DE1193951B

DE1193951B - Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-pyrimidin

Info

Publication number: DE1193951B
Application number: DEB60877A
Authority: DE
Inventors: Dr Heinrich Pasedach
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1961-01-18
Filing date: 1961-01-18
Publication date: 1965-06-03
Also published as: CH410964A; GB935352A; DK107939C; BE612751A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07d

Deutsche Kl.: 12 ρ-7/01

Nummer: 1193 951

Aktenzeichen: B 60877IV d/12 ρ

Anmeldetag: 18. Januar 1961

Auslegetag: 3. Juni 1965

Es ist bekannt, das als Zwischenprodukt für Chemotherapeutica wichtige 2-Aminopyrhnidin durch Kondensation von Guanidin oder dessen Salzen mit Verbindungen, die sich vom Propargylaldehyd herleiten, herzustellen.

So wurden beispielsweise in stark saurem Medium Guanidin oder dessen Derivate mit Propargylaldehyddiacetalen (USA.-Patentschrift 2 455172, deutsche Patentschrift 889 445 und französische Patentschrift 896 889), mit ^-Alkoxyacroleindiacetalen (USA.-Patentschrift 2 375 735), mit Malondialdehyd oder seinen Acetalen (französische Patentschrift 886 084, deutsche Patentschrift 971 656) und mit /3-Aminoacroleinen (deutsche Patentschrift 951 990) umgesetzt.

Weiterhin ist es bekannt, salzartige Derivate des ß-Dimethylaminoacroleins, die in wasserfreiem Medium aus Dimethylformamid, Phosgen und Vinyläthern erhältlich sind, mit Guanidin zum 2-Aminopyrimidin zu kondensieren (französische Patentschrift 1 239 120).

Alle diese Verfahren, bei denen die Kondensation des Propargylaldehydderivates mit dem Guanidin oder dessen Salzen in der Regel mit guten Ausbeuten verläuft, weisen jedoch den Nachteil auf, daß die genannten Propargylaldehydderivate jeweils in einer gesonderten Verfahrensstufe hergestellt werden müssen. Abgesehen davon, daß ein Zweistufenverfahren gegenüber einem wie hier theoretisch denkbaren Einstufenverfahren einen erhöhten Material-, Energie-, Raumund Zeitaufwand bedingt, ist auch die wahre Ausbeute an 2-Aminopyrimidin bei Zweistufenverfahren niedriger, da man sie konsequenterweise auf das Ausgangsmaterial der ersten Verfahrensstufe, also etwa den Propargylaldehyd, berechnen muß. Stellt man z. B. das Propargylaldehyddimethylacetal nach der Vorschrift des Beispiels 1 der deutschen Patentschrift 1 035 644 in 89%iger Ausbeute her und überführt dieses in der zweiten Verfahrensstufe mit der Ausbeute von 90% in das 2-Aminopyrimidin, so beträgt die über das gesamte Verfahren berechnete Ausbeute nur 80%. Dieser Wert ist bei Zweistufenverfahren zur Herstellung des 2-Aminopyrimidins praktisch nicht zu übersteigen.

Man hatte schon früher versucht, zur Darstellung von 2-Aminopyrimidin unmittelbar vom Propargylaldehyd auszugehen (französische Patentschrift 896 889, Beispiel 3, und deutsche Patentschrift 889 445, Beispiele 1, 3, 4, 5 und 6). Nach dem Verfahren des französischen Patentes beträgt die Ausbeute an 2-Aminopyrimidin hierbei jedoch nur 38% der Theorie, und die Nacharbeitung des Beispiels 1 der deutschen Patentschrift lieferte nur Ausbeuten von Verfahren zur Herstellung von 2-Aminopyrimidin

Anmelder:

Badische Anilin- & Soda-Fabrik

Aktiengesellschaft, Ludwigshafen/Rhein

Als Erfinder benannt:

Dr. Heinrich Pasedach, Ludwigshafen/Rhein - -

¹S etwa 30%· Diese schlechten Ausbeuten sind auf die große Empfindlichkeit des Propargylaldehyds zurückzuführen, der unter den in der deutschen Patentschrift 889 445 angegebenen Bedingungen stark verharzt. Da zudem verharzte Nebenprodukte die Aufarbeitung erschweren, verwendete man zur Herstellung des 2-Aminopyrimidins in der Technik bisher die obengenannten stabileren Derivate des Propargylaldehyds, obwohl dann, wie erwähnt, eine zusätzliche Verfahrensstufe in Kauf genommen werden muß.

Außerdem ist es bekannt, 2-Aminopyrimidin aus Guanidin oder seinen Salzen und Propargylaldehyd mit Schwefelsäure als Kondensationsmittel in äthanolischer Lösung herzustellen »(Journal of the Chemical Society of Japan,« Bd. 58 [1955], S. 343). Dieses Verfahren hat trotz guter Ausbeuten den Nachteil, daß roan auf 1 kg Propargylaldehyd ungefähr 151 Äthanol benötigt und daß das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt werden muß; hierdurch entstehen zusätzliche Energiekosten, und Äthanolverluste sind bei diesem Verfahren unververmeidlich. Zudem erfordert das Arbeiten mit Äthanol bei den empfohlenen Reaktionstemperaturen zwischen 50 und 80° C wegen erhöhter Feuergefährlichkeit zusätzlichen apparativen und verfahrenstechnischen Aufwand.

Es wurde nun gefunden, daß man das 2-Aminopyrimidin, ausgehend vom Guanidin oder seinen Salzen und Propargylaldehyd, unter Zuhilfenahme saurer Kondensationsmittel auf einfache Weise und in hervorragenden Ausbeuten erhält, wenn man den Propargylaldehyd bei Temperaturen zwischen —20 und +100⁰C, vorzugsweise zwischen 0 und 40⁰C, unter intensivem Durchmischen mit wäßriger konzentrierter Salzsäure, die mindestens 1 Mol, vorzugsweise jedoch 3 bis 6 Mol Chlorwasserstoff pro Mol Propargylaldehyd enthält, in eine unter diesen Bedingungen in wäßriger Lösung entstehende Additionsverbindung überführt, diese Additionsverbindung in derselben

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3 4

Lösung mit dem Guanidin bzw. dessen Salzen in Lösung zersetzt (Houben — Weyl, »Methoden

Gegenwart saurer Kondensationsmittel, wie Chlor- der organischen Chemie«, 4. Auflage, Bd. 7/1, S. 178).

wasserstoff oder Schwefelsäure, bei Temperaturen Insbesondere heißt es in der Dissertation von

bis zu 100° C reagieren läßt und das Reaktions- F. B r un η müll er auf S. 3 oben, daß Propargyl-

gemisch auf an sich bekannte Weise aufarbeitet. 5 aldehyd mit wäßriger Salzsäure bei heftiger Wärme-

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung entwicklung unter Braunfärbung reagiert. Nach den des 2-Aminopyrimidins führt man zweckmäßigerweise Ausführungen auf S. 13 unten in dieser Dissertation so durch, daß man den gegebenenfalls in einem handelt es sich hierbei um einen Polymerisationsorganischen Lösungsmittel oder in Wasser gelösten Vorgang.

Propargylaldehyd unter intensivem Rühren, zweck- io Außerdem war es übsrraschend, daß die unter mäßigerweise zwischen 0 und 40° C, in die oben Wasserabspaltung verlaufende Kondensationsreaktion gekennzeichnete konzentrierte wäßrige Salzsäure, die zwischen Guanidin und der Propargylaldehyd-Addiman dabei zusätzlich noch mit Chlorwasserstoffgas tionsverbindung in wäßrigem Medium glatt und mit sättigen kann, so einträgt, daß der Propargylaldehyd hohen Ausbeuten verläuft, da man aus der oben möglichst nicht mit dem Luftsauerstoff in Berührung 15 zitierten japanischen Veröffentlichung und der deutkommt, sehen Patentschrift 889 445 schließen muß, nur das

Will man im Rahmen des angegebenen Bereichs bei Arbeiten in nicht wäßrigen bzw. konzentriert schwefelhöheren Temperaturen arbeiten, so besteht eine saurem Medium biete Aussicht auf Erfolg; demgemäß vorteilhafte Ausführungsform des Verfahrens darin, werden in der deutschen Patentschrift die Kondenden Propargylaldehyd gasförmig, gegebenenfalls mit 20 sationsmittel auch als wasserabspaltende Mittel beeinem Inertgas gemischt, unter heftigem Rühren in zeichnet.

die Salzsäure einzuleiten. Unter diesen Reaktions- Die in den Beispielen angegebenen Teile sind bedingungen unterbleiben die nicht erwünschten Gewichtsteile.
Nebenreaktionen, und es bildet sich fast augenblicklich _R . · 1 1
eine schwach gelbliche, nicht mehr nach Propragyl- 25 e 1 s ρ 1 e
aldehyd riechende Lösung. Zu dieser Lösung gibt man I_n ein mit 372 Teilen 38°/_oiger wäßriger Salzsäure dann das Guanidin in freier Form oder in Form eines beschicktes Rührgefäß werden unter guter Kühlung Salzes und gegebenenfalls auch noch ein weiteres bei einer Temperatur von +2 bis +5 ⁰C im Laufe einer Kondensationsmittel, z. B. Bromwasserstoff oder halben Stunde 54 Teile Propargylaldehyd eingetragen, Schwefelsäure oder zusätzlich Chlorwasserstoff. Darauf 30 wobei der Propargylaldehyd sofort reagiert, wie man hält man das Reaktionsgemisch noch einige Stunden am Verschwinden des Propargylaldehydgeruchs festauf Raumtemperatur und erwärmt sodann zur rest- stellen kann. Nachdem man 105 Teile Guanidinhydrolosen Umsetzung auf Temperaturen zwischen 40 und chlorid zugegeben hat, wird die Reaktionsmischung 100°C. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktions- 2 Stunden zwischen 20 und 25°C gehalten und gemisch alkalisch gemacht und das 2-Aminopyrimidin 35 anschließend noch 1 Stunde auf 6O⁰C erwärmt. Nach wie üblich — z. B. durch Extraktion mit Isobutanol — dem Erkalten wird die Reaktionsmischung mit 450 isoliert. Teilen 5O°/oiger Natronlauge alkalisch gemacht und

Andere Ausführungsformen des erfindungsgemäßen mit Isobutanol extrahiert. Man erhält nach dem

Verfahrens bestehen z. B. darin, den Propargylaldehyd Abdestillieren des Isobutanols das 2-Aminopyrimidin

und das Guanidin bzw. ein Guanidinsalz vorzulegen 40 durch Destillation in 91%is^er Ausbeute (Siedepunkt

und dann die Salzsäure zuzugeben, oder darin, eine 156 bis 158°C/130mm Hg; Schmelzpunkt 126 bis

Aufschlämmung eines Guanidinsalzes in Propargyl- 127°C).

aldehyd in die Salzsäure einzutragen. Beisoiel 2

Über die chemische Konstitution des Propargyl-

aldehyd-Salzsäure-Adduktes, welches sich in stark 45 In 186 Teile auf 0°C gekühlte 38%ige wäßrige

exothermer Reaktion bildet (etwa 40 kcal/Mol), läßt Salzsäure werden unter Rühren 10 Teile konzentrierte

sich zur Zeit noch keine genaue Aussage machen. Schwefelsäure eingetragen und unter guter Kühlung

Daß ein solches Addukt vorliegt, erkennt man daran, bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis +5⁰C inner-

daß bei der Reaktion Chloridionen verbraucht werden, halb 40 Minuten 54 Teile Propargylaldehyd zugefügt,

daß der stechende Geruch des Propargylaldehyds 5° Danach gibt man 105 Teile Guanidinhydrochlorid zu,

augenblicklich verschwindet und daß auch der azide hält die Mischung 2 Stunden auf 25° C und noch

Wasserstoff an der Dreifachbindung des Propargyl- 1 Stunde auf 40° C.

aldehyde mit Silbernitrat nicht mehr nachweisbar ist. Bei der Aufarbeitung (Neutralisation mit 300 Teilen

Im Gegensatz dazu läßt sich der Propargylaldehyd 50%iger Natronlauge), wie sie im Beispiel !beschrieben

in 40%iger Schwefelsäure unter sonst gleichen 55 ist, erhält man das reine 2-Aminopyrimidin in 82%iger

Reaktionsbedingungen noch nach 12 bis 15 Stunden Ausbeute der Theorie,
nachweisen. Bewiesen werden konnte ferner, daß bei

der Reaktion zwischen Salzsäure und Propargyl- B e i s ü i e 1 3
aldehyd kein freies /9-Chloracrolein entsteht, wie man

es aus Propargylaldehyd und Chlorwasserstoff in ·6ο Eine Suspension von 105 Teilen Guanidinbydro-

wasserfreiem Medium nach Brunnmüller, Dis- chlorid in 150 Teilen 38%iger Salzsäure wird zwischen

sertation, München, 1954, erhält. /?-Chloracrolein weist 0 und —5°C mit 40 Teilen gasförmigem Chlorwasser-

einen stechenden, zu Tränen reizenden Geruch auf stoff gesättigt. Anschließend wird unter guter Kühlung

und würde sich, da es in Wasser nicht löslich ist, ab- bei +5⁰C eine Mischung von 54 Teilen Propargyl-

scheiden; beides konnte aber nicht beobachtet werden. 65 aldehyd in 54 Teilen Isobutanol im Laufe von 20 Mi-

Der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens ist nuten eingetragen. Die Mischung wird 2 Stunden bei

um so überraschender, als aus der Literatur bekannt 25°C und 1 Stunde bei 6O⁰C gehalten. Man erhält

war, daß Propargylaldehyd sich bereits in wäßriger nach Neutralisation mit 240 Teilen 50%igar Natron-

lauge und Aufarbeitung wie im Beispiel 1 das 2-Aminopyrimidin in 88%iger Ausbeute.

Beispiel 4

a) In eine Suspension von 105 Teilen Guanidinhydrochlorid in 372 Teilen 38%iger Salzsäure werden unter gutem Rübren bei 22 bis 25° C innerhalb einer Stunde 54 Teile Propargylaldehyd eingetragen. Die Mischung wird noch 2¹I₂ Stunden bei 22 bis 25⁰C gehalten und anschließend 1 Stunde auf 40⁰C erwärmt. Nach Neutralisation mit 420 Teilen 50%iger Natronlauge erhält man bei der Aufarbeitung das 2-Aminopyrimidin in 79%iger Ausbeute.

b) In eine Suspension von 105 Teilen Guanidinhydrochlorid in 372 Teilen 38%iger Salzsäure, die zuvor mit 60 Teilen Chlorwasserstoff gesättigt wird, werden unter gutem Rühren bei 22 bis 25° C innerhalb einer Stunde 54 Teile Propargylaldehyd eingetragen. Die Mischung wird darauf nochmals mit 90 Teilen Chlorwasserstoff gesättigt, dann 2^x/₂ Stunden bei 22 bis 25° C gehalten und anschließend 1 Stunde auf 40⁰C erwärmt.

Man macht das Reaktionsgemisch mit Natronlauge alkalisch und arbeitet es, wie im Beispiel 1 beschrieben, auf. Die Ausbeute an 2-Aminopyrimidin beträgt 91 %.

Beispiel 5

a) In 233 Teilen 38%iger Salzsäure werden unter Rühren 10 Teile konzentrierte Schwefelsäure und 100 Teile Guanidinhydrochlorid eingetragen.

Durch diese Mischung wird bei einer Temperatur von +1O⁰C 1 Stunde ein Stickstoff strom geleitet, der 54 Teile Propargylaldehyddampf enthält.

Zur Erzeugung dieses Dampfgemisches wird der Stickstoffstrom durch eine Vorlage geleitet, in welcher der Propargylaldehyd auf 40 bis 45° C erwärmt ist.

Nachdem der gesamte Propargylaldehyd eingeleitet ist, wird das Reaktionsgemisch etwa 4 Stunden bei 20 bis 25° C gehalten und dann 1 Stunde auf 6O⁰C erwärmt.

Nach Neutralisation mit 300 Teilen 50%iger Natronlauge erhält man bei der Aufarbeitung das 2-Aminopyrimidin in 80%iger Ausbeute.

b) In 233 Teilen 38%iger Salzsäure werden unter Rühren 100 Teile konzentrierte Schwefelsäure und 100 Teile Guanidinhydrochlorid eingetragen. Diese Mischung wird bei 20° C mit 45 Teilen Chlorwasserstoff gesättigt, und dann werden, wie im Beispiel 5 beschrieben, 54 Teile Propargylaldehyddampf eingeleitet. Danach wird die Lösung mit weiteren 80 Teilen Chlorwasserstoff gesättigt, noch eine Stunde auf 60° C erwärmt und wie in Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet. Die Ausbeute an 2-Aminopyrimidin beträgt 90,5%·

Beispiel 6

a) In 186 Teilen 38%iger Salzsäure werdenj405 Teile Guanidinhydrochlorid suspendiert. Danach wird unter Rühren bei ungefähr +5°C eine Lösung von 54 Teilen Propargylaldehyd in 200 Teilen Benzol innerhalb einer Stunde eingetragen.

Die Mischung, in der sich zwei Schichten ausbilden, wird bei 0 bis +5° C mit 60 Teilen Chlorwasserstoff gesättigt und dann drei Stunden bei 20 bis 25 ⁰C gehalten. Anschließend wird noch 1 Stunde auf 5O⁰C erwärmt.

Nach Neutralisieren mit 340 Teilen 50%iger Natronlauge erhält man bei der Aufarbeitung das 2-Aminopyrimidin in 81%iger Ausbeute.

b) Eine Mischung aus 120 Teilen 38%iger Salzsäure und 110 Teilen Guanidinhydrochlorid wird mit 37 Teilen Chlorwasserstoff gesättigt und dann mit einer Lösung von 54 Teilen Propargylaldehyd in 200 Teilen Benzol versetzt.

Danach sättigt man das Reaktionsgemisch abermals mit 80 Teilen Chlorwasserstoff und hält es noch Stunden bei 20 bis 25° C und 1 Stunde bei 50⁰C. Die Ausbeute an 2-Aminopyrimidin beträgt 93%. ίο Dieselbe gute Ausbeute erhält man, wenn man das Benzol oder auch Isobutanol mit dem. Salzsäure-Guanidinhydrochlorid-Gemisch vorlegt, dieses Gemisch mit Chlorwasserstoff sättigt und sodann den reinen Propargylaldehyd einträgt.

Beispiel 7

100 Teile 38%ige Salzsäure werden bei 5°C unter intensivem Rühren mit 54 Teilen Propargylaldehyd versetzt, wobei sich aus den Reaktionsteilnehmern das Additionsprodukt bildet, wie man am augenblicklichen Verschwinden des Propargylaldehydgeruches feststellen kann.

Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 100 Teilen Guanidincarbonat in 100 Teilen Wasser und außerdem 100 Teile Isobutanol. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit Chlorwasserstoffgas gesättigt, 2 Stunden bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 40⁰C gehalten, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Isobutanol extrahiert.

Man erhält das 2-Aminopyrimidin in 86%iger Ausbeute.

Nimmt man die Kondensation der Additionsverbindung und des Guanidins statt mit Chlorwasserstoff mit 250 Teilen konzentrierter Schwefelsäure vor, so beträgt die Ausbeute unter sonst gleichen Bedingungen 75%-

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminopyrimidin, ausgehend von Guanidin oder seinen Salzen und Propargylaldehyd, unter Zuhilfenahme saurer Kondensationsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man den Propargylaldehyd bei Temperaturen zwischen —20 und +100⁰C unter intensivem Durchmischen mit wäßriger konzentrierter Salzsäure, die mindestens 1 Mol Chlorwasserstoff pro Mol Propargylaldehyd enthält, in eine unter diesen Bedingungen in wäßriger Lösung entstehende Additionsverbindung überführt, diese Additionsverbindung in derselben Lösung mit dem Guanidin bzw. dessen Salzen in Gegenwart saurer Kondensationsmittel bei Temperaturen bis 100⁰C reagieren läßt und das Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise aufarbeitet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Chlorwasserstoffgehalt der Salzsäure 3 bis 6 Mol, bezogen auf den Propargylaldehyd, beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur 0 bis 40⁰C beträgt.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Französische Patentschrift Nr. 1 239 120;
Journal of the Chemical Society of Japan, Bd. 58 (1955), S. 343 bis 345.