruppe enthalten, oder es können andere Gruppen zugegen sein die auch in die Reaktion eintreten

Die Carbonylgruppe kann im allgemeinen leicht zu einem cyclischen Ketal umgewandelt werden Eine typische Reaktion /in Herstellung eines cyclischen Ketals geht wie folgt vor sich

¹ 2 Mol einer Carbonylverbindung, ^!/i Mol eines Glykols, 1,5 g p-Toluolsultonsauiemonohydrat und 100 bis 500 ml Benzol werden unter Ruckfluß 5 bis 72 Stunden gekocht Es wird eine abgeänderte Dean-Stark-Rohre zur Trennung des gebildeten Wassers verwendet Die Mischung wird dann in einem Eisbad gekühlt und wahrend des Ruhrens schnell ein Überschuß eines basischen Mittels, wie Ammoniumhydroxyd, Natnumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder verdünntes Natnumhydroxyd, zugesetzt, gefolgt von einem Zusatz von 200 ml Wasser Die organische Schicht wird abgetrennt über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert Das Benzol wird duich Destillation bei Teilvakuum entfernt und der Ruckstand destilliert wenn es sich um eine Flüssigkeit handelt, odei aus einem geeigneten Losungsmittel umkristalhsieit, wenn er eine feste Masse darstellt

Vertretei von Carbonylverbindungen, die zu cyclischen Ketalen umgewandelt werden können sind aliphatische Ketone, wie Aceton, Methylathylketon Methylamylketon Methylundecylketon, Methyl-n-propylketon Diathylketon, Hcxanon-2, Hexanon-1. Cyclopentanon Cyclohexanon und Deiivate dieser Veibindungen und aromatische Ketone, wie Acetophenon, Propiophenon Benzophenon Methylbcnzylketon und Derivate dieser Verbindungen polycyclische Ketone, wie 9-Fluorenon, und Steroide wie substituiertes und nichtsubstituiertes Cortison Corticosteron, Dehydiocorticosteron, Desoxycorticosteion. Progesteron, Pregnenolon, Testosteron, Estron, 19-nor-Pregnenolon und Derivate dieser Verbindungen

Es kann irgendein geeignetes Glykol zur Umwandlung der Carbonylgruppe in ein cyclisches Ketal verwendet werden Entsprechende verwendbare Glykole sind Äthylenglykol, 1,2-Propylenglykol, 1,1-Propylenglykol, 2,2-Dimethyltrimcthylenglykol 1.2-Butylenglykol, 1,1-Butylenglykol, 2,4-Amylenglykol, 4 - Methyl - 1,2 - amylenglykol, 5-Meth>I-1,3-hexylenglykol, 1,2-Heptylenglykol 1,4-Heptylenglykol, 1,1-Octylenglykol, 2,3-Butylengl>kol usw Es kann irgendein geeignetes Giignaicl-k^ uui/ veiwendet weiden Entspiechende vetw^njbaie Grignard-Reagenzien sind jene die ein oiganisches Radikal haben, wie Alkyl-, Aryl- Aralkyl- \ll u\l-

s odei Caiboxyl- wie die Methyl- Äthyl- i-iV>p\l η-Butyl-, l-Butyl- n-Amyl-, n-Octadecan>l- l'hunl-4-Methylphenyl-Benzyl-Cyclohexyll-\aphth\l- und 4-Methoxybenzyl-Giignaid-Reagen/ien Das aus dei Behandlung einer CaibonWvei

ίο bindung mit einem Glykol untei katalytischen Bedingungen erhaltene cyclische Ketal wnd /u einem tertiären Ätherglykol durch den folgenden t\pischen Prozeß umgewandelt
0.1 Mol Ketal, 0,2 Mol Gngnaid Re igui/ in

's Äther und 500ml Benzol werden 7ui Pntlunung des Äihers destilliert, und der Koehpimkt dei Mischung wird auf 78 C gebracht Die Mischung wird 16 Stunden untei Ruckfluß gekocht und dann gekühlt Es werden 100 ml 25"oiges vvaßiiges Ammoniumaeetat soigtaltig zugesetzt und die oig mische Schicht wnd abgetiennt Die waßiige Schicht wird nochmals mit Äther extiahiert und dei Auszug mit der oiganischen Losung \eieinigi Die veieinigte Substanz wird über Kahumcaibonat ge-

2s trocknet eingeengt und destilliert oder umkristalhsiert, was davon abhangig ist, ob das erhaltene Produkt flussig oder fest ist

Beispiele 1 Hei stellung von Cyelohexanonathvlenketal

49 g (0,5 Mol) Cyclohexanon 50 ml (0,75 Mol) Athylenglvkol 1 5 g p-Toluolsulfonsauremonohydrat und 100 ml Benzol werden gemischt und 16 Stunden

is untei VeiWendung einer abgeänderten Dean-Staik-Rohre zur Trennung des gebildeten Wassers untei Ruckfluß gehalten Wahrend die Mischung in einem Eisbad gekühlt wird, werden 10 ml Ammoniumhydroxyd unter heftigem Ruhren zugesetzt Die Losung wird auf einen separaten Trichter übertragen und mehrere Male mit Wasser gewaschen Die Benzollosung wird dann über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und das Benzol durch Destillation entfernt Der aus Cyclohexanonathylen-

4s ketal bestehende Ruckstand wird durch Destillation mittels einei kurzen Vigreaux-Kolonne gereinigt und die bei 81 C und 25 mm kochende Fraktion gesammelt

CH₂

2 Herstellung von 2-(l-Methylc>clohe\oxv)-athanol /CH₂CH_2x /O ι /CH₂CH_2x /CH₃

^CHXH/

OCH₂CH₇OH

14,2 g Cyclohexanonathylenketal und 500 ml Benzol werden in einen 1-1-Dreihalskolben gebracht und unter Ruhren und Ruckfluß eihitzt Das Destillat wird in einer abgeänderten Dean-Stark-Rohre gesammelt bis es wasserfrei ist Das Erhitzen wird unterbrochen, und es werden dem Kolben 0.2 Mol Methylmagnesiumbromid (!molare Losung in Äther) zugesetzt Der Kolben wird fur die Destillation verbunden, und die Losung wird destilliert, bis die Dampftemperatur 78 C erreicht Dann wird der Kolben fur den Ruckfluß verbunden, und die Mischung wird 16 Stunden unter Ruckfluß gehalten Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad gekühlt, und es werden 10 ml Wasser zugesetzt Die Benzollosung wird abgetiennt und der Ruckstand mit Pentan gewaschen Die vereinigten Losungen werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert Die Losungsmittel werden durch Destillation entfernt und dei Ruckstand fraktioniert destilliert Es wird erhalten

Fraktion I 0,7 g 104 bis 107,5 C bei 17 mm Fraktion II 12,7 g 107,5 bis 108 C bei 17 mm Fraktion III 1,0g 108 bis 109 C bei 17mm

I 257 128

Fraktion II wird analysiert auf G»HisO_>

theoretisch C 68,31, H 11.47;

gefunden C 68,30, H 11,37;

Brechungsindex .... Ni,⁰ 1,4651.

Das 3,5-Dinitrobenzoat wird durch Reaktion der

obengenannten Verbindung mit 3,5-Dinitrobenzoyl- Verbindungen.

chlond in Pyridin gebildet und fuhrt zu einer Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 82 C.

Die Analyse fur Ck;Hj₀NjO₇ ergibt-

theoictisch ... C 54,54, H 5,72;
gefunden .... C 54,78, H 5,84.

Man folgt ähnlichen Verfahren, wie sie im Beispiel 2 angegeben sind, und erhält nachstehende

Äthylenketal von

Verwendetes Gngnard- Reagcnz

MgBr

MgBr

Gebildete Verbindung

Kp

oder Schill ρ

Brechungs index N

I

1.4281

C

I

C

-otmel

I

I Hj0Oj

Analyse theoretisch

Kohlen-

Bei spiel

L I

stoll Wasser stoll

Cyclohexanon

MgBr

2-(l-Butylcyclo-

138

C/12 mm

ι I 1,4684

Π K.O

71,95

gel u η den

3

Butyl MgBr

MgBr

hexoxy)-äthanol

1.4374

C

12,08

72.09

Cyclohexanon

2-(l-Phenylcyclo-

127

bis

1,5404

76.32

11,96

4

Phenyl

MgBr

hexoxy)-äthanol

130

C 2 mm

C

-Ηι.,Ο

9.15

76,37

Cyclopentanon

MgBr

2-(l-Methylcyclo-

94

C 12 mm

1.4600

1.4494

C

66,63

9.02

5

Metfiyl

pentoxy)-

11.18

MgBr

äthanol

C

l.)H»O.

Methyläthyl-

2-(l,l-Dimeth\l-

94

C 48 mm

1,5 HO

63.59

6

keton

Methyl

propoxy)-

12,20

63,66

MgBr

äthanol

C

Ir1H jiOj

12,09

Methylamyl-

2-(l,l-Dimethyl-

107

C 12 mm

68.91

7

keton

Methyl

hexoxy)-

12,72

68.90

MgBr

äthanol

C

ijHisOj

12.60

Methylunde-

2-(l.l-Dimeth>l-

148

C 12 mm

1,5714

74.36

8

cylketon

Methyl

dodecoxy)-

13.26

74,84

MgBr

athanol

1.5152

C

k,Hk,Oj

13.62

Methylbenzyl-

2-(l,l-Dimeth\l-

146

bis

74,19

9

keton

Methyl

2-phenyl-

147

C 12 mm

9,34

73,74

MgBr

athoxy)-athanol

C

K1Hi^Oj

9,14

9-Fluorenon

2-(9'-MeIh)I-

117

bis 118 C

Brechungs index \

79,97

10

Methyl

MgBr

9'-fluorenox\ |-

C

11 H)11Oj

6,71

79,67

athanol

1,4668

6,70

Benzophenon

2-(l,l-Diphen\l-

152

bis

79.31

11

Methyl

tithoxy)-athanol

155

C/2 mm

7,49

79,16

Acetophenon

Verwendetes Grignard- Reagenz

2-(l,l-Dimelhyl-

139

C/15 mm

1,4660

-ormel

73,30

7,54

12

Methyl

benz>loxy)-

8,95

73,04

Methyl

athanol

I0Hj0Oj

8,89

1,4686

Ausgangssidll

Gebildete Vei bindung

Kp

oder Süimp

Analvsc theoretisch

Kohlen-

Bei spiel

Methyl

IoHjiiOj

stoll Wasser stoll

Cyclohexanon-

3-(l-Methyl-

121

bis

69,72

gelunden

13

tnmethylen-

cyclohexoxy)-

122

C 13 mm

11,70

69,95

ketal

Methyl

propanol

nHjjOj

11,58

Cyclohexanon-

2-(l-Methyl-

113

C/15 mm

69,72

14

1,2-propylen-

cyclohexoxy)-

11,70

70,00

ketal

propanol

11,88

Cyclohexanon-

3-(l-Methyl-

134

C/15mm

70,92

15

1,3-butylen-

cyclohexoxy)-

11,90

71,05

ketal

butanol

11,79

16 Man folgt dem Verfahren nach Beispiel 2 und bringt Cyclohexanoäthylenketal zur Reaktion mit.

a) Phenylmagnesiumbromid. um 2-(l-Phenylcyclohexoxy)-äthanol zu erhalten;

b) Cyclopentylmagnesiumjodid. um 2-(l-Cyclopen-65 tylcyclohexoxy)-äthanol zu erhalten,

c) m-Methylbenzylmagnesiumbromid. um
2-(l-m-Methylbenzylcyclohe\oxy)-athanol zu erhalten ;

d) 9-FluoienyImagnesiumbromid um2-(l-9 ϊ Ιιιοί enylcyclohexoxy)-athanol zu ei hallen

17 Man folgt dem Verfahren nach Beispiel 2 und biingt 9-Huoicnon-2 4-amylenketal /ui Reaktion mit

a) Athylmagnesiumbiomid, um 1,3 Dimethyl-3-(9 -athyl-9 -fluoienoxy)-propanol zu ei halten,

b) Cyclopentylmagnesiumjodid, um 1 3-Dimethyll-(9-cyclopentyl-9-fluorenoxy)-piopanol zu eihalttn

c) m-Metli)lbenzylmagnesiumbiomid um 1 3-Dimethyl-3-(9 -m-methylben7vl-9 fluorenoxy) piopanol zu erhalten

Man lolgt dem Veifahren nach Beispiel 2

und bringt Benzophenon-l,2-propylenketa aktion mit

zui Rea) \thylmagnesiumbiomid um 2-(l 1-Diphenylpropoxy)-propanol zu ei halten,

b) CyelopentyliTMgnesiumjodid um 2-(l C\clopcntyl-1 l-diphenylmethoxy)-propanol zu ei halten,

c) m-Methylbenzylmagnesiumbiomid, um 2-(1-m-Methylbenzyl-l,l-diphenylmetho\\ )-propanol zu erhalten

19 Herstellung von Pregnenolon-20-athylenketal

25 g Pregnenolon, 750 ml Athylenglykol und 0,8 g p-Toluolsulfonsauremonohydrat werden in einem 1-1-Kolben, verbunden mit einer unter Vakuum stehenden Destillationskolonne, gerührt Der Kolben wird in einem ölbad auf 115 C erhitzt wahrend Vakuum angelegt wird, um eine langsame Destillation bei einer Dampftemperatur von 82 C durchzuführen Die Destillation wird 4 5 Stunden mit einer Anhäufung eines Kiistallnicdcrschlags fortgesetzt Das zurückbleibende Glykol wnd dann durch Lihohung dei Tempeiatur des Ölbads schnell destilheit Dei Rückstand wird in einem Eisbad gekühlt und

s es weiden 100 ml 3°₍₁iges methanolisches Kaliumhydioxyd untei heftigem Schütteln zugesetzt Die Kristalle weiden aul einem Filter gesammelt und mit drei 25-ml-Portionen kaltem Aceton gewaschen Zusätzliches Ketal wird durch Verdünnung des

ίο Filtrats mit Wasser erhalten Die testen Massen weiden \ereinigt und aus Athylacetat umkristallisiert, und man erhalt Pregnenolon-20-athylenketal mit einem Schmp von 167,5 bis 169,5 C Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigt die vollständige Ab-

i·, Wesenheit des 20Caibonvls

20 Herstellung von
Pregnenolon-20-( 1 2-piopylen)-ketal

25 g Piegnenolon, 1 6 g p-Toluolsultonsauie 50 ml 1,2-Propylenglvkol und 750 ml Benzol werden gemischt und unter Rückfluß und Rühren 20 Stunden erhitzt Es wird eine abgeänderte Dean-Stark-Rohic zur Abtrennung des gebildeten Wassers verwendet Dann wird die Mischung in einem Eisbad gekühlt, und es werden 100 ml 3%tges methanolisches KaIiumhydroxyd zugesetzt Es werden 100 ml Wasser zugesetzt und die Mischung wird unter Vakuum zur Entfernung der Losungsmittel destilliert Der feste Ruckstand wird auf einem Filter gesammelt mit Wasser gewaschen und getrocknet Der Ruckstand wird aus Aceton umkiistallisiert und fuhrt zu Pregnenolon-20-(1,2-propylen)-ketal mit Schmp von 148,5 bis 149,5 C Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigt die vollständige Abwesenheit des

"?s 20-Carbonyls

21 Herstellung von 20-Methyl-20-(2-hydroxyathoxy)-pregn-5-en-3-/^-ol

HO

HO

OH

5 g Piegnenolon - 20 - athylenketal und 500 ml Benzol werden in einen Dieihalskolben gebracht der mit einem Ruhrer und einem abgeänderten Dean-Stark-Wasserabscheider und einem Kuhler ausgerüstet ist, und bis zur vollständigen Trockne unter Rückfluß gehalten Der Wasserabscheider wird durch einen Kuhler ersetzt, und es werden "55 ml Methylmagnesiumbromid in Äther (3molar, sechsfacher Überschuß) zugesetzt Die Mischung wird untei Ruhren erhitzt und 3 Stunden unter Ruckfluß gehalten Der Kolben wird dann in einem Eisbad gekühlt, und es werden 100 ml 25° _(lige wäßrige Ammoniumacetatlosung zugesetzt Das wäßrige Ammoniumacetat wird zunächst langsam zugesetzt, bis das uberschussigeGngnard-Reagenz zerstört ist Es wird ein Niederschlag gebildet der auf einem Filter gesammelt und mit Wasser und Benzol gewaschen wird Das Filtrat wird abgetrennt und die Benzolschicht mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft Der Ruckstand wird dann mit dem ersten Niederschlag vereinigt und aus 300 ml Methylenchlorid umkristallisiert und fuhrt zu 20-Methyl - 20 - (2 - hydroxyathoxy) - pregn - 5 - en - 3ß - öl mit

^₅ Schmp von 190 bis 192 C

60 Analysiert auf <

theoietisch C 76,55, H 10,71,

gefunden C 76,41, H 10,62,

optische Drehung «^? _D°, Pyndin 44.2

Das Diacetat wird durch Reaktion der obengenannten Verbindung mit Essigsaureanhydnd in Pyndin gebildet und fuhrt zu einer Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 77 bis 78 C

Analysiert auf Ci₈HuO₀

theoretisch C 73,00, H 9,63,

gefunden C 73,11, H 9 54

9 10

22. Herstellung von3f-Methyl-3f-(2-hydroxyäthoxy)-cholestan

HO

B₁C

3 g Cholestanon-3-äthylenketal und 300 ml Benzol werden in einen Dreihalskolben gebracht, der mit einem Rührer und einem abgeänderten Dean-Stark-Wasserabscheider ausgerüstet ist, und werden bis zur Trockne unter Rückfluß gehalten. Der Wasserabscheider wird durch einen Kühler ersetzt, und es werden 30 ml von 3molarem Methylmagnesiumbromid in Äther zugesetzt. Die Mischung wird 16 Stunden unter Rückfluß gehalten, wobei die Dampftemperatur auf 78⁰C gehalten wird. Nach der Behandlung unter Rückfluß wird die Masse auf 5°C abgekühlt, und es werden 100 ml 25°/oige wäßrige Ammoniumacetatlösung zugesetzt. Die Benzolschicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; sie wird dann filtriert und das Benzol unter Wasserstrahlvakuum entfernt.

Der ölige Rückstand zeigt eine Absorption in seinem Infrarotspektrum bei 2,88 ηΐμ, was charakteristisch ist für Hydroxyl, und bei 9,00 bis 9,50 πΐμ, was auf Äther hindeutet.

Der ölige Rückstand wird über 100 g Woelm-Nr. 1-Tonerde Chromatographien. 0,5% Methanol in Äther führt zu einer Gesamtmenge von 3,14 g kristallinen Fraktionen, von denen alle die OH- und C — O — C-Absorption in ihren Infrarotspektren zeigen. Die größte Fraktion von 1,155 g wird zweimal in Methanol umkristallisiert, und man erhält 0,7 g 3f-Methyl-3f-(2-hydroxyäthoxy)-cholestan mit einem Schmelzpunkt von 104,5 bis 105⁰C.

Analysiert auf C30H50O2

theoretisch C 80,65, H 12,18;

gefunden C 80,48, H 12,16.

23. Herstellung von 6ß,20-Dimethyl-20-(2-hydroxyäthoxy)-pregnan-3/?,5a-diol

H₃C O
H₃C

CH,

HO

HO

HO

II

HO

CH,

5 g 5,6-a,a-Epoxypregnan-3/3-ol-20-on-äthylenketal, 500 ml Benzol und 37 ml 3molares Methylmagnesiumbromid in Äther werden in einen Dreihalskolben gebracht., der mit einem Rührer und einem abgeänderten Dean-Stark-Wasserabscheider ausgerüstet ist, und 20 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird auf 5°C gekühlt und mit 100 ml 10%iger Essigsäure behandelt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die unlöslichen und wäßrigen Anteile werden mit zusätzlicher Essigsäure behandelt, bis sie gegen »Hydrion«-Testpapier sauer reagieren. Beide Anteile werden dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und mit Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird in Benzol gelöst und auf eine chromatographische Säule mit 200 g Kieselsäure gegeben. Die Säule wird mit Benzol mit wachsenden Mengen Äthylacetat geschlämmt.

Aus der mit 25 bis 50% Äthylacetat geschlämmten Fraktion werden 1,939 g Substanz erhalten, die bei der Umkristallisation aus Aceton zu 6/3,20-Dimethyl-20-(2-hydroxyäthoxy)-pregnan-3/3,5a-diol mit einem Schmelzpunkt von 185,5 bis 186,5°C führt. Das Infrarotspektrum dieser Substanz zeigt eine breite starke Hydroxylabsorptionsbande mit Spitze bei 2,9 πΐμ und einer Absorption im 9,0- bis 9,5-ηΐμ-Βε-reich, was auf eine Ätherbindung hinweist. Im Bereich für Epoxyd oder Keton tritt keine Absorption ein.

Man folgt ähnlichen Verfahren, wie sie in den Beispielen 21, 22 und 23 angegeben sind, und erhält die nachfolgend aufgeführten Verbindungen:

Bei- spjel	Verwendetes Ketal	Verwendetes Gngnard- Reagenz	Gebildete Verbindung	Schmp.	Formel	Analyse theoretisch	Kohlenstoff Wasserstoff gefunden
24	Pregnenolon- 20-äthylenketal	Äthyl MgBr	20-Äthyl-20-(2-hy- droxyäthoxy)-	175 bis 178°C	C25H42O3	76,87 10,84	76,84 10,88
			pregn-5-en-3/3-ol

709 710/609

Fortsetzung

Bei	Verwendetes Ketal	Verwendetes	Gebildete Verbindung	Schmp	Formel	Δ π 3.1 VSE	Kohlenstoff
spiel		Gngnard-				t \l IuI 1 hTw theoretisch	Wasserstoff
	Pregnenolon-	Reagenz	20-(l-Methyl-2-hy-	213 bis 216°C	C25H42O3		gefunden
25	20-(l,2-pro-	Methyl MgBr	droxyathoxy)-			76,87	76,96
	pylen)-ketal		20-methylpregn-			10,84	10,80
			5-en-3/9-ol
	Pregnenolon-		20-Methyl-20-(l-me-	217 bis 2200C	C26H44O3
26	20-(l,3-bu-	Methyl MgBr	thyl-3-hydroxy-			77,16	77,16
	tylen)-ketal		propoxy)-pregn-			10,96	10,82
	17a-Hydroxy-		20-Methyl-20-(2-hy-	252 bis 256 C	C24H40O4
27		Methyl MgBr	droxyathoxy)-
	pregnenolon-		pregn-5-en-3^-
	20-athylenketal		17a-diol
	Pregnanolon-		20-Methyl-20-(2-hy-	197,5 bis	C24H42O3
28	20-athylenketal	Methyl MgBr	droxyathoxy)-	199,5 C		76,14	76,02
			pregnan-3/?-ol			11,18	10,92
	Dehydroepi-		17a-Methyl-17(3-	164 bis 1660C	C22H36O3
29	androsteron-	Methyl MgBr	(2-hydroxyathoxy)-
	athylenketal		5-androsten-3^-ol

30 In derselben Weise wie im Beispiel 21 wird 25 32 Man folgt dem Verfahren von Beispiel 31 und Pregnenolon-20-athylenketal zur Reaktion gebracht bringt Cholestanon-3-(2,4-amylen)-ketal zur Reakmit tion mit

a) Phenylmagnesiumbromid, fuhrt zu 20-Phenyl-20-(2-hydroxyathoxy)-pregn-5-en-3/J-ol,

b) Cyclopentylmagnesiumjodid, fuhrt zu 20-Cyclopentyl-20-(2-hydroxyathoxy)-pregn-5-en-3/i-ol,

c) ρ - Methylbenzylmagnesiumbromid, fuhrt zu 20-p-Methylbenzyl-20-(2-hydroxyathoxy)-pregn-5-en-V-ol,

d) Cyclohexylmagnesiumchlorid, fuhrt zu 20-Cyclohexyl-20-(2-hydroxyathoxy)-pregn-5-en-3/i-ol

35

31 Herstellung von 3£-Phenyl-3f-(2-hydroxyathoxy)-cholestan

40

3 g Cholestanon-3-athylenketal und 500 ml Benzol werden in einen Dreihdlskolben gebracht, der mit einem Ruhrer und einem abgeänderten Dean-Stark-Wasserabscheider ausgei ustet ist, und bis zur Trockne unter Ruckfluß gehalten Der Wasserabscheider wird durch einen Kuhler ersetzt, und es werden 30 ml 3molares Phenylmagnesiumbromid in Äther zugesetzt Die Mischung wird 20 Stunden unter Ruckfluß gehalten, und die Dampftemperatur wird auf 78 C eingestellt Nach der Behandlung unter Ruckfluß wird die Masse auf 5 C abgekühlt und mit 100 ml lO'Voiger Essigsaure behandelt Die Benzolschicht wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser und wäßrigem Natnumbicarbonat gewaschen Die Benzolschicht wird dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf 100 ml eingeengt Die konzentrierte Benzolschicht wird auf 150 g neutrale Woelm-Nr 1-Tonerde gegeben und mit Pentan, Benzol, Äther und 0,5°/oigem Methanol in Äther geschlämmt

Das Pentan zieht das Diphenyl aus und das Benzol den nicht in Reaktion getretenen Ketal Beide werden durch Infrarotspektren identifiziert

Der Äther und der 5^ll/oige Methanol in Äther ziehen 3£-Phenyl-3H2-hydroxyathoxy)-cholestanaus, das durch die charakteristische Infrarotabsorption fur Hydroxyl, Äthylengruppen, Äther und Phenyl identifiziert wird

a) Phenylmagnesiumbromid, fuhrt zu 3_S ^£-Phenyl-3f-( 1 -methyl-3-hydroxybutoxy)-cholestan,

b) Cyclopentylmagnesiumjodid, fuhrt zu 3£-Cyclopentyl-3f-(l-methyl-3-hydroxybutoxy)-cholestan,

c) m-Methylbenzylbromid, ergibt 3--m-Methylbenzyl-3f-(l-methyl-3-hydroxybutoxy)-cholestan,

d) Cyclohexylmagnesiumchlorid, ergibt 3i-Cyclohexyl-3t-(i-methyl-3-hydroxybutoxy)-cholestan,

e) Methylmagnesiumbromid, ergibt 3i-Methyl-3i-(l-methyl-3-hydroxybutoxy)-cholestan,

n-Butylmagnesiumbromid, ergibt 3f-n-Butyl-3f-(l-methyl-3-hydroxybutoxy)-cholestan

In derselben Weise wie im Beispiel 21 reagiert Methylmagnesiumbromid mit

a) Cholestan - 3ß - öl - 7 - onathylenketal, fuhrt zu 7-Methyl-7-(2-hydroxyathoxy)-cholestan-3/V-ol,

b) Estron - 3 - methylatherathylenketdl, fuhrt zu 17«-Methyl-17/H2-hydroxyathoxy)-l,3,5-estratrien-3-methoxylat,

c) 6a-Methyl-5-pregnen-3/^-ol-20-onathylenketal,
fuhrt zu 6«,20-Dimethyl-20-(2-hydroxyathoxy)-5-pregnen-3/)-ol,

d) 19-Norandrostan-17/^-ol-3-onathylenketal, fuhrt zu 3f-Methyl-3|-(2-hydroxyathoxy)-estran-17/i-ol,

e) Dehydroepiandrosteronathylenketal, fuhrt zu 17«-Methyl-17/i-(2-hydroxyathoxy)-5-dndrosten-3/i-ol, und

f) 5«-Pregnan-3,20-dion-bis-athylenketdl, fuhrt zu 3,20-Dimethyl-3,20-di-(2-hydro\yathoxy)-5a-pregnan

In derselben Weise wie im Beispiel 21 reagiert Phenylmagnesiumchlorid mit

a) Cholestan - 3a - öl - 7 - onathylenketal, fuhrt zu 7-Phenyl-7-(2-hydroxyathoxy)-cholestan-3«-ol,

b) Estron - 3 - methylatherathylenketal, fuhrt zu 17a-Phenyl-17/H2-hydroxyathoxy)-1,3,5-estradien-3-methoxylat,

c) 6«-Methyl-5-pregnen-3ß-ol-20-onäthylenketal;
führt zu 6a-Methyl-20-pheny]-20-(2-hydroxyäthoxy)-5-pregnen-3/i-ol;

d) l^Norandrostan-n^-ol-ß-onäthylenketal; führt zu 3f-Phenyl-3f-(2-hydroxyäthoxy)-estran-17/i-ol;

e) Dehydroepiandrosteronäthylenketal; fuhrt zu 17«-Phenyl-17/j-(2-hydroxyäthoxy)-5-androsten-3/J-ol, und

5«-Pregnan-3,20-dion-bis-äthylenketal; führt zu 3,20-Diphenyl-3,20-di-(2-hydroxyäthoxy)-5a-pregnan.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung tertiärer Ätherglykole der Formel

R"

Y — OH
bzw.

-Y—OH

als 8 Kohlenstoffatomen darstellt, bei dem die Sauerstoff-Kohlenstoff-Bindungen durch wenigstens 2 und nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und schließlich Z einen Mono-, Di- oder Tricarbocyclus bedeutet, d a durch gekennzeichnet, daß man ein Ketal der Formel

c(

bzw. z c

R"

in denen R und R' Alkyl, Aryl, Aralkyl und AIkaryl und zusammengenommen mono-, di- und tricarbocyclisch sind, R" ebenfalls Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl und zusätzlich noch carbocyclisch ist, Y ein Alkylenradikal mit nicht mehr

in der R, R', Y und Z die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Grignard-Reagenz der Formel

R" —Mg —X

in der R" die vorgenannte Bedeutung hat und X Halogen darstellt, zur Reaktion bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid mit einer cyclischen Ketalgruppe

:y

an wenigstens einer Stelle verwendet.