DE1219483B - Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-17beta-hydroxy-19-nor-delta 4-(9beta, 10alpha)-androsten bzw. -17beta-acylaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES W¥W PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

C07d

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/04

1 219 483
L39097IVb/12o
30. Mai 1961
23.Juni 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3 - Keto - Πβ - hydroxy -19 - nor - Δ⁴-(9;S,10a)-androsten bzw. -17/S-acylaten, dessen eine Arbeitsweise gemäß dem Reaktionsschema über 3 - Alkoxy -17/? - hydroxy- bzw. -acyloxy) -19 - nor-3-methyl-4-oxa-,/l⁵<¹⁰⁾-(9|S)-androstene der allgemeinen Formel II verläuft,

II

ί τ τ "

RiO

H₃C

worin R Wasserstoff oder einen Acylrest und Ri den Alkylrest eines einwertigen primären oder sekundären niederen aliphatischen Alkohols, z. B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest, bedeutet.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Endprodukte der allgemeinen Formel III

/OR

III

Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-17₎3-hydroxy-19-nor-z)⁴-(9)6',10a)-androsten bzw. -17/fi-acylaten

Anmelder:

Roussel-Uclaf, Paris

Vertreter:

Dr. F. Zumstein, Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4 Als Erfinder benannt: Dr. Gerard Nomine, Noisy-le-Sec, Seine; Dr. Robert Bucourt, Villiers-le-Bel, Seine-et-Oise; Andre Pierdet, Noisy-le-Sec, Seine; Jean Tessier, Paris (Frankreich)

Beanspruchte Priorität: Frankreich vom 31. Mai 1960 (828 678), vom 31. Januar 1961 (851255)

in der R die angegebene Bedeutung hat, sind 9- und 10-Epimere von Verbindungen der natürlichen Reihe. Diese 9/UOa-epimeren Verbindungen zeigen eine wertvolle pharmakodynamische Aktivität, insbesondere antihypophysäre oder anabolische Wirkung. Wertvoll ist insbesondere das 3-Keto-(9^,10a)-17(S-hydroxy-19-nor-z1⁴-androsten (HI₅R = H).

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-17/S-hydroxy-19-zl⁴-(9/S,10a)-androsten bzw. -17/9-acylaten besteht darin, daß man a) ein JS. 3 -Methyl - 7 - keto - 8 - (3" - ketobutyl) - 3,4- [3' -hydroxy - (bzw. - 3' - acyloxy) - cyclopentano - (2',Γ)]-octahydronaphthalin (I, R = Wasserstoff oder ein Acylrest) in Gegenwart eines Katalysators auf Pailadiumbasis und in Gegenwart eines einwertigen primären oder sekundären niederen aliphatischen Alkohols in saurem Milieu hydriert, das erhaltene 3 - Alkoxy - 3 - methyl - 4 - oxa -17/? - hydroxy- (bzw. -17£-acyloxy)-zl⁵(¹⁰>-19-nor-9iS-androsten (II) isoliert und, gegebenenfalls nach an sich bekannter alkalischer Verseifung in 17-Stellung, mit Hilfe von Salzsäure umcyclisiert unter Bildung von 3-Keto-17ß-hydroxy-19-nor-/J⁴-(9/?,10a)-androsten bzw. von dessen 17/?-Acylat, welch letzteres gegebenenfalls in an sich bekannter Weise alkalisch verseift wird, oder daß man b) in an sich bekannter Weise ein 3-Methyl- - keto - 8 - (3" - ketobutyl) - 3,4 - [3' - acyloxy - cyclopentanon', !'^-decahydronaphthalin, das durch Hydrierung der Verbindung I (R. = entsprechender Acylrest) erhalten worden ist, in der Hitze mittels alkalischer Dehydratisierungsmittel cyclisiert und aus dem Reaktionsgemisch das gebildete 3-Keto-17/3-hydroxy-19-nor-zl⁴-(9/S,10a)-androsten isoliert.

Der aliphatische Alkohol, in dem die Hydrierung ausgeführt wird, ist vorzugsweise Äthanol, wobei man eine Verbindung der Formel II erhält, die in 3-Stellung äthoxyliert ist (Ri = C₂H₅). Das Milieu soll vorzugsweise schwach sauer sein. Man verwendet dazu einen in saurem Milieu hergestellten Katalysator, den man dann mit Wasser wäscht. Die schwache Säuremenge, die dieser trotz des Waschens

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zurückhält, genügt, um den pH-Wert des Hydrierungsgemisches auf 4 bis 5 zu bringen.

Die bei dem Verfahren der Erfindung verwendeten Ausgangsverbindungen (s. die allgemeine Formel I des Schemas) werden gemäß Patent 1 142 603 erhalten.

Als Ausgangsverbindungen werden vorzugsweise solche verwendet, deren 3'-ständige Hydroxylgruppe in Form eines leicht kristallisierbaren Esters blockiert ist, z. B. das entsprechende Benzoat, Hexahydro- ίο benzoat, Pivalat üoder entsprechende Halogenbenzoate, Nitrobenzoate, Naphthoate, Phthalate oder Cycloalkylacetate.

Wenn man die Pyranverbindung II in Form des freien Alkohols erhalten will, kann man von der nicht veresterten Verbindung I ausgehen.

Da der Pyranring gegenüber dem Angriff eines alkalischen Mittels widerstandsfähig ist, ist es jedoch vorteilhafter, eine Pyranverbindung II zu bilden, deren Hydroxylgruppe acyliert ist, und sie anschließend zu verseifen.

Man hat festgestellt, daß der Pyanring der Zwischenverbindungen II durch die Einwirkung einer starken Säure geöffnet wird. Anschließend findet Crotonisierung statt, wobei sich ein Ring A mit einer 3-Ketogruppe und einer Doppelbindung in 4(5)-Stellung bildet.

Zur Umcyclisierung der Verbindungen der Formel II arbeitet man in Gegenwart von Salzsäure. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Dioxan oder Essigsäure, ausgeführt. Es ist angebracht, die Temperatur dabei konstant und unterhalb 25° C zu halten.

Eine vorteilhafte Ausführungsform besteht darin, Pyranverbindungen der Formel II, deren 17-ständige Hydroxylgruppe blockiert ist, Vor der Umcyclisierung zu verseifen. Man kann solche Pyranverbindungen aber auch zunächst umcyclisieren, wobei man den entsprechenden 19-nor-Steroid-17-ester (III, k = Acyl) erhalt, den man dann erst anschließend verseift.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Schmelzpunkte sind die auf der Kofler-Bank erhaltenen augenblicklichen Schmelzpunkte.

Beispiel 1

3-Keto-17^-hydroxy-19-nor-zl⁴-(9/3,10a)-androsten (Verbindung III, R = H)

A. S-Äthoxy-n-^-benzoyloxy-S-methyl-W-nor-

4-oxavl⁵<¹⁰⁾-9#-androsten
(II, R = C₆H₅CO, Ri = C₂H₅)

Man rührt unter Wasserstoff 30 Minuten 0,68 g Aktivkohle, 68 cm³ Äthanol und 0,34 cm³ wäßrige Salzsäurelösung, die 33% Palladiumchlorid enthält. Man saugt den Katalysator ab und wäscht mit Wasser. Man wäscht ihn dann mit Äthanol und suspendiert ihn in 270 cm³ Äthanol, worin man zuvor 3 g 2d⁸-3-Methyl-7-keto-8-(3"-ketobutyl)-3,4-[3'-benzoyloxy - cyclopentane - (2',Γ)] - octahydronaphthalin (I) aufgelöst hat. Man rührt 28 Stunden bei 20° C unter Wasserstoff. Dann dekantiert man die Mutterlauge vom Katalysator und extrahiert letzteren viermal nacheinander mit je 20 cm³ siedendem Äthanol. Man vereinigt die alkoholischen Extrakte und vereinigt sie mit der Mutterlauge. Man engt durch Destillation im Vakuum auf 30 bis 35 cm³ ein, kühlt auf 0° ab, sammelt den Niederschlag, saugt ihn ab und wäscht ihn mit Äthanol. Man erhält so 1,6 g3-Äthoxymethyl -17 - β - benzoyloxy -A- oxa - zl⁵<¹⁰> -19 -nor-9^-androsten (II, R = C₆H₅CO, Ri = C₂H₅).

Man kann eine neue Fraktion dieser Verbindung durch Behandlung der Mutterlauge mit Girard-T-Reagens gewinnen, so daß die Gesamtausbeute auf 1,73 g (52% der Theorie) ansteigt. F. = 19O⁰C, [a]% = +36° (c = 0,5% in Benzol).

Die Verbindung bildet farblose Nadeln, die in den meisten organischen Lösungsmitteln wenig löslich und in Wasser unlöslich sind.

Analyse:

Berechnet
gefunden

Molekulargewicht 424,55:

C 76,38, H 8,54%;
C 76,4, H 8,6%.

UV-Spektrum (in Äthanol):
λτηαχ 229 ηαμ, ε = 13 800;

λτηαχ 273 Πΐμ, ε = 280.

IR-Spektrum (in Schwefelkohlenstoff):
Bande bei 5,94 μ.

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben. Die Ausgangsverbindung I wurde gemäß dem im Patent 1 142 603 beschriebenen Verfahren hergestellt.

B. 3-Keto-17/3-hydroxy-19-nor-zI⁴-(9₎S,10a)-androsten-17-benzoat (III, R = C₆H₅CO)

Man löst 0,415 g der erhaltenen Verbindung II (R = C₆H₅CO, Ri = C₂H₅) in 8,3 cm³ Essigsäure unter Stickstoffätmosphäre, versetzt mit 0,6 cm³ konzentrierter Salzsäure und läßt die Reaktionsmischung 20 Stunden bei 20⁰C stehen. Dann gibt man 40 cm³' 5%ige Natriumcarbonatlösung hinzu, rührt und extrahiert dann die ausgefallene Verbindung mit Äther. Die Ätherphase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Äther 0,30 g (entsprechend 80%) 3-Keto-17£-benzoyloxy-19-nor-,d⁴-(9/?,10a)-androsten (III, R = C₈H₅CO) vom F. = 16O⁰C und [a]l° = +2° (c = 0,5% in Methanol).

Die Verbindung bildet prismatische farblose Nadeln, die in den meisten der üblichen organischen Lösungsmittel und insbesondere in Methanol und Äthanol löslich sind.

Analyse: C2₅H3o03; Molekulargewicht = 378,5:
Berechnet ... C 79,32, H 7,99%;
gefunden ... C 79,2, H 7,9%.

Das IR-Spektrum zeigt die Anwesenheit einer Bande, die einer mit einer Äthylengruppe konjugierten Ketogruppe entspricht und der von 19-nor-Steroiden ähnelt, die ein mit einer 3,4-Äthylengruppe konjugiertes Ketosystem aufweisen.

Die Rotationsdispersion ergibt eine der von 19-nor-Testosteron entgegengesetzte Kurve.

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.

C. Die Verseifung der erhaltenen Verbindung III (R == C₂H₅CO) mit einem alkalischen Mittel ergibt 3-Keto-17/S-hydroxy-19-nor-zI⁴-(9/S,10a)-androsten vom F. = 223 ⁰C (III, R = H), das mit der im Beispiel 2, B beschriebenen Verbindung identisch ist.

Beispiel 2

A. 3-Äthoxy-3-methyl-17/i-hydroxy-19-nor-4-oxazl⁵<¹⁰»-9j8-androsten (II, R = H, Ri = C₂H₅)

Man erhitzt 1,86 g des nach Beispiel 1, A erhaltenen 3 - Methyl - 3 - äthoxy -1 Iß - benzoyloxy - 4 - oxa-19-nor-zl⁵(¹⁰)-9^-androstens (II, R = C₆H₅CO, Ri = C₂H₅) 1 Stunde und 30 Minuten unter Rückfluß in 186 cm³ η-Kalilauge in Alkohol, der 10% Wasser enthält. Dann engt man durch Erhitzen im Vakuum auf 30 bis 40 cm³ ein, verdünnt mit 300 bis 400 cm³ Wasser und filtriert den entstandenen Niederschlag ab. Dieser wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält so 1,31 g 3-Methyl-3-äthoxy-17jff-hydroxy-4-oxa-19-nor-zl⁵<¹⁰> -9/?-ändrosten (II; R = H, Ri = C₂H₅). Die Ausbeute beträgt 94%. F. = 141⁰C.

Durch Umkristallisieren aus Isopropyläther bringt man den Schmelzpunkt auf 142°C. [a]l° = -43,3° (c = 0,5% in Benzol).

B. 3-Keto-17£-hydroxy-19-nor-zl⁴-(9/?,10a)-androsten (III, R = H)

Man gibt unter Durchsprudeln von Stickstoff 0,400 g 3 - Methyl - 3 - äthoxy -17/?- hydroxy - 4 - oxa-W-nor-JSdoj.^^ndrosten (n, R = H, Ri = C₂H₅) und dann 8 cm³ wasserfreies Dioxan in einen Kolben. Dann taucht man den Kolben in eine Mischung aus Wasser und Eis und gibt tropfenweise und unter Rühren 0,48 cm³ konzentrierte Salzsäure hinzu.

Man läßt 15 Stunden unter Stickstoffatmosphäre stehen und hält die Temperatur auf 20°C. Dann gießt man die Reaktionsmischung in 80 cm³ 7%ige Natriumcarbonatlösung. Es tritt ein weißer kristalliner Niederschlag auf, den man abfiltriert, absaugt, bis zur Neutralität mit Wasser wäscht und schließlich im Vakuum über P₂O₅ trocknet.

Man erhält so 0,320 g 3-Keto-17/S-hydroxy-19-no zl⁴-(9£,10a)-androsten (III, R = H), entsprechend einer Ausbeute von 94%. Das so erhaltene Rohprodukt schmilzt bei 212°C.

Durch Umkristallisieren aus Aceton, in dem man in der Hitze löst und dann abkühlt, erhält man 0,222 g kristalline Verbindung in Form von prismatischen Stäbchen vom F. = 222 bis 223⁰C.

Diese Verbindung ist in Chloroform leicht löslich, in Äther löslich, in Aceton wenig löslich und in Wasser unlöslich.

Das IR-Spektrum (in Chloroform) zeigt die Anwesenheit charakteristischer Banden von Hydroxylgruppen und konjugierten zl⁴-3-Ketogruppen.

Beispiel 3

3-Keto-17/?-hydroxy-19-nor-J⁴-(9/5,10a)-androsten

(III, R = H) durch Cyclisierung von 3-Methyl-7-keto-8 -(3 "-ketobutyl)-3,4- [3 '-benzoyloxy-cyclo-

pentano-(2', 1 '^-decahydronaphthalin

Man löst ■ 1 g 3-Methyl-7-keto-8-(3"-ketobutyl)-3,4-[3' - benzoyloxy- cyclopentane - (2', 1')] - decahydronaphthalin (Γ) in 15 cm³ Methanol unter StickstofF-atmosphäre. Diese Verbindung wurde durch Hydrierung von /l⁸<⁹>-3-Methyl-7-keto-8-(3"-ketobutyl)-3,4-[3'-benzoyloxy-cyclopentano-(2',r)]-octahydronaphthalin vom F. = 117°C und [a]f = +43° (c = 1% in Methanol) (I, R = C₆H₅CO) gemäß dem im Patent 1 142 603 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Zur methanolischen Lösung der Ausgangsverbindung Γ gibt man 26,2 cm³ lnormale methanolische Kalilauge und erhitzt die Reaktionsmischung unter Stickstoff 2 Stunden unter Rückfluß. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Äther. Die Extrakte werden nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat filtriert und dann im Vakuum zur Trockne eingeengt. Sie liefern 0,500 g gelbes Harz, das man an Silicagel (40 g) chromatographiert. Man eluiert mit reinem Methylenchlorid und dann mit steigenden Anteilen Aceton.

Die Elution wird mit Fraktionen von je 40 cm³ Lösungsmittel ausgeführt. Man eluiert zuerst viermal mit reinem Methylenchlorid, dann viermal mit Methylenchlorid, das 3% Aceton enthält, und dann weiter mit Methylenchlorid, das 6% Aceton enthält. Die neun ersten Fraktionen von Methylenchlorid mit je 6% Aceton liefern 19-nor-Testosteron, und die folgenden vierzehn Elutionen mit je 6% Aceton liefern 450 mg 9/9,10a-Isomeres von 19-nor-Testosteron. Man chromatographiert diese letzteren Fraktionen ein zweites Mal unter den gleichen Bedingungen, aber mit Fraktionen von je 30 cm³ Lösungsmittel, isoliert die Fraktionen mit 6% Aceton und dampft sie zur Trockne ein. Der Rückstand kristallisiert spontan, und man erhält das gewünschte 9;ö,10a-Isomere, das man durch Umkristallisieren aus heißem Aceton reinigt. Die erhaltene Verbindung schmilzt bei 223⁰C; [α]i? = -86,3° (c = 1% in Äthanol).

Die Verbindung ist leicht löslich in Chloroform, löslich in Benzol, Aceton, Alkohol und Äthyläther, wenig löslich in Isopropyläther und unlöslich in Wasser und verdünnten wäßrigen Alkalien.

Analyse: CiSH₂₆O₂; Molekulargewicht = 274,4:
Berechnet ... C 78,79, H 9,55%;
gefunden ... C 79,0, H 9,7%.
UV-Spektrum in Äthanol:

Am,,.,- bei 242 ηΐμ, ε = 16 200.

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.

Claims (8)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-17_iS-hydroxy-19-nor-/l⁴-(9_iS,10a)-androsten bzw. -17^-acylaten, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein zl⁸-3-Methyl-7-keto-8-(3"-ketobutyl)-3,4-[3'-hydroxy-(bzw. -3'-acyloxy) - cyclopentane - (2',Γ)] - octahydronaphthalin (I, R = Wasserstoff oder ein Acylrest) in Gegenwart eines Katalysators auf Palladiumbasis und in Gegenwart eines einwertigen primären oder sekundären niederen aliphatischen Alkohols in saurem Milieu hydriert, das erhaltene 3-Alkoxy-3-methyl-4-oxa-17^-hydroxy-(bzw. -17ß-acyloxy)-J⁵(¹⁰'-19-nor-9^-androsten (II) isoliert und, gegebenenfalls nach an sich bekannter alkalischer Verseifung in 17-Stellung, mit Hilfe von Salzsäure umcyclisiert unter Bildung von 3-Keto-17ß-hydroxy-19-nor-/l⁴-(9ß,10a)-androsten bzw. von dessen 17/S-Acylat, welch letzteres gegebenenfalls in an sich bekannter Weise alkalisch verseift wird, oder daß man b) in an sich bekannter Weise ein 3-Methyl-7-keto-8-(3"-ketobutyl-3,4-[3'-acyloxy - cyclopentano - (2',Γ)] - decahydronaphthalin, das durch Hydrierung der Verbindung I (R = ent-

sprechender Acylrest) erhalten worden ist, in der Hitze mittels alkalischer Dehydratisierungsmittel cyclisiert und aus dem Reaktionsgemisch das gebildete 3-Keto-17j3-hydroxy-19-nor-zl⁴-(9/S, 10a)-androsten isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Palladium-Kohle verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkohol Äthanol verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung in schwach saurem Milieu, insbesondere beim pH-Optimum von 4 bis 5, ausführt und als Katalysator Palladium-Kohle verwendet, welche in saurem Milieu hergestellt wurde.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verseifung mit alkoholischer Kalilauge durchführt.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung zl⁸-3-Methyl-7-keto-8 - (3" - ketobutyl) - 3,4 - [3' - benzoyloxy - cyclopentano-(2',r)]-octahydronaphthalin verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umcyclisierungsstufe der Verfahrensweise a) in einem polaren Lösungsmittel, insbesondere in Dioxan oder Essigsäure, ausführt.

8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umcyclisierungsstufe der Verfahrensweise a) bei einer Temperatur unter 25 ⁰C ausführt.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

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