DE1189991B - Verfahren zur Herstellung von 1, 2alpha-Methylen-delta-17alpha-hydroxy-progesteronen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1, 2alpha-Methylen-delta-17alpha-hydroxy-progesteronenInfo
- Publication number
- DE1189991B DE1189991B DESCH33365A DESC033365A DE1189991B DE 1189991 B DE1189991 B DE 1189991B DE SCH33365 A DESCH33365 A DE SCH33365A DE SC033365 A DESC033365 A DE SC033365A DE 1189991 B DE1189991 B DE 1189991B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methylene
- preparation
- progesterones
- hydroxy
- 2alpha
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 4
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 4
- PWCLWZOSAFOXFL-UHPWKVKZSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-6-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C(O)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 PWCLWZOSAFOXFL-UHPWKVKZSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- -1 1,2a-methylene Chemical group 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES 4907ZW PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
C07c
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Deutsche KI.: 12 ο-25/05
Sch33365IVb/12o
31. Mai 1963 1. April 1965
Es ist bekannt, daß die Ester von 1,2-Methylen-J4>6-3-Ketosteroiden,
wie l,2-Methylen-zJ4-6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat
(deutsche Patentschrift 1 072 991, deutsche Auslegeschrift 1 096 353) oder 6 - Chlor - 1,2a - methylen - A4·6 - pregnadien-17a
- öl - 3,20 - dion - 17 - acetat bzw. 17 - capronat (belgische Patentschrift 616 989), stark gestagen
wirksame Hormonsubstanzen sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel
H2C
worin R Wasserstoff, Halogen oder einen Alkylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
die entsprechenden 17-Ester nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise mit alkalisch wirksamen
Verseifungsreagenzien, verseift und die dabei entstandenen entsprechenden freien 17a-Hydroxylverbindungen
in an sich üblicher Weise isoliert.
Die Verfahrensprodukte, insbesondere das 6-ChIor-1,2a
- methylen - A6 - 17a - hydroxyprogesteron, sind stark antiandrogen wirksame Substanzen, die selbst
bei unphysiologisch hohen Dosen keine Gestagenwirkung mehr zeigen. Diese antiandrogene Wirksamkeit
ist so signifikant, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen, insbesondere die 6-Chlor-Verbindung,
für die verschiedensten Indikationsgebiete geeignet sind, wie beispielsweise zur Behandlung
des Cushing-Syndroms, des Prostatacarcinoms, der Prostatahyperthrophie, des Hirsutismus, ohne
dabei die .unerwünschte gestagene Wirksamkeit des bekannten"Progesterons zu besitzen.
Die antiandrogene Wirksamkeit wurde an kastrierten männlichen Ratten (Durchschnittsgewicht 100 g),
geprüft, denen über 14 Tage täglich abgestufte Dosen (10, 3, 1, 0,3, 0,1 mg je Tier) der Testsubstanz
und gleichzeitig 0,1 mg Testosteronpropionat je Tier subcutan applizieit wurden. In der nachfolgenden
Tabelle wird die Dosis angegeben, die das Samen-Verfahren zur Herstellung von l,2a-Methylen-
Δ 6-17«-hydroxy-progesteronen
Anmelder:
Schering Aktiengesellschaft,
Berlin N 65, Müllerstr. 170/172
Berlin N 65, Müllerstr. 170/172
Als Erfinder benannt:
Dr. Rudolf Wiechert,
Dr. Friedmund Neumann, Berlin
blasen- bzw. Prostata-Gewicht um 50% (WD50) hemmt.
Verbindung
6-Chlor-1,2a-methylen-
A 6-hydroxyprogesteron
Progesteron
Progesteron
WDso/mg Samenblase Prostata
.0,95
3,5
1,4 10,0
Die gestagene Wirkung wurde im üblichen Clauberg-Test
an mit östradiol vorbehandelten infantilen Kaninchen (Durchschnittsgewicht 800 g) getestet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 vergleichend gegenübergestellt.
Verbindung
6-Chlor-1,2a-methylen-
A 6-hydroxyprogesteron
A 6-hydroxyprogesteron
Schwellenwert (mg/Tier)
Progesteron
inaktiv
(getestet bis 1,0 mg) 0,75
Die in den Tabellen 1 und 2 zusammengestellten Versuchsergebnisse belegen also, daß 6-Chlor-1,2a-methylen-<d6-hydroxyprogesteron
bei wesentlich stärkerer antiandrogener Aktivität als Progesteron nicht gestagen ist.
g 6 - Chlor - 1,2a - methylen - A4·6 - pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat
werden in 180 ml Me-
509 537/458
thanol und 46,5 ml 5°/oiger Natronlauge 16 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Es
wird dann in Eiswasser eingerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen zur Trockne erhaltene Rückstand wird
aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so 2,5 g 6 - Chlor - 1,2a - methylen - Ά4·6 - pregnadien -17a - ol-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 237,5 bis 2400C; ε282 = 17 350.
100mg 6-Fluor-1,2a-methylen-zf4·6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat
(F. = 267,5 bis 268,5°C) werden in 10 ml Methanol und 1,5 ml 5%iger Natronlauge analog Beispiel 1 behandelt und aufgearbeitet.
Man erhält aus Methanol umkristallisiert 70 mg 6 - Fluor - 1,2a - methylen - Zl4-6 - pregnadien-17a-ol-3,20-dion;
«282 = 18 600; F. 242 bis 247°C.
3 g 1,2a - Methylen - zl4·6 - pregnadien - 17a - ol-3,20-dion-17-acetat
werden in 400 ml Methanol gelöst und dann mit 46,5 ml 5%iger Natronlauge
versetzt. Es wird dann analog Beispiel 1 verfahren. Das so erhaltene und aus Methanol umkristallisierte
1,2a-Methylen-zl4'e-pregnadien-17a-ol-3,20-dion
schmilzt bei F. = 227 bis 235°C (Ausbeute 2,6 g); 6282 = 20 700.
1 g 6 - Methyl - 1,2a - methylen - zl4-6 - pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat
werden in 60 ml Methanol
5 =
mit 15 ml 5%iger Natronlauge analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Aus Essigester umkristallisiert
erhält man 800 mg 6-Methyl-l,2a-methylen - A4·6 - pregnadien - 17a - öl - 3,20 - dion; £288
= 15 000.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von l,2a-Methylen-/46-17a-hydroxy-progesteronen der allgemeinen FormelCH3worin R Wasserstoff, Halogen oder einen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden 17-Ester nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise mit alkalisch wirksamen Verseifungsreagenzien, verseift und die dabei entstandenen entsprechenden freien 17a-Hydroxylverbindungen in an sich üblicher Weise isoliert.50» 537/4» 3.65 Q Bundesdruckerei Berlin
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DESCH33365A DE1189991B (de) | 1963-05-31 | 1963-05-31 | Verfahren zur Herstellung von 1, 2alpha-Methylen-delta-17alpha-hydroxy-progesteronen |
| NL6404660A NL142671B (nl) | 1963-05-31 | 1964-04-28 | Werkwijze voor het bereiden van een 6-chloor 1,2-methyleen 5554,6-3-oxosteroide. |
| GB2126764A GB1049026A (en) | 1963-05-31 | 1964-05-22 | Process for the manufacture of 1,2ª‡-methylene-í¸-17ª‡-hydroxyprogesterones and new 1,2ª‡-methylene-í¸-17ª‡-hydroxyprogesterones |
| CH668564A CH433285A (de) | 1963-05-31 | 1964-05-22 | Verfahren zur Herstellung neuer 1,2a-Methylen- 6-17a-hydroxy-progesterone |
| FR976547A FR1404683A (fr) | 1963-05-31 | 1964-05-30 | Nouveaux dérivés de la progestérone et leur préparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DESCH33365A DE1189991B (de) | 1963-05-31 | 1963-05-31 | Verfahren zur Herstellung von 1, 2alpha-Methylen-delta-17alpha-hydroxy-progesteronen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1189991B true DE1189991B (de) | 1965-04-01 |
Family
ID=7432762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DESCH33365A Pending DE1189991B (de) | 1963-05-31 | 1963-05-31 | Verfahren zur Herstellung von 1, 2alpha-Methylen-delta-17alpha-hydroxy-progesteronen |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH433285A (de) |
| DE (1) | DE1189991B (de) |
| GB (1) | GB1049026A (de) |
| NL (1) | NL142671B (de) |
-
1963
- 1963-05-31 DE DESCH33365A patent/DE1189991B/de active Pending
-
1964
- 1964-04-28 NL NL6404660A patent/NL142671B/xx not_active IP Right Cessation
- 1964-05-22 CH CH668564A patent/CH433285A/de unknown
- 1964-05-22 GB GB2126764A patent/GB1049026A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL142671B (nl) | 1974-07-15 |
| GB1049026A (en) | 1966-11-23 |
| NL6404660A (de) | 1964-12-01 |
| CH433285A (de) | 1967-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3402330A1 (de) | 1(alpha),2(alpha)-methylen-6-methylen- und 6(alpha)-methyl-pregnene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DE1493183C3 (de) | D-Homosteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel | |
| DE1189991B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1, 2alpha-Methylen-delta-17alpha-hydroxy-progesteronen | |
| DE2055895C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-&Delta;&uarr;4&uarr;-6-methylen-steroiden | |
| AT274260B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 21-Fluor-Δ<4,6>-pregnadienen | |
| DE1593204C (de) | 19-nor-Delta hoch 4,6 -3,20-Diketosteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE1265158B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1, 2 beta-Methylensteroiden | |
| DE2056512C3 (de) | ||
| DE1593515C3 (de) | 6-Chlor-21 -fluor-1,2alpha-methylen-DeKa hoch 4,6 -pregnadiene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel | |
| DE1668689C3 (de) | N-substltuierte 4-Amlno-l alpha, 2 alpha-Methylen-deita hoch 4,6 -Pregnane | |
| DE1793608B1 (de) | 17alpha-Alkyl-,-Alkenyl- oder -Alkinyl-13ss-alkylgon-4-oder-5(10)-en-17ss-ol-3-one | |
| DE1242608B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1beta-Methyl-2, 3alpha-methylensteroiden | |
| DE1793608C (de) | 17alpha-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinyl-13beta-alkylgon-4- oder -5(10)-en-17betaol-3-one. Ausscheidung aus: 1468604 | |
| DE1923378C3 (de) | 1 alpha, 2alpha, 6beta, 7beta-Dimethylensteroide Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1070631B (de) | Herstellung biologisch aktiver Cyclopentanohydirophenanthren - Verbindungen | |
| AT264729B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Steroide | |
| DE1187238B (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroiden | |
| DE2547687A1 (de) | 11 beta-fluor-pregnene | |
| DE1250433B (de) | Verfahren zur Herstellung von Zl2 4-Steroiden der Androstan- 19-Norandrostan Pregnan oder 19 Norpregnanreihe | |
| DE1177147B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Enolaethern von 6-Formyl-3-oxo-?-steroiden | |
| DE1921462A1 (de) | Steroid-oxazoline,Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung als Wirkstoff in gestagenen Mitteln | |
| DE1232576B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-16alpha-methyl-delta 4,6-pregnadien-17alpha-ol-3, 20-dion und dessen 17-Estern | |
| DE1119267B (de) | Verfahren zur Herstellung von gonadenhemmenden Derivaten des 17-epi-Oestriols | |
| DE1174778B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dimethyl-?-oestratrien-1, 17ª‰-diol | |
| DE1668685A1 (de) | Neue 17-Hydroxy-und 17-Acyloxy-6ss,ss-epoxy-1alpha,2alpha-methylen-4-pregnen3,20-dione |