DE1212558B - Verfahren zur Herstellung von 4-Oxaverbindungen der Androstanreihe - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07d

Deutsche Kl.: 12q-24

Nummer: 1212558

Aktenzeichen: S 87282IV b/12 q

Anmeldetag: 13. September 1963

Auslegetag: 17. März 1966

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von wahlweise in 17-Stellung alkylierten 17/9-Hydroxy-4-oxa-5a-androst-l-en-3-onen und deren Estern. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Strukturformel:

(D

worin R Wasserstoff oder ein Alkanoylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen ist und R' ein Wasserstoff- oder ein Alkylrest mit 1 bis ein- ao schließlich 6 Kohlenstoffatomen ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Ketosäure der allgemeinen Formel

CH₃

Verfahren zur Herstellung von
4-Oxaverbindungen der Androsianreihe

Anmelder:

G. D. Searle & Co., Chicago, JIl. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener und Dr. H. J. Wolff,

Rechtsanwälte,

Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:
Raphael Pappo, Skokie, JlL;
Chrostopher Jung,
Morton Grove, JU. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. ν. Amerika vom 14. September 1962
(223 815)

(II)

O=C

MO

worin X einen Carbonylrest oder einen Rest von der Art

OR

C'"

darstellt und R sowie R' das gleiche wie oben bedeuten, während M Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation ist, mit einem Metallreduktionsmittel der III. Hauptgruppe des Periodischen Systems der Elemente in Berührung bringt, welches sich für die Reduktion einer Carbonylgruppe zu einer Carbinolgruppe eignet und welches die ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen nicht reduziert und gegebenenfalls erhaltene ^-Hydroxyverbindungen in ebenfalls an sich bekannter Weise mit einem Acylierungsmittel, dessen Acylrest ein 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltender Alkanoylrest ist, verestert.
Besonders nützlich sind die Reduktionsmittel vom Typ (Alkalimetall) BH₄, ζ. B. Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid; andere für das vorliegende Verfahren geeignete Metallreduktionsmittel sind Alkalimetallaluminiumhydride, z. B. Lithiumaluminiumhydrid; Verbindungen des Typs (Alkalimetall) YZ₃H, worin Y Bor oder Aluminium ist und Z ein Alkoxydrest ist, z. B. Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid oder Natriumtrimethoxyborhydrid und Aluminiumalkoxyde, welche unter den Bedingungen der Meerwein-Ponndorf-Verley-Reduktion verwendet werden, z. B. Aluminiumisopropoxylat. Verwendet man einen Alkalimetallaluminiumhydrid- oder Alkalimetallborhydridüberschuß zur Reduktion einer Ketosäure der Formel (II), welche eine 17/3-Alkanoyloxygruppe enthält, so kann ebenfalls eine Spaltung jener Estergruppe auftreten und die entsprechende 17/3-Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel (I) liefern.

Die ^^-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit einem wie vorstehend definierten Acylierungsmittel unter Bildung der entsprechenden 17^-Alkanoyloxyverbindungen umgesetzt werden. Geeignete Acylierungsmittel sind Alkansäure-

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anhydride oder Alkanoylhalogenide, welche in, der Anwesenheit eines säureaufnehmenden -Mittels,^ wie Pyridin oder Triäthylamin, verwendet werden und Isopropenylalkansäurederivate, welche vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Katalysators,.wie ^-Toluolsulfonsäure, verwendet werden. Die'Verwendung eines Isopropenylaikänsäurederivates'als Acylierungsmittel wird .bei tertiären 17-Hydroxyvorbindungen bevorzugt.

Die Ketosäure-Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (II) lassen sich aus 3-Oxo-l,4-Dienen der Strukturformel

bolische Wirkung dar, die dann als vorhanden gilt, wenn sie, bei einer Fehlergrenze von ±1%, wesentlich ist. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

herstellen, worin X' eine Carbonyl-, oc-Alkyl-^-hydroxymethylen- oder ^-Alkanoyloxymethylengruppe bedeutet. . pie Reaktion eines 3-Oxo-l,4-diens mit einem Hydroxylierungsgemisch, wie einem Alkalimetallchlorat in Anwesenheit von Ösmiumtetroxyd, führt zu dem entsprechenden 4,5-Diol. Die Spaltung dieses Diols mit einem geeigneten Reaktionsmittel, wie Bleitetraacetat, liefert die S-Oxo-S^-seco-A-norandrost-l-en-3-carbonsäure mit der Formel (II). Die sekundären 17^-HydiOxy-Ausgangsmaterialien lassen sich durch die Hydrolyse der .entsprechenden 17/J-Alkanoyloxyverbindungen, am zweckmäßigsten durch Erwärmen in methanolischem Kaliumhydroxyd herstellen, während sich die 17/3-Alkanoyloxy-17a-alkyl-Ausgangsmaterialien ,.durch Veresterung der- entsprechenden 17a-Älkyl-i7^-hydroxyverbindungen herstellen lassen.

Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und haben insbesondere androgene und anabolische Wirkung. Zur Untersuchung ihrer anabolischen Wirkung wurden mit den bekannten Verbindungen

I 17j8-Benzoyloxy-4-oxa-5a-androstan-3-on,

II 17/?-Benzoyloxy-5-methoxy-4-oxaandrostan-3-on,

III ^/J-Benzoyloxy-S-chlor^-oxaandrostan-S-on
und

IV 17^-Hydroxy-4-oxa-5«-androstan-3-on

sowie dem verfahrensgemäß erhältlichen 17/S-Hydroxy-4-oxa-5«-andröst-l-en-3-on-17-propionat Vergleichsversuche durchgeführt.

Dabei ging man in folgender Weise vor: Die Testverbindungen wurden 7 Tage lang täglich in Maisöllösung intramuskulär an Gruppen von etwa acht noch nicht ausgewachsenen männlichen Ratten verabreicht, die man etwa 3 Wochen vor Beginn des Versuchs kastriert hatte. Nach Ablauf der 7 Tage wurden die Tiere getötet und die jeweiligen Gewichte der Levator-ani-Muskeln festgestellt und mit denjenigen von Kontrolltieren verglichen. Die Gewichtszunahme dieser Muskeln stellt ein Maß für die ana-

5	Verbindung ·.	Dosis,	' Durchschnittliches Gewicht der Levator-ani-Muskeln	Wirk samkeit
		mg	mg
10	I -Kontrolle	5 2	52,7 40,1 51,6.- .	inaktiv inaktiv
	II Kontrolle	10	57,5 ■ 55'6 .·.	inaktiv
15	' III ' . Kontrolle	ΊΟ '	'.·" -". 63,1- ', ■' - ■ ... .I :60>4	inaktiv
	.rv. • .Kontrolle	■-·'■ 5	- . .. ■ .60,8 ---- -,-.-;.-'. 51;9 -. ?	inaktiv
20 ' <i	V Kontrolle ,	5	' 97,5 53,8	aktiv
		2 1 · 0,5	90,2 83,5 71,3	aktiv aktiv aktiv
25	,Kontrolle	—- \	...-·' "'56,6 ■-...,	—

Aus der obigen Tabelle geht hervor, daß die be- --' kannten Verbindungen I,-JI, III und IV. bei intramuskulärer Verabreichung in Dosen, bei denen das Verfahrensprodukt anabolische Wirksamkeit zeigt, inaktiv waren. . ^: ■

Außerdem wirken die Verfahrensprodukte auf ■ Grund ihrer Fähigkeit, die Keimung einkeimblättiger Pflanzen zu verhindern, als Unkrautvertilgungsmittel; In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen

in ⁰C und die Mengen der Materialien in Gewichtsteilen ausgedrückt, falls nicht anders angegeben.

Beispiel 1

Einer Lösung von 50 Teilen Androsta-l,4-dien-3,17-dion in 546 Teilen tertiärem Butylalkohol werden nacheinander 700 Teile Wasser, 9 Teile Kalium-

^; chlorat und 4,5 Teile Ösmiumtetroxyd zugesetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur etwa 15 Tage gelagert, dann teilweise . bei herabgesetztem Druck konzentriert. Das übrige Gemisch wird etwa 16 Stunden bei 0 bis 5°C gehalten, und die klare wäßrige oben schwimmende Schicht wird durch Dekantieren abgetrennt und dann mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird nacheinander mit 5°/_oigem wäßrigem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, so daß man einen kristallinen Rückstand erhält. Durch aufeinanderfolgendes Umkristallisieren aus Benzol und Isopropylalkohol erhält man 4a,5a-Dihydroxyandrost-l-en-317-dion mit einem Schmelzipunkt bei etwa 205 bis 209° C. Ein Gemisch aus 2 Teilen 4«,5a-Dihydroxyandrost-l-en-3,17-dion, 8,35 Teilen Bleitetraacetat, 36,8 Teilen Essigsäure und 6 Teilen Wasser wird etwa 1^χ/₂ Stunden bei 50 bis 60° C gerührt, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die organische Lösung wird nacheinander mit 5°/_oigem wäßrigem Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen, dann über wasser-

"freiem Natriumsulfat getrocknet und bei herabgesetztem Druck zur Trockne konzentriert. Der feste Rückstand wird mit Benzol verrieben, wodurch man 5,17 - Dioxo - 3,5 - seco - A - norandrost-l-^n-S-carbonsäure erhält, welche bei etwa 234- bis 238° C schmilzt. ■'■ Einer Lösung von 5 Teilen 5,17-DiOXo-S₃S-SeCO-A-norandrost-l-en-3-carbonsäure in 5GO Teilen Wasser, welche 0,6 Teile Nätriurnhydroxyd -enthalten, ■werden 5 Teile Natriümborhydrid zugesetzt, und das erzielte Reaktionsgemisch wird etwa 16 Stünden bei Raumtemperatur gehalten, dann durch Zusatz von Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gebracht. Dieses saure Gemisch wird dann mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wird abgetrennt," nacheinander mit 5°/_oigem wäßrigem Natriumhydrqxyd und Wasser gewaschen, über· wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der kristalline Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert; man erhält 17/?-Hydröxy-4-oxa-5a-androst-l-en-3-orr, · welches bei etwa 178,5 bis 180,5⁰C schmilzt.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 3 Teilen 17ß-Hydroxy-17a-methyl-5 - oxo - 3,5 - seco - A - norandrost -1 - en - 3 - carbonsäure (welche durch ein dem ersten Absatz von Beispiel 1 entsprechenden Verfahren hergestellt wurde), 63 Teilen Chloroform, 3 Teilen Natriumcorhydrid und 42 Teilen Wasser wird etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und durch Zusatz von Salzsäure angesäuert, dann ließ man sie mehrere Minuten bei Raumtemperatur stehen und zog sie zuletzt mit Chloroform aus. Die Chloroformlösung wird nacheinander mit verdünntem wäßrigem Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat gewaschen und bei herabgesetztem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der kristalline Rückstand wird zuerst aus Benzol umkristallisiert, dann aus Äthylacetat, wodurch man reines 17j8-Hydroxy-17«-methyl-4-oxa-5«-androst-l-en-3-on mit einem Schmelzpunkt bei etwa 191 bis 195° C erhält.

Bei Verwendung von 4,31 Teilen 17a-Äthyl-17^-hydroxy - 5 - oxo - 3,5 - seco - A - norandrost-l-en-3-carbonsäure (welche nach einem dem ersten Absatz von Beispiel 1 entsprechenden Verfahren hergestellt wurde) und sonst gleichem Vorgehen nach dem Verfahren des vorhergehenden Absatzes erhält man 17a - Äthyl -Πβ - hydroxy - 4 - oxa - 5<*-androst-l-en-3-on. Diese Verbindung hat Infrarotmaxima in Chloroform bei etwa 2,80 und 5,83 Mikron.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 5 Teilen 17/?-Hydroxy-4-oxa-5«-androst-l-en-3-on, 7 Teilen Propionsäureanhydrid und 15 Teilen Pyridin wird etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gelagert, dann kühlt man es ab und behandelt es mit einer kleinen Menge Wasser. Nach etwa 3stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird dieses Gemisch mit Wasser weiter verdünnt und dann mit Chloroform ausgezogen. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser und wäßrigem Kaliumcarbonat gewaschen, dann wird sie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Feststoffrückstand wird aus Methylcyclohexan umkristallisiert, wodurch man 17/?-Hydroxy-4-oxa-5«-andr0st-l-en-3-on-17-propionat mit einem Schmelzpunkt bei etwa-135 bis 137⁰C erhält.

Die Verwendung von 5,5 Teilen Essigsäureanhydrid

in dem Verfahren des vorhergehenden Absatzes führt

-5 zu 17/3 - Hydroxy -"4 - oxa - 5« - androst -1 - en-3-on-17-acetat. Diese Verbindung zeigt Infrarotmaxima in Chloroform bei etwa.5,82 und 8,10.Mikron.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 1 Teil 17a-Äthyl-17/3-hydroxy-%-oxa-5a-androst-l-en-3-on '20 Teilen Isopropenylacetat und 0,15 Teilen p-Toluolsulfonsäuremonohydrat läßt man etwa 15 Stunden bei Raumtempe-

Ϊ5 ratur stehen. Diesem Reaktionsgemisch wird Chloroform zugesetzt, und die organische Lösung wird nacheinander mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, welches Kohle zur Entfärbung enthält. Nach dein Filtrieren wird die erhaltene Lösung bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch man 17«-Äthyl-17/3 - hydroxy - 4 - oxa - 5« - androst -1 - en - 3 - on-17-acetat mit charakteristischen Infrarotmaxima in Chloroform bei etwa 5,82 und 8,10 Mikron erhält.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 3,48 Teilen 5-oxo-17^-propionoxy-S^-seco-A-norandrost-l-en-S-carbonsäure (welche durch ein dem ersten Absatz von Beispiel 1 entsprechendes Verfahren hergestellt wurde), 2,84 Teilen Aluminium-di-i-butylhydrid und 284 Teilen Toluol wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen, dann durch den Zusatz von Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene feste Rückstand wird aus Methylcyclohexan umkristallisiert, wodurch man 17/3 - Hydroxy - 4 - oxa - 5a - androst-l-en-3-on-17-propionat erhält.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Oxaverbindüngen der Androstanreihe der allgemeinen Formel

OR

CH

■*L R'

worin R' Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R Wasserstoff oder einen Alkanoylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Ketosäure der allgemeinen Formel

(Π)

O=C

MO

worin X einen Carbonylrest oder einen Rest von der Art

OR

R'

darstellt und R sowie R' das gleiche wie oben bedeuten, während M Wasserstoff oder ein Alkali- so

metallkation ist, mit einem Metallreduktionsmittel der III. Hauptgruppe des Periodischen Systems der Elemente in Berührung bringt, welches sich für die Reduktion einer Carbonylgruppe zu einer Carbinolgruppe eignet und welches die ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen nicht . reduziert und gegebenenfalls erhaltene 17/S-Hydroxyverbindungen in ebenfalls an sich bekannter Weise mit einem Acylierungsmittel, dessen Acylrest ein 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltender Alkanoylrest ist, verestert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5,17-Dioxo-3,5-seco-A-norandrost-l-en-3-carbonsäure mit einem Alkalimetallborhydrid, insbesondere Natriumborhydrid_s in Berührung, bringt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. Amer. Chem. Soc, 82, S. 2011 (1959);
USA.-Patentschrift Nr. 2 973 370.

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