DE1237123B - Verfahren zur Herstellung eines 5-Acyloxyuracils - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines 5-Acyloxyuracils

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DE1237123B
DE1237123B DE1964W0036240 DEW0036240A DE1237123B DE 1237123 B DE1237123 B DE 1237123B DE 1964W0036240 DE1964W0036240 DE 1964W0036240 DE W0036240 A DEW0036240 A DE W0036240A DE 1237123 B DE1237123 B DE 1237123B
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DE
Germany
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nicotinoyloxyuracil
acyloxyuracil
hydroxyuracil
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mol
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Pending
Application number
DE1964W0036240
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English (en)
Inventor
Dr George Herbert Hitchings
Dr Elion Gertrude Belle
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Wellcome Foundation Ltd
Original Assignee
Wellcome Foundation Ltd
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    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ - 7/01
Nummer: 1 237 123
Aktenzeichen: W 36240IV d/12 ρ
Anmeldetag: 25. Februar 1964
Auslegetag: 23. März 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen 5-Acyloxyuracils, nämlich des 5-Nicotinoyloxyuracils der Formel I, das sich als wirksam bei der Inhibierung von Antikörperbildung erwiesen hat. Es ist deshalb möglicherweise wertvoll beispielsweise für die Verlängerung der Überlebensfähigkeit von transplantierten Organen und bei der Kontrolle von Autoimunkrankheiten.
—C— O—
F=O
Das 5-Nicotinoyloxyuracil unterdrückt die Bildung von Haemagglutinien in Mäusen nach der Injektion von gegerbten roten Blutkörperchen wirksamer als das bekannte 5-Acetoxyuracil.
Dies wird in folgendem Vergleichsversuch gezeigt, ao Mäusen wurden intravenös 0,25 ml einer 30°/0igen Suspension von gegerbten roten Blutzellen von Schafen injiziert. Das Verfahrensprodukt bzw. die Vergleichssubstanz wurde den Mäusen in 4täglichen Dosen intraperitoneal verabfolgt, wobei man am Tag der Antigenverabfolgung begann. Der Serum-Haemagglutinintiter wurde am 12. Tag gemessen. Die Wirksamkeit der Verbindung gemäß Tabelle I wurde durch die Unterdrückung des Haemagglutinintiters gezeigt, wobei ein Index von 0,60 oder weniger von dem Kontrollwert 1,00 deutlich verschieden war Verfahren zur Herstellung eines 5-Acyloxyuracils
Anmelder:
The Wellcome Foundation Limited, London
Vertreter:
Dr. M. Eule, Dr. W. J. Berg
und Dipl.-Ing. O. Stapf, Patentanwälte,
München 2, Hilblestr. 20
Als Erfinder benannt:
Dr. George Herbert Hitchings, Yonkers, N.Y.;
Dr. Elion Gertrude Belle,
Bronxville, N.Y. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 25. Februar 1963 (7554) - -
(s. S. Bieber, G.B. Elion und G. H. Hitchings, »Detection of Agents wich interfere with the Immune Response«, Proceedings of the Society für Experimental Biology und Medicine, Bd. 107,1961, S. 796 bis 799).
Die Werte des Index, welche mit verschiedenen Dosen von 5-Nikotinoyloxyuracil und 5-Acetoxyuracil erhalten worden sind, werden in der nachfolgenden Tabelle gezeigt.
Tabelle I
Verbindung und Dosis
(mg/kg)		 Index Zahl an toten und
Gesamtzahl an Mäusen
5-Nikotinoyloxyuracil
10
30
100
5-Acetoxyuracil
50
100
200
400		 0,72; 0,65; 0,76
0,43; 0,59; 0,49
0,25; 0,30
0,70; 0,72; 0,73; 0,75
0,57
0,49; 0,43
0,35		 0/15
0/15
0/20
0/5
0/10
0/5
Darüber hinaus unterstützt das Verfahrensprodukt durch die Werte des Index, welcher mit verschiedenen
die Wirksamkeit der antimetabolischen 6-substituierten 50 Kombinationen von 5-Nikotinoyloxyuracil und 6-Mer-
Purine, wie 6-Mercaptopurin, wenn es in Verbindung captopurin, wie in Tabelle II aufgezeigt, erhalten
mit denselben benutzt wird. Dies wird veranschaulicht wird.
709 520/408
Tabelle II
5-Nikotinoyloxyuracil
(mg/kg)
O
10
30
6-Mercaptopurin 25 ,
(mg/kg) 0,81
0 8,33 0,47
1,00 0,85 0,37
0,76 0,64
0,59 0,55
75
0,43
Der LD50-Wert des 5-Acetoxyuracils wurde intraperitoneal bei Mäusen zu 850 ± 63 mg/kg und der des 5-NicotinoyloxyuraciIs zu >2000 mg/kg bestimmt.
Das 5-Nicotinoyloxyuracil wird in an sich bekannter Weise erhalten durch Acylierung von 5-Hydroxyuracil mit einem reaktionsfähigen Derivat der Nicotinsäure, besonders dem Nicotinsäurechlorid, oder mit einem reaktionsfähigen Acylamid, wie es z. B. aus der Nicotinsäure und Ι,Ι'-Carbonyldimidazol erhalten worden ist, oder aus einem in ähnlicher Weise reaktionsfähigen Harnstoff, welcher in analoger Weise von einer verwandten heterocyclischen Base, wie Pyrazol, Triazol oder Tetrazol, abgeleitet ist. Das reaktionsfähige Acylamid (beispielsweise 1-Nikotinoylimidazol) kann dann in demselben Behältnis, in dem es in bekannter Weise hergestellt worden ist, verfahrensgemäß mit 5-Hydroxyuracil umgesetzt werden. Nach kurzer Erwärmung und der Zugabe von Wasser kann das Verfahrensprodukt erhalten werden.
Beispiel 1
Zu einer kalten Lösung von 5 g (0,039 Mol) 5-Hydroxyuracil in 34 ml 2,5n-Natronlauge wurde langsam unter Rühren eine Lösung von 11,0 g (0,078 Mol) Nikotinoylchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das ganze Säurechlorid (15 Minuten) zugesetzt war, war der pH-Wert der Lösung 5. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert. Die Ausfällung (9,3 g) wurde mit 100 ml siedendem Wasser ausgelaugt, um die Nikotinsäure oder unverändertes 5-Hydroxyuracil zu entfernen. Der unlösliche Rückstand wurde dann gereinigt, indem er in 80 ml heißem N-Methylpyrrolidon gelöst und durch die Zugabe von 100 ml heißem Wasser zu der heißen Lösung und Kühlen ausgefällt wurde. Das 5-Nikotinoyloxyuracil (4,4 g; 47 % Ausbeute) zersetzte sich bei 295 bis 305° C.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 5 g (0,039 Mol) 5-Hydroxyuracil, 9,2 g (0,065 Mol) Nikotinoylchlorid und 50 ml trockenem Pyridin wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 50 ml Wasser behandelt. Nach Abkühlung wurde das Rohprodukt gesammelt (4 g) und aus Wasser umkristallisiert unter Verwendung von entfärbender Holzkohle. Das gereinigte Produkt (0,6 g; 6,5% Ausbeute) war mit dem, wie es im Beispiel 1 gebildet wurde, identisch.
Beispiel3
a) Zu einer Lösung von 3,03 g (0,0246 Mol) Nikotinsäure in 30 ml wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 4 g (0,0246 Mol) 1,1-Carbonyldiimidazol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ungefähr 40° C erwärmt, um die Reaktion zu vervollständigen.
b) Zu der sich ergebenden Lösung des als Ausgangsstoffes dienenden 1-Nikotinoylimidazol wurden 125 mg Natriumsalz von 5-Hydroxyuracil (zur Verwendung als Basiskatalysator) zugesetzt; hiernach folgte die Zugabe von 3,15 g (0,0246 Mol) 5-Hydroxyuracil, welches in 50 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert war. Das Reaktionsgemisch wurde erwärmt, bis das meiste sich aufgelöst hatte, und wurde dann in 400 ml Wasser dekantiert, und man ließ es über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Das 5-Nikotinoyloxyuracil wurde bei 500C filtriert und getrocknet; Ausbeute 4,45 g (78%); Schmelzpunkt 3050C (Zersetzung).
30
35
40

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung eines 5-Acyloxyuracils, dadurch gekennzeichnet, daß 5-Hydroxyuracil mit einem reaktionsfähigen Derivat der Nicotinsäure in an sich bekannter Weise zu 5-Nicotinoyloxyuracil der Formel
    acyliert wird.
    45 In Betracht gezogene Druckschriften:
    D. J. Brown, »The Pyrimidines«, 1962, S. 253; »Proceedings of the Society for Experimental
    Biology and Medicine«, Bd. 107, 1961, S. 796 bis 799, und Bd. Ill, 1962, S. 334 bis 337.
    709 520/408 3.67 © Bundesdruckerei Berlin
DE1964W0036240 1963-02-25 1964-02-25 Verfahren zur Herstellung eines 5-Acyloxyuracils Pending DE1237123B (de)

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DK (1) DK107751C (de)
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FR (1) FR3487M (de)
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NL6401717A (de) 1964-08-26
CH448101A (de) 1967-12-15
GB991988A (en) 1965-05-12
FR3487M (fr) 1965-08-16
AT252261B (de) 1967-02-10
BE644200A (de) 1964-08-21
ES296793A1 (es) 1964-09-01
SE305875B (de) 1968-11-11

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