DE1211651B - Verfahren zur Herstellung von tertiaeren Halogenalkylaminverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von tertiaeren Halogenalkylaminverbindungen

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Publication number
DE1211651B
DE1211651B DEY464A DEY0000464A DE1211651B DE 1211651 B DE1211651 B DE 1211651B DE Y464 A DEY464 A DE Y464A DE Y0000464 A DEY0000464 A DE Y0000464A DE 1211651 B DE1211651 B DE 1211651B
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DE
Germany
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compounds
cha
haloalkylamine
tertiary
methylamine
Prior art date
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Pending
Application number
DEY464A
Other languages
English (en)
Inventor
Ken-Ichi Sawatari
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Welfide Corp
Original Assignee
Welfide Corp
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Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/74—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by halogenation, hydrohalogenation, dehalogenation, or dehydrohalogenation

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTA M T
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07c
Deutsche Kl.: 12 q -1/01
Nummer: 1211651
Aktenzeichen: Y464IVb/12q
Anmeldetag: 9. Januar 1961
Auslegetag: 3. März 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen tertiären Halogenalkylaminverbindungen der allgemeinen Formel I
Verfahren zur Herstellung von tertiären
Halogenalkylaminverbindungen
CH3-N:
-(CHa)2-X (CHa)n — X
(I)
in der X ein Halogenatom und η eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man in an sich bekannter Weise aus Verbindungen der allgemeinen Formel II
CH3 — N:
'(CHa)2-OH
2)*- OH
(Π)
worin η die vorstehend angegebene Bedeutung hat und wobei diese auch in Form der Säuresalze vorliegen können, durch Halogenierung. Geeignete Halogenierungsmittel sind z. B. Chlorwasserstoff, Thionylhalogenide, Phosphoroxyhalogenide, Phosphorpentahalogenide und Phosphortrihalogenide, wie sie im allgemeinen zur Umwandlung von Hydroxylresten in Halogenatome verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Toluol, Xylol und höheren Kohlenwasserstoffen wie n-Pentan durchgeführt, die mit dem verwendeten Halogenierungsmittel so gut wie nicht reagieren. Die Umsetzung kann durch Zugabe von Katalysatoren, z. B. Pyridin, unter Umständen glatter durchgeführt werden.
Die in der Reaktionsmischung vorliegenden Produkte werden geeigneterweise durch Entfernung des verwendeten Lösungsmittels durch Destillation gewonnen. Man kann auch die Base in das Säuresalz umwandeln, um einen Salzniederschlag in der Reaktionsmischung zu erhalten, der dann abgetrennt wird. Das Produkt in Säuresalzform kann z. B. aus Wasser, niederen Alkoholen und wäßrigen niederen Alkoholen zur Reinigung umkristallisiert werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigen eine starke antagonistische Aktivität gegen Atropin und können daher zur klinischen Behandlung von Atropin Vergiftungen u. dgl. angewendet Anmelder:
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.,
Osaka (Japan)
Vertreter:
Dr.-Ing. A. v. Kreisler, Dr.-Ing. K. Schönwald
und Dr.-Ing. Th. Meyer, Patentanwälte,
Köln 1, Deichmannhaus
Als Erfinder benannt:
Ken-Ichi Sawatari, Fukuoka Prefecture (Japan)
Beanspruchte Priorität:
Japan vom 14.Januar 1960 (1154)
werden. Die Verbindungen sind auch bei der Behandlung von malignen Tumoren wirksam. Sie haben eine höhere Antitumoraktivität als bekannte Antitumormittel, beispielsweise vom Senföltyp, obwohl ihre Halogenaktivität schwächer ist als die von Verbindungen vom Senföltyp.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen Cholinwirkung auf. Sie ziehen die ausgeschnittenen Eingeweide von Meerschweinchen zusammen und verringern den Blutdruck von Hunden. Diese Wirkung der Verbindungen, die der von Acetylcholin entspricht, wird durch Atropin entgegengesetzt beeinflußt, jedoch nicht durch Nicotin. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigen darüber hinaus eine starke Antitumoraktivität gegen bösartige Tumore. Es wurde außerdem festgestellt, daß die Verbindungen eine sehr niedrige Toxizität besitzen und daher sicher und wirksam zur Behandlung von Atropinvergiftungen od. dgl. und verschiedenen bösartigen Geschwüren bei Lebewesen angewendet werden können.
609 510/411
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II kann in hier nicht beanspruchter Weise z. B. wie folgt hergestellt werden:
(CHu)2OH
CH3-Z+ HN
(CH2>2OH
(CH2)„0H
CH3-NH-(CHa)2OH+ Z-(CHa)nOH
CH3-NH- (CH2)nOH + Z — (CHa)2OH
CH3 (1)
(CHa)nOH
(CHa)2OH
CH3 (2)
(CHa)nOH
(CHa)2OH
-»· CH3-N (3)
(CH2)nOH
CH3 — NH — (CHa)2OH + 0HC(CH2)n-i0H HCOOH
CH3-N
(CHa)2OH
(CHa)nOH
In den vorstehenden allgemeinen Formeln hat η die vorstehend angeführte Bedeutung. Z ist ein Halogenatom. Genauer beschrieben, wird die Reaktion gemäß Gleichung (1) durchgeführt, indem ein Halogenid einer Lösung des Amins in einem wäßrigen oder organischen Lösungsmittel zugesetzt wird. Die Umsetzungen der Gleichungen (2) und (3) werden durchgeführt, indem ein Halogenhydrin einer Lösung des Amins in einem Lösungsmittel zugesetzt wird. Die Umsetzung der Gleichung (4) wird durchgeführt, indem nacheinander Aldehyd und Ameisensäure unter Kühlen zu dem Amin zugegeben werden.
Die Herstellung der Ausgangsprodukte wird nachstehend beschrieben:
a) Eine Lösung von 27,8 g N-(2-Hydroxyäthyl)-methylamin in 100 ecm Methanol wird bei etwa 800C unter Rückfluß erhitzt. 50 g Hexamethylenchlorhydrin werden tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird 4 Stunden unter Bewegen gekocht und mit 30°/oiger Kalilauge neutralisiert. Nach Entfernung des Methanols unter verringertem Druck wird der Rückstand in Benzol aufgenommen. Er wird über Kaliumcarbonat getrocknet und das Produkt unter verringertem Druck destilliert. Man erhält N - (6 - Hydroxyhexyl) - N - (2 - hydroxyäthyl)-methylamin, Kp.4 = 143 bis 145 0C.
In ähnlicher Weise werden N-(4-Hydroxybutyl)-N - (2 - hydroxyäthyl) - methylamin, Kp.3 = 122 bis 126°C,undN-(5-Hydroxypentyl)-N-(2-hydroxyäthyl)-methylamin, Kp.4 = 135 bis 1400C, erhalten.
In den nachstehenden Beispielen bedeuten alle Prozentangaben, wenn nichts anderes erwähnt, Gewichtsprozent. Die Temperaturen sind nicht korrigiert.
Beispiel 1
In eine Mischung von 30 g N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(4-hydroxybutyl)-methylamin und 50 ecm Benzol wird bei Raumtemperatur trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, um das Amin in sein Hydrochlorid zu überführen. Anschließend werden unter Rühren tropfenweise 50 g Thionylchlorid zugegeben. Die Mischung wird 4 Stunden auf 700C erhitzt. Wenn kein Chlorwasserstoff mehr gebildet wird, werden überschüssiges Thionylchlorid und Benzol abdestilliert. Der harzartige Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, und man erhält N-(2-Chloräthyl)-N-(4-chlorbutyl)-methylamin-hydrochlorid in Form eines hygroskopischen weißen Pulvers, F. = 87 bis 880C. Die Ausbeute betrug 60% der Theorie.
Beispiel 2
In eine Lösung von 15 g N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(6-hydroxyhexyl)-methylamin in 50 ecm Benzol wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, um das Amin in sein Hydrochlorid umzuwandeln. Unter Rühren werden anschließend tropfenweise 30 g Thionylchlorid zugegeben. Man erhitzt 4 Stunden auf 8O0C und destilliert dann über überschüssiges Thionylchlorid und Benzol ab. Der braune Rückstand erstarrt beim Stehen. Man kristallisiert aus Äthylacetat um und erhält N - (2 - Chloräthyl)-N-(6-chlorhexyl)-methylamin-hydrochlorid in Form von hygroskopischen weißen Schuppen, F. = 83 bis 84° C.
55
Beispiel 3
Zu 35 g N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(5-hydroxypentyl)-methylamin in 100 ecm Benzol werden 65 g Thionylchlorid tropfenweise unter Kühlen zugegeben. Die Mischung wird unter Rühren auf 8O0C erwärmt, bis kein Chlorwasserstoff mehr entwickelt wird. Das Benzol wird dann abdestilliert und der kristalline Rückstand in Wasser gelöst und mit Natriumhydroxyd neutralisiert. Das abgeschiedene öl wird unter verringertem Druck destilliert und eine Fraktion mit einem Siedepunkt von 75 bis 85°C/4Torr abgetrennt. Diese Fraktion wird in Methanol gelöst und Picrylsulfonsäure zugegeben. Man erhält

Claims (1)

  1. 5 6
    das Picrylsulfonat des N-(2-Chloräthyl)-N-(5-chlor- zeichnet, daß man Verbindungen der all-
    pentyl)-methylamins, F. = 146 0C. gemeinen Formel
    Patentanspruch: y (CH2)2 — OH
    Verfahren zur Herstellung von tertiären Halo- 5 ^"3 N \
    genalkylaminverbindungen der allgemeinen For- (CHä)» OH mel
    / (CH2)2 — X oc*er deren Säuresalze, worin η die vorstehend
    CH-3 — N " angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter
    \ (CH2)n — X I0 Weise halogeniert.
    worin X ein Halogenatom und η eine ganze Zahl In Betracht gezogene Druckschriften:
    von 4 bis 6 bedeutet, dadurch gekenn- USA.-Patentschrift Nr. 2 072 348.
    609 510/411 2.66 © Bundesdruckerei Berlin
DEY464A 1960-01-14 1961-01-09 Verfahren zur Herstellung von tertiaeren Halogenalkylaminverbindungen Pending DE1211651B (de)

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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2072348A (en) * 1934-03-05 1937-03-02 Hercules Powder Co Ltd Chlorinated trialkyl amines and method of producing

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2072348A (en) * 1934-03-05 1937-03-02 Hercules Powder Co Ltd Chlorinated trialkyl amines and method of producing

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