DE1257128B - Verfahren zur Herstellung tertiaerer AEtherglykole - Google Patents
Verfahren zur Herstellung tertiaerer AEtherglykoleInfo
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Description
j- —L. γ ^j - · / - —
Ih NDl SRLPl BUK DEUTSCHLAND ~ lnt, CL:
DKL 1 Sf Jl IS
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
C 07
Deutsche Kl.: 12 ο-5/09 /IZ Af
Nummer: 1 257 128
Aktenzeichen: O I 1053 [Vh 12 ο
Anmeldetag: 6. August 1965
Auslegetag: 28. Dezember 1967
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung tertiärer Ätherglykole
einschließlich bestimmter neuer tertiärer Ätherglykole.
Eine Standardmaßnahme des organischen Chemikers bei Reaktionen von Verbindungen mit einer
Carbonylgruppe ist die cyclische Schutzketalisierung der Carbonylgruppe während des Prozesses an
anderen Funktionen unter nicht sauren Bedingungen, da das cyclische Ketal im allgemeinen zu den am
meisten nicht reaktionsfähigen Gruppen gezählt wird. Wenn man der gewünschten Reaktion folgt,
wird das cyclische Ketal zum ursprünglichen Carbonyl durch Hydrolyse mit einer verdünnten Mineralsäure
regeneriert. Diese Schutzanwendung des cyclischen Ketals ist in Fieser & Fieser,
Advanced Organic Chemistry, (1961), S. 443, beschrieben. Die Nichtreaktionsfähigkeit der cyclischen
Ketalgruppe in bezug auf die Grignard-Reagenzien ist beschrieben in Steroid Reactions, Djerassi (1963),
S. 2, und in der USA.-Patentschrift 2 853 596. . Die neuen tertiären Ätherglykole gemäß dem
Verfahren der Erfindung können infolge der Gegenwart einer reaktionsfähigen Hydroxylgruppe in.
andere Verbindungen umgewandelt werden, und sie sind deshalb als Zwischenprodukte wertvoll. Die
neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden. Erfindung
haben bakterienwachstumhemmende, Krampfmittel- und spermientötende Wirkung.
Im Gegensatz zu den früheren Anschauungen würde gefunden, daß cyclische Ketale mit Grignard-Reagenzien
unter Bildung tertiärer Ätherglykole reagieren. Deshalb wird beispielsweise gemäß dem
Verfahren der Erfindung eine cyclische Ketalgruppe an einer oder mehreren Stellen eines Steroids durch
Reaktion mit einem Grignard-Reagenz unter Bildung eines tertiären Steroidätherglykols geöffnet.
Demgemäß ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung tertiärer Ätherglykole der
Formel
4°
Rx /O-Y — OH
/C( bzw.
R'7 XR"
Ο — Υ — OH Verfahren zur Herstellung tertiärer
Ätherglykole
Ätherglykole
Anmelder:
Ortho Pharmaceutical Corporation,
Raritan, N.J. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. A. Ullrich und Dr. T. Ullrich. Patentanwälte,
Heidelberg, Gaisbergstr. 3
Als Erfinder benannt:
Irving Scheer. Somerville. N. J. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. \. Amerika vom 17. August 1964
(390 216. 390 210)
V. St. \. Amerika vom 17. August 1964
(390 216. 390 210)
und schließlich Z einen Mono-, Di- oder Tricarbocyclus bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man ein Ketal der Formel
y bzw. zc
in denen R und R' Alkyl, Aryl, Aralkyl und Alkaryl und zusammengenommen mono-, di- und tricarbocyclisch
sind, R" ebenfalls Alkyl. Aryl, Aralkyl, Alkaryl und zusätzlich noch carbocyclisch ist,
Y ein Alkylenradikal mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen darstellt, bei dem die Sauerstoff-Kohlenstoff-Bindup?en
durch wenigstens 2 und nicht mehr als 3 Kohluistoffatome voneinander getrennt sind,
in der R, R', Y und Z die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Grignard-Reagenz der Formel
R " — Mg — X
in der R" die vorgenannte Bedeutung hat und X Halogen darstellt, zur Reaktion bringt.
Die USA.-Patentschrift 1 968 033 beschreibt die Reaktion eines aliphatischen Polyhydroalkohols mit
einer tertiären Olefinbase in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Schwefelsäure, zur Gewinnung
tertiärer Ätherglykole. Eine der erwähnten Verbindungen ist der t-Butyläther von Äthylenglykol,
der dieselbe Verbindung darstellt, wie man sie nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung durch
Reaktion des Äthylenketals von Aceton mit einem Methyl-Grignard-Reagenz erhält. Die USA.-Patentschrift
1 968 033 gibt keine Erkenntnis über die pharmakologische Wirksamkeit dieser Verbindung an.
Die Verbindung, die mit dem Grignard-Reagenz zur Reaktion gebracht wird, kann mehr als eine
709 710 609
cyclische Ketogruppe enthalten, oder es können
andere Gruppen zugegen sein die auch in die
Reaktion eintreten
Die Carbonylgruppe kann im allgemeinen leicht
zu einem cyclischen Ketal umgewandelt werden Eine typische Reaktion /in Herstellung eines cyclischen
Ketals geht wie folgt vor sich
1 2 Mol einer Carbonylverbindung, !/i Mol eines
Glykols, 1,5 g p-Toluolsultonsauiemonohydrat und
100 bis 500 ml Benzol werden unter Ruckfluß 5 bis
72 Stunden gekocht Es wird eine abgeänderte Dean-Stark-Rohre
zur Trennung des gebildeten Wassers verwendet Die Mischung wird dann in einem Eisbad
gekühlt und wahrend des Ruhrens schnell ein
Überschuß eines basischen Mittels, wie Ammoniumhydroxyd,
Natnumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder verdünntes Natnumhydroxyd, zugesetzt, gefolgt von
einem Zusatz von 200 ml Wasser Die organische Schicht wird abgetrennt über wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet und filtriert Das Benzol wird duich Destillation bei Teilvakuum entfernt und der
Ruckstand destilliert wenn es sich um eine Flüssigkeit
handelt, odei aus einem geeigneten Losungsmittel umkristalhsieit, wenn er eine feste Masse darstellt
Vertretei von Carbonylverbindungen, die zu
cyclischen Ketalen umgewandelt werden können sind aliphatische Ketone, wie Aceton, Methylathylketon
Methylamylketon Methylundecylketon, Methyl-n-propylketon
Diathylketon, Hcxanon-2, Hexanon-1. Cyclopentanon Cyclohexanon und Deiivate
dieser Veibindungen und aromatische Ketone, wie
Acetophenon, Propiophenon Benzophenon Methylbcnzylketon
und Derivate dieser Verbindungen polycyclische Ketone, wie 9-Fluorenon, und Steroide
wie substituiertes und nichtsubstituiertes Cortison
Corticosteron, Dehydiocorticosteron, Desoxycorticosteion.
Progesteron, Pregnenolon, Testosteron, Estron, 19-nor-Pregnenolon und Derivate dieser
Verbindungen
Es kann irgendein geeignetes Glykol zur Umwandlung der Carbonylgruppe in ein cyclisches
Ketal verwendet werden Entsprechende verwendbare Glykole sind Äthylenglykol, 1,2-Propylenglykol,
1,1-Propylenglykol, 2,2-Dimethyltrimcthylenglykol
1.2-Butylenglykol, 1,1-Butylenglykol, 2,4-Amylenglykol,
4 - Methyl - 1,2 - amylenglykol, 5-Meth>I-1,3-hexylenglykol,
1,2-Heptylenglykol 1,4-Heptylenglykol,
1,1-Octylenglykol, 2,3-Butylengl>kol usw
Es kann irgendein geeignetes Giignaicl-k^ uui/
veiwendet weiden Entspiechende vetw^njbaie
Grignard-Reagenzien sind jene die ein oiganisches
Radikal haben, wie Alkyl-, Aryl- Aralkyl- \ll u\l-
s odei Caiboxyl- wie die Methyl- Äthyl- i-iV>p\l
η-Butyl-, l-Butyl- n-Amyl-, n-Octadecan>l- l'hunl-4-Methylphenyl-Benzyl-Cyclohexyll-\aphth\l-
und 4-Methoxybenzyl-Giignaid-Reagen/ien
Das aus dei Behandlung einer CaibonWvei
ίο bindung mit einem Glykol untei katalytischen Bedingungen
erhaltene cyclische Ketal wnd /u einem tertiären Ätherglykol durch den folgenden t\pischen
Prozeß umgewandelt
0.1 Mol Ketal, 0,2 Mol Gngnaid Re igui/ in
0.1 Mol Ketal, 0,2 Mol Gngnaid Re igui/ in
's Äther und 500ml Benzol werden 7ui Pntlunung
des Äihers destilliert, und der Koehpimkt dei
Mischung wird auf 78 C gebracht Die Mischung wird 16 Stunden untei Ruckfluß gekocht und dann
gekühlt Es werden 100 ml 25"oiges vvaßiiges Ammoniumaeetat
soigtaltig zugesetzt und die oig mische
Schicht wnd abgetiennt Die waßiige Schicht wird
nochmals mit Äther extiahiert und dei Auszug
mit der oiganischen Losung \eieinigi Die veieinigte
Substanz wird über Kahumcaibonat ge-
2s trocknet eingeengt und destilliert oder umkristalhsiert,
was davon abhangig ist, ob das erhaltene Produkt flussig oder fest ist
Beispiele 1 Hei stellung von Cyelohexanonathvlenketal
49 g (0,5 Mol) Cyclohexanon 50 ml (0,75 Mol) Athylenglvkol 1 5 g p-Toluolsulfonsauremonohydrat
und 100 ml Benzol werden gemischt und 16 Stunden
is untei VeiWendung einer abgeänderten Dean-Staik-Rohre
zur Trennung des gebildeten Wassers untei Ruckfluß gehalten Wahrend die Mischung in einem
Eisbad gekühlt wird, werden 10 ml Ammoniumhydroxyd unter heftigem Ruhren zugesetzt Die
Losung wird auf einen separaten Trichter übertragen
und mehrere Male mit Wasser gewaschen Die Benzollosung wird dann über wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet, filtriert und das Benzol durch Destillation entfernt Der aus Cyclohexanonathylen-
4s ketal bestehende Ruckstand wird durch Destillation
mittels einei kurzen Vigreaux-Kolonne gereinigt
und die bei 81 C und 25 mm kochende Fraktion gesammelt
CH2
2 Herstellung von 2-(l-Methylc>clohe\oxv)-athanol
/CH2CH2x /O ι /CH2CH2x /CH3
^CHXH/
OCH2CH7OH
14,2 g Cyclohexanonathylenketal und 500 ml Benzol werden in einen 1-1-Dreihalskolben gebracht
und unter Ruhren und Ruckfluß eihitzt Das Destillat
wird in einer abgeänderten Dean-Stark-Rohre gesammelt
bis es wasserfrei ist Das Erhitzen wird
unterbrochen, und es werden dem Kolben 0.2 Mol Methylmagnesiumbromid (!molare Losung in Äther)
zugesetzt Der Kolben wird fur die Destillation verbunden, und die Losung wird destilliert, bis
die Dampftemperatur 78 C erreicht Dann wird der Kolben fur den Ruckfluß verbunden, und die
Mischung wird 16 Stunden unter Ruckfluß gehalten Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad gekühlt,
und es werden 10 ml Wasser zugesetzt Die Benzollosung wird abgetiennt und der Ruckstand
mit Pentan gewaschen Die vereinigten Losungen
werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert Die Losungsmittel werden
durch Destillation entfernt und dei Ruckstand fraktioniert destilliert Es wird erhalten
Fraktion I 0,7 g 104 bis 107,5 C bei 17 mm
Fraktion II 12,7 g 107,5 bis 108 C bei 17 mm Fraktion III 1,0g 108 bis 109 C bei 17mm
I 257 128
Fraktion II wird analysiert auf G»HisO_>
theoretisch C 68,31, H 11.47;
gefunden C 68,30, H 11,37;
Brechungsindex .... Ni,0 1,4651.
Das 3,5-Dinitrobenzoat wird durch Reaktion der
obengenannten Verbindung mit 3,5-Dinitrobenzoyl- Verbindungen.
chlond in Pyridin gebildet und fuhrt zu einer Verbindung
mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 82 C.
Die Analyse fur Ck;Hj0NjO7 ergibt-
theoictisch ... C 54,54, H 5,72;
gefunden .... C 54,78, H 5,84.
gefunden .... C 54,78, H 5,84.
Man folgt ähnlichen Verfahren, wie sie im Beispiel
2 angegeben sind, und erhält nachstehende
Äthylenketal von |
Verwendetes Gngnard- Reagcnz |
MgBr | MgBr | Gebildete Verbindung |
Kp | oder Schill ρ | Brechungs index N |
I | 1.4281 | C | I | C | -otmel | I | I Hj0Oj | Analyse theoretisch |
Kohlen- | |
Bei spiel |
L I | stoll Wasser stoll |
||||||||||||||||
Cyclohexanon | MgBr | 2-(l-Butylcyclo- | 138 | C/12 mm | ι I 1,4684 |
Π K.O | 71,95 | gel u η den | ||||||||||
3 | Butyl MgBr | MgBr | hexoxy)-äthanol | 1.4374 | C | 12,08 | 72.09 | |||||||||||
Cyclohexanon | 2-(l-Phenylcyclo- | 127 | bis | 1,5404 | 76.32 | 11,96 | ||||||||||||
4 | Phenyl | MgBr | hexoxy)-äthanol | 130 | C 2 mm | C | -Ηι.,Ο | 9.15 | 76,37 | |||||||||
Cyclopentanon | MgBr | 2-(l-Methylcyclo- | 94 | C 12 mm | 1.4600 | 1.4494 | C | 66,63 | 9.02 | |||||||||
5 | Metfiyl | pentoxy)- | 11.18 | |||||||||||||||
MgBr | äthanol | C | l.)H»O. | |||||||||||||||
Methyläthyl- | 2-(l,l-Dimeth\l- | 94 | C 48 mm | 1,5 HO | 63.59 | |||||||||||||
6 | keton | Methyl | propoxy)- | 12,20 | 63,66 | |||||||||||||
MgBr | äthanol | C | Ir1H jiOj | 12,09 | ||||||||||||||
Methylamyl- | 2-(l,l-Dimethyl- | 107 | C 12 mm | 68.91 | ||||||||||||||
7 | keton | Methyl | hexoxy)- | 12,72 | 68.90 | |||||||||||||
MgBr | äthanol | C | ijHisOj | 12.60 | ||||||||||||||
Methylunde- | 2-(l.l-Dimeth>l- | 148 | C 12 mm | 1,5714 | 74.36 | |||||||||||||
8 | cylketon | Methyl | dodecoxy)- | 13.26 | 74,84 | |||||||||||||
MgBr | athanol | 1.5152 | C | k,Hk,Oj | 13.62 | |||||||||||||
Methylbenzyl- | 2-(l,l-Dimeth\l- | 146 | bis | 74,19 | ||||||||||||||
9 | keton | Methyl | 2-phenyl- | 147 | C 12 mm | 9,34 | 73,74 | |||||||||||
MgBr | athoxy)-athanol | C | K1Hi^Oj | 9,14 | ||||||||||||||
9-Fluorenon | 2-(9'-MeIh)I- | 117 | bis 118 C | Brechungs index \ |
79,97 | |||||||||||||
10 | Methyl | MgBr | 9'-fluorenox\ |- | C | 11 H)11Oj | 6,71 | 79,67 | |||||||||||
athanol | 1,4668 | 6,70 | ||||||||||||||||
Benzophenon | 2-(l,l-Diphen\l- | 152 | bis | 79.31 | ||||||||||||||
11 | Methyl | tithoxy)-athanol | 155 | C/2 mm | 7,49 | 79,16 | ||||||||||||
Acetophenon | Verwendetes Grignard- Reagenz |
2-(l,l-Dimelhyl- | 139 | C/15 mm | 1,4660 | -ormel | 73,30 | 7,54 | ||||||||||
12 | Methyl | benz>loxy)- | 8,95 | 73,04 | ||||||||||||||
Methyl | athanol | I0Hj0Oj | 8,89 | |||||||||||||||
1,4686 | ||||||||||||||||||
Ausgangssidll | Gebildete Vei bindung |
Kp | oder Süimp | Analvsc theoretisch |
Kohlen- | |||||||||||||
Bei spiel |
Methyl | IoHjiiOj | stoll Wasser stoll |
|||||||||||||||
Cyclohexanon- | 3-(l-Methyl- | 121 | bis | 69,72 | gelunden | |||||||||||||
13 | tnmethylen- | cyclohexoxy)- | 122 | C 13 mm | 11,70 | 69,95 | ||||||||||||
ketal | Methyl | propanol | nHjjOj | 11,58 | ||||||||||||||
Cyclohexanon- | 2-(l-Methyl- | 113 | C/15 mm | 69,72 | ||||||||||||||
14 | 1,2-propylen- | cyclohexoxy)- | 11,70 | 70,00 | ||||||||||||||
ketal | propanol | 11,88 | ||||||||||||||||
Cyclohexanon- | 3-(l-Methyl- | 134 | C/15mm | 70,92 | ||||||||||||||
15 | 1,3-butylen- | cyclohexoxy)- | 11,90 | 71,05 | ||||||||||||||
ketal | butanol | 11,79 | ||||||||||||||||
16 Man folgt dem Verfahren nach Beispiel 2 und bringt Cyclohexanoäthylenketal zur Reaktion
mit.
a) Phenylmagnesiumbromid. um 2-(l-Phenylcyclohexoxy)-äthanol
zu erhalten;
b) Cyclopentylmagnesiumjodid. um 2-(l-Cyclopen-65
tylcyclohexoxy)-äthanol zu erhalten,
c) m-Methylbenzylmagnesiumbromid. um
2-(l-m-Methylbenzylcyclohe\oxy)-athanol zu erhalten ;
2-(l-m-Methylbenzylcyclohe\oxy)-athanol zu erhalten ;
d) 9-FluoienyImagnesiumbromid um2-(l-9 ϊ Ιιιοί
enylcyclohexoxy)-athanol zu ei hallen
17 Man folgt dem Verfahren nach Beispiel 2 und biingt 9-Huoicnon-2 4-amylenketal /ui Reaktion
mit
a) Athylmagnesiumbiomid, um 1,3 Dimethyl-3-(9
-athyl-9 -fluoienoxy)-propanol zu ei halten,
b) Cyclopentylmagnesiumjodid, um 1 3-Dimethyll-(9-cyclopentyl-9-fluorenoxy)-piopanol
zu eihalttn
c) m-Metli)lbenzylmagnesiumbiomid um 1 3-Dimethyl-3-(9
-m-methylben7vl-9 fluorenoxy) piopanol zu erhalten
Man lolgt dem Veifahren nach Beispiel 2
und bringt Benzophenon-l,2-propylenketa aktion mit
zui Rea) \thylmagnesiumbiomid um 2-(l 1-Diphenylpropoxy)-propanol
zu ei halten,
b) CyelopentyliTMgnesiumjodid um 2-(l C\clopcntyl-1
l-diphenylmethoxy)-propanol zu ei halten,
c) m-Methylbenzylmagnesiumbiomid, um
2-(1-m-Methylbenzyl-l,l-diphenylmetho\\ )-propanol zu erhalten
19 Herstellung von Pregnenolon-20-athylenketal
25 g Pregnenolon, 750 ml Athylenglykol und 0,8 g p-Toluolsulfonsauremonohydrat werden in
einem 1-1-Kolben, verbunden mit einer unter Vakuum
stehenden Destillationskolonne, gerührt Der Kolben wird in einem ölbad auf 115 C erhitzt wahrend
Vakuum angelegt wird, um eine langsame Destillation bei einer Dampftemperatur von 82 C durchzuführen
Die Destillation wird 4 5 Stunden mit einer
Anhäufung eines Kiistallnicdcrschlags fortgesetzt
Das zurückbleibende Glykol wnd dann durch Lihohung
dei Tempeiatur des Ölbads schnell destilheit
Dei Rückstand wird in einem Eisbad gekühlt und
s es weiden 100 ml 3°(1iges methanolisches Kaliumhydioxyd
untei heftigem Schütteln zugesetzt Die
Kristalle weiden aul einem Filter gesammelt und mit drei 25-ml-Portionen kaltem Aceton gewaschen
Zusätzliches Ketal wird durch Verdünnung des
ίο Filtrats mit Wasser erhalten Die testen Massen
weiden \ereinigt und aus Athylacetat umkristallisiert,
und man erhalt Pregnenolon-20-athylenketal mit einem Schmp von 167,5 bis 169,5 C Das Infrarotabsorptionsspektrum
zeigt die vollständige Ab-
i·, Wesenheit des 20Caibonvls
20 Herstellung von
Pregnenolon-20-( 1 2-piopylen)-ketal
Pregnenolon-20-( 1 2-piopylen)-ketal
25 g Piegnenolon, 1 6 g p-Toluolsultonsauie 50 ml
1,2-Propylenglvkol und 750 ml Benzol werden gemischt
und unter Rückfluß und Rühren 20 Stunden erhitzt Es wird eine abgeänderte Dean-Stark-Rohic
zur Abtrennung des gebildeten Wassers verwendet Dann wird die Mischung in einem Eisbad gekühlt,
und es werden 100 ml 3%tges methanolisches KaIiumhydroxyd
zugesetzt Es werden 100 ml Wasser zugesetzt und die Mischung wird unter Vakuum
zur Entfernung der Losungsmittel destilliert Der feste Ruckstand wird auf einem Filter gesammelt
mit Wasser gewaschen und getrocknet Der Ruckstand wird aus Aceton umkiistallisiert und fuhrt zu
Pregnenolon-20-(1,2-propylen)-ketal mit Schmp
von 148,5 bis 149,5 C Das Infrarotabsorptionsspektrum
zeigt die vollständige Abwesenheit des
"?s 20-Carbonyls
21 Herstellung von 20-Methyl-20-(2-hydroxyathoxy)-pregn-5-en-3-/^-ol
HO
HO
OH
5 g Piegnenolon - 20 - athylenketal und 500 ml Benzol werden in einen Dieihalskolben gebracht
der mit einem Ruhrer und einem abgeänderten
Dean-Stark-Wasserabscheider und einem Kuhler ausgerüstet ist, und bis zur vollständigen Trockne
unter Rückfluß gehalten Der Wasserabscheider wird durch einen Kuhler ersetzt, und es werden
"55 ml Methylmagnesiumbromid in Äther (3molar,
sechsfacher Überschuß) zugesetzt Die Mischung wird untei Ruhren erhitzt und 3 Stunden unter
Ruckfluß gehalten Der Kolben wird dann in einem
Eisbad gekühlt, und es werden 100 ml 25° (lige
wäßrige Ammoniumacetatlosung zugesetzt Das wäßrige Ammoniumacetat wird zunächst langsam zugesetzt,
bis das uberschussigeGngnard-Reagenz zerstört
ist Es wird ein Niederschlag gebildet der auf einem
Filter gesammelt und mit Wasser und Benzol gewaschen wird Das Filtrat wird abgetrennt und die
Benzolschicht mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft Der Ruckstand wird dann mit dem
ersten Niederschlag vereinigt und aus 300 ml Methylenchlorid umkristallisiert und fuhrt zu 20-Methyl
- 20 - (2 - hydroxyathoxy) - pregn - 5 - en - 3ß - öl mit
^5 Schmp von 190 bis 192 C
60 Analysiert auf <
theoietisch C 76,55, H 10,71,
gefunden C 76,41, H 10,62,
optische Drehung «? D°, Pyndin 44.2
Das Diacetat wird durch Reaktion der obengenannten
Verbindung mit Essigsaureanhydnd in
Pyndin gebildet und fuhrt zu einer Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 77 bis 78 C
Analysiert auf Ci8HuO0
theoretisch C 73,00, H 9,63,
gefunden C 73,11, H 9 54
9 10
22. Herstellung von3f-Methyl-3f-(2-hydroxyäthoxy)-cholestan
HO
B1C
3 g Cholestanon-3-äthylenketal und 300 ml Benzol
werden in einen Dreihalskolben gebracht, der mit einem Rührer und einem abgeänderten Dean-Stark-Wasserabscheider
ausgerüstet ist, und werden bis zur Trockne unter Rückfluß gehalten. Der Wasserabscheider
wird durch einen Kühler ersetzt, und es werden 30 ml von 3molarem Methylmagnesiumbromid
in Äther zugesetzt. Die Mischung wird 16 Stunden unter Rückfluß gehalten, wobei die
Dampftemperatur auf 780C gehalten wird. Nach
der Behandlung unter Rückfluß wird die Masse auf 5°C abgekühlt, und es werden 100 ml 25°/oige
wäßrige Ammoniumacetatlösung zugesetzt. Die Benzolschicht wird abgetrennt und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet; sie wird dann filtriert und das Benzol unter Wasserstrahlvakuum entfernt.
Der ölige Rückstand zeigt eine Absorption in seinem Infrarotspektrum bei 2,88 ηΐμ, was charakteristisch
ist für Hydroxyl, und bei 9,00 bis 9,50 πΐμ,
was auf Äther hindeutet.
Der ölige Rückstand wird über 100 g Woelm-Nr. 1-Tonerde Chromatographien. 0,5% Methanol
in Äther führt zu einer Gesamtmenge von 3,14 g kristallinen Fraktionen, von denen alle die OH-
und C — O — C-Absorption in ihren Infrarotspektren zeigen. Die größte Fraktion von 1,155 g
wird zweimal in Methanol umkristallisiert, und man erhält 0,7 g 3f-Methyl-3f-(2-hydroxyäthoxy)-cholestan
mit einem Schmelzpunkt von 104,5 bis 1050C.
Analysiert auf C30H50O2
theoretisch C 80,65, H 12,18;
gefunden C 80,48, H 12,16.
23. Herstellung von 6ß,20-Dimethyl-20-(2-hydroxyäthoxy)-pregnan-3/?,5a-diol
H3C O
H3C
H3C
CH,
HO
HO
HO
II
HO
CH,
5 g 5,6-a,a-Epoxypregnan-3/3-ol-20-on-äthylenketal,
500 ml Benzol und 37 ml 3molares Methylmagnesiumbromid in Äther werden in einen Dreihalskolben
gebracht., der mit einem Rührer und einem abgeänderten Dean-Stark-Wasserabscheider ausgerüstet
ist, und 20 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird auf 5°C gekühlt und mit
100 ml 10%iger Essigsäure behandelt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Die unlöslichen und wäßrigen Anteile werden mit zusätzlicher
Essigsäure behandelt, bis sie gegen »Hydrion«-Testpapier sauer reagieren. Beide Anteile werden dann
mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und mit Kaliumbicarbonatlösung gewaschen,
getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in Benzol gelöst und auf eine chromatographische Säule mit 200 g Kieselsäure
gegeben. Die Säule wird mit Benzol mit wachsenden Mengen Äthylacetat geschlämmt.
Aus der mit 25 bis 50% Äthylacetat geschlämmten Fraktion werden 1,939 g Substanz erhalten, die bei
der Umkristallisation aus Aceton zu 6/3,20-Dimethyl-20-(2-hydroxyäthoxy)-pregnan-3/3,5a-diol
mit einem Schmelzpunkt von 185,5 bis 186,5°C führt. Das Infrarotspektrum dieser Substanz zeigt eine breite
starke Hydroxylabsorptionsbande mit Spitze bei 2,9 πΐμ und einer Absorption im 9,0- bis 9,5-ηΐμ-Βε-reich,
was auf eine Ätherbindung hinweist. Im Bereich für Epoxyd oder Keton tritt keine Absorption
ein.
Man folgt ähnlichen Verfahren, wie sie in den Beispielen 21, 22 und 23 angegeben sind, und erhält die
nachfolgend aufgeführten Verbindungen:
Bei- spjel |
Verwendetes Ketal | Verwendetes Gngnard- Reagenz |
Gebildete Verbindung | Schmp. | Formel | Analyse theoretisch |
Kohlenstoff Wasserstoff gefunden |
24 | Pregnenolon- 20-äthylenketal |
Äthyl MgBr | 20-Äthyl-20-(2-hy- droxyäthoxy)- |
175 bis 178°C | C25H42O3 | 76,87 10,84 |
76,84 10,88 |
pregn-5-en-3/3-ol |
709 710/609
Fortsetzung
Bei | Verwendetes Ketal | Verwendetes | Gebildete Verbindung | Schmp | Formel | Δ π 3.1 VSE | Kohlenstoff |
spiel | Gngnard- | t \l IuI 1 hTw theoretisch |
Wasserstoff | ||||
Pregnenolon- | Reagenz | 20-(l-Methyl-2-hy- | 213 bis 216°C | C25H42O3 | gefunden | ||
25 | 20-(l,2-pro- | Methyl MgBr | droxyathoxy)- | 76,87 | 76,96 | ||
pylen)-ketal | 20-methylpregn- | 10,84 | 10,80 | ||||
5-en-3/9-ol | |||||||
Pregnenolon- | 20-Methyl-20-(l-me- | 217 bis 2200C | C26H44O3 | ||||
26 | 20-(l,3-bu- | Methyl MgBr | thyl-3-hydroxy- | 77,16 | 77,16 | ||
tylen)-ketal | propoxy)-pregn- | 10,96 | 10,82 | ||||
17a-Hydroxy- | 20-Methyl-20-(2-hy- | 252 bis 256 C | C24H40O4 | ||||
27 | Methyl MgBr | droxyathoxy)- | |||||
pregnenolon- | pregn-5-en-3^- | ||||||
20-athylenketal | 17a-diol | ||||||
Pregnanolon- | 20-Methyl-20-(2-hy- | 197,5 bis | C24H42O3 | ||||
28 | 20-athylenketal | Methyl MgBr | droxyathoxy)- | 199,5 C | 76,14 | 76,02 | |
pregnan-3/?-ol | 11,18 | 10,92 | |||||
Dehydroepi- | 17a-Methyl-17(3- | 164 bis 1660C | C22H36O3 | ||||
29 | androsteron- | Methyl MgBr | (2-hydroxyathoxy)- | ||||
athylenketal | 5-androsten-3^-ol | ||||||
30 In derselben Weise wie im Beispiel 21 wird 25 32 Man folgt dem Verfahren von Beispiel 31 und
Pregnenolon-20-athylenketal zur Reaktion gebracht bringt Cholestanon-3-(2,4-amylen)-ketal zur Reakmit
tion mit
a) Phenylmagnesiumbromid, fuhrt zu 20-Phenyl-20-(2-hydroxyathoxy)-pregn-5-en-3/J-ol,
b) Cyclopentylmagnesiumjodid, fuhrt zu 20-Cyclopentyl-20-(2-hydroxyathoxy)-pregn-5-en-3/i-ol,
c) ρ - Methylbenzylmagnesiumbromid, fuhrt zu
20-p-Methylbenzyl-20-(2-hydroxyathoxy)-pregn-5-en-V-ol,
d) Cyclohexylmagnesiumchlorid, fuhrt zu 20-Cyclohexyl-20-(2-hydroxyathoxy)-pregn-5-en-3/i-ol
35
31 Herstellung von 3£-Phenyl-3f-(2-hydroxyathoxy)-cholestan
40
3 g Cholestanon-3-athylenketal und 500 ml Benzol
werden in einen Dreihdlskolben gebracht, der mit
einem Ruhrer und einem abgeänderten Dean-Stark-Wasserabscheider
ausgei ustet ist, und bis zur Trockne unter Ruckfluß gehalten Der Wasserabscheider wird
durch einen Kuhler ersetzt, und es werden 30 ml 3molares Phenylmagnesiumbromid in Äther zugesetzt
Die Mischung wird 20 Stunden unter Ruckfluß
gehalten, und die Dampftemperatur wird auf 78 C eingestellt Nach der Behandlung unter Ruckfluß wird
die Masse auf 5 C abgekühlt und mit 100 ml lO'Voiger
Essigsaure behandelt Die Benzolschicht wird abgetrennt
und nacheinander mit Wasser und wäßrigem Natnumbicarbonat gewaschen Die Benzolschicht
wird dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und auf 100 ml eingeengt Die konzentrierte Benzolschicht wird auf 150 g neutrale Woelm-Nr 1-Tonerde
gegeben und mit Pentan, Benzol, Äther und 0,5°/oigem Methanol in Äther geschlämmt
Das Pentan zieht das Diphenyl aus und das Benzol den nicht in Reaktion getretenen Ketal Beide werden
durch Infrarotspektren identifiziert
Der Äther und der 5ll/oige Methanol in Äther
ziehen 3£-Phenyl-3H2-hydroxyathoxy)-cholestanaus,
das durch die charakteristische Infrarotabsorption fur Hydroxyl, Äthylengruppen, Äther und Phenyl
identifiziert wird
a) Phenylmagnesiumbromid, fuhrt zu 3S £-Phenyl-3f-(
1 -methyl-3-hydroxybutoxy)-cholestan,
b) Cyclopentylmagnesiumjodid, fuhrt zu 3£-Cyclopentyl-3f-(l-methyl-3-hydroxybutoxy)-cholestan,
c) m-Methylbenzylbromid, ergibt 3--m-Methylbenzyl-3f-(l-methyl-3-hydroxybutoxy)-cholestan,
d) Cyclohexylmagnesiumchlorid, ergibt 3i-Cyclohexyl-3t-(i-methyl-3-hydroxybutoxy)-cholestan,
e) Methylmagnesiumbromid, ergibt 3i-Methyl-3i-(l-methyl-3-hydroxybutoxy)-cholestan,
n-Butylmagnesiumbromid, ergibt 3f-n-Butyl-3f-(l-methyl-3-hydroxybutoxy)-cholestan
In derselben Weise wie im Beispiel 21 reagiert
Methylmagnesiumbromid mit
a) Cholestan - 3ß - öl - 7 - onathylenketal, fuhrt zu
7-Methyl-7-(2-hydroxyathoxy)-cholestan-3/V-ol,
b) Estron - 3 - methylatherathylenketdl, fuhrt zu
17«-Methyl-17/H2-hydroxyathoxy)-l,3,5-estratrien-3-methoxylat,
c) 6a-Methyl-5-pregnen-3/^-ol-20-onathylenketal,
fuhrt zu 6«,20-Dimethyl-20-(2-hydroxyathoxy)-5-pregnen-3/)-ol,
fuhrt zu 6«,20-Dimethyl-20-(2-hydroxyathoxy)-5-pregnen-3/)-ol,
d) 19-Norandrostan-17/^-ol-3-onathylenketal, fuhrt zu 3f-Methyl-3|-(2-hydroxyathoxy)-estran-17/i-ol,
e) Dehydroepiandrosteronathylenketal, fuhrt zu 17«-Methyl-17/i-(2-hydroxyathoxy)-5-dndrosten-3/i-ol,
und
f) 5«-Pregnan-3,20-dion-bis-athylenketdl, fuhrt zu
3,20-Dimethyl-3,20-di-(2-hydro\yathoxy)-5a-pregnan
In derselben Weise wie im Beispiel 21 reagiert
Phenylmagnesiumchlorid mit
a) Cholestan - 3a - öl - 7 - onathylenketal, fuhrt zu
7-Phenyl-7-(2-hydroxyathoxy)-cholestan-3«-ol,
b) Estron - 3 - methylatherathylenketal, fuhrt zu 17a-Phenyl-17/H2-hydroxyathoxy)-1,3,5-estradien-3-methoxylat,
c) 6«-Methyl-5-pregnen-3ß-ol-20-onäthylenketal;
führt zu 6a-Methyl-20-pheny]-20-(2-hydroxyäthoxy)-5-pregnen-3/i-ol;
führt zu 6a-Methyl-20-pheny]-20-(2-hydroxyäthoxy)-5-pregnen-3/i-ol;
d) l^Norandrostan-n^-ol-ß-onäthylenketal; führt
zu 3f-Phenyl-3f-(2-hydroxyäthoxy)-estran-17/i-ol;
e) Dehydroepiandrosteronäthylenketal; fuhrt zu 17«-Phenyl-17/j-(2-hydroxyäthoxy)-5-androsten-3/J-ol,
und
5«-Pregnan-3,20-dion-bis-äthylenketal; führt zu 3,20-Diphenyl-3,20-di-(2-hydroxyäthoxy)-5a-pregnan.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung tertiärer Ätherglykole der Formel
R"
Y — OH
bzw.
bzw.
-Y—OH
als 8 Kohlenstoffatomen darstellt, bei dem die Sauerstoff-Kohlenstoff-Bindungen durch wenigstens
2 und nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und schließlich Z einen
Mono-, Di- oder Tricarbocyclus bedeutet, d a durch gekennzeichnet, daß man ein
Ketal der Formel
c(
bzw. z c
R"
in denen R und R' Alkyl, Aryl, Aralkyl und AIkaryl
und zusammengenommen mono-, di- und tricarbocyclisch sind, R" ebenfalls Alkyl, Aryl,
Aralkyl, Alkaryl und zusätzlich noch carbocyclisch ist, Y ein Alkylenradikal mit nicht mehr
in der R, R', Y und Z die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Grignard-Reagenz der
Formel
R" —Mg —X
in der R" die vorgenannte Bedeutung hat und X Halogen darstellt, zur Reaktion bringt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid mit einer cyclischen
Ketalgruppe
:y
an wenigstens einer Stelle verwendet.
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Non-Patent Citations (1)
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BR6572142D0 (pt) | 1973-08-14 |
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GB1072725A (en) | 1967-06-21 |
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FR4853M (de) | 1967-02-20 |
US3318918A (en) | 1967-05-09 |
BE668398A (de) | 1966-02-17 |
FR1450864A (fr) | 1966-06-24 |
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