DE1189991B - Verfahren zur Herstellung von 1, 2alpha-Methylen-delta-17alpha-hydroxy-progesteronen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1, 2alpha-Methylen-delta-17alpha-hydroxy-progesteronen

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DE1189991B
DE1189991B DESCH33365A DESC033365A DE1189991B DE 1189991 B DE1189991 B DE 1189991B DE SCH33365 A DESCH33365 A DE SCH33365A DE SC033365 A DESC033365 A DE SC033365A DE 1189991 B DE1189991 B DE 1189991B
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DE
Germany
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methylene
preparation
progesterones
hydroxy
2alpha
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Pending
Application number
DESCH33365A
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English (en)
Inventor
Dr Rudolf Wiechert
Dr Friedmund Neumann
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES 4907ZW PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
C07c
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Deutsche KI.: 12 ο-25/05
Sch33365IVb/12o 31. Mai 1963 1. April 1965
Es ist bekannt, daß die Ester von 1,2-Methylen-J4>6-3-Ketosteroiden, wie l,2-Methylen-zJ4-6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat (deutsche Patentschrift 1 072 991, deutsche Auslegeschrift 1 096 353) oder 6 - Chlor - 1,2a - methylen - A4·6 - pregnadien-17a - öl - 3,20 - dion - 17 - acetat bzw. 17 - capronat (belgische Patentschrift 616 989), stark gestagen wirksame Hormonsubstanzen sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
H2C
worin R Wasserstoff, Halogen oder einen Alkylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die entsprechenden 17-Ester nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise mit alkalisch wirksamen Verseifungsreagenzien, verseift und die dabei entstandenen entsprechenden freien 17a-Hydroxylverbindungen in an sich üblicher Weise isoliert.
Die Verfahrensprodukte, insbesondere das 6-ChIor-1,2a - methylen - A6 - 17a - hydroxyprogesteron, sind stark antiandrogen wirksame Substanzen, die selbst bei unphysiologisch hohen Dosen keine Gestagenwirkung mehr zeigen. Diese antiandrogene Wirksamkeit ist so signifikant, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen, insbesondere die 6-Chlor-Verbindung, für die verschiedensten Indikationsgebiete geeignet sind, wie beispielsweise zur Behandlung des Cushing-Syndroms, des Prostatacarcinoms, der Prostatahyperthrophie, des Hirsutismus, ohne dabei die .unerwünschte gestagene Wirksamkeit des bekannten"Progesterons zu besitzen.
Die antiandrogene Wirksamkeit wurde an kastrierten männlichen Ratten (Durchschnittsgewicht 100 g), geprüft, denen über 14 Tage täglich abgestufte Dosen (10, 3, 1, 0,3, 0,1 mg je Tier) der Testsubstanz und gleichzeitig 0,1 mg Testosteronpropionat je Tier subcutan applizieit wurden. In der nachfolgenden Tabelle wird die Dosis angegeben, die das Samen-Verfahren zur Herstellung von l,2a-Methylen- Δ 6-17«-hydroxy-progesteronen
Anmelder:
Schering Aktiengesellschaft,
Berlin N 65, Müllerstr. 170/172
Als Erfinder benannt:
Dr. Rudolf Wiechert,
Dr. Friedmund Neumann, Berlin
blasen- bzw. Prostata-Gewicht um 50% (WD50) hemmt.
Tabelle 1
Verbindung
6-Chlor-1,2a-methylen-
A 6-hydroxyprogesteron
Progesteron
WDso/mg Samenblase Prostata
.0,95
3,5
1,4 10,0
Die gestagene Wirkung wurde im üblichen Clauberg-Test an mit östradiol vorbehandelten infantilen Kaninchen (Durchschnittsgewicht 800 g) getestet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 vergleichend gegenübergestellt.
Tabelle 2
Verbindung
6-Chlor-1,2a-methylen-
A 6-hydroxyprogesteron
Schwellenwert (mg/Tier)
Progesteron
inaktiv
(getestet bis 1,0 mg) 0,75
Die in den Tabellen 1 und 2 zusammengestellten Versuchsergebnisse belegen also, daß 6-Chlor-1,2a-methylen-<d6-hydroxyprogesteron bei wesentlich stärkerer antiandrogener Aktivität als Progesteron nicht gestagen ist.
Beispiel 1
g 6 - Chlor - 1,2a - methylen - A4·6 - pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat werden in 180 ml Me-
509 537/458
thanol und 46,5 ml 5°/oiger Natronlauge 16 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen zur Trockne erhaltene Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so 2,5 g 6 - Chlor - 1,2a - methylen - Ά4·6 - pregnadien -17a - ol-3,20-dion vom Schmelzpunkt 237,5 bis 2400C; ε282 = 17 350.
Beispiel 2
100mg 6-Fluor-1,2a-methylen-zf4·6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat (F. = 267,5 bis 268,5°C) werden in 10 ml Methanol und 1,5 ml 5%iger Natronlauge analog Beispiel 1 behandelt und aufgearbeitet. Man erhält aus Methanol umkristallisiert 70 mg 6 - Fluor - 1,2a - methylen - Zl4-6 - pregnadien-17a-ol-3,20-dion; «282 = 18 600; F. 242 bis 247°C.
Beispiel 3
3 g 1,2a - Methylen - zl4·6 - pregnadien - 17a - ol-3,20-dion-17-acetat werden in 400 ml Methanol gelöst und dann mit 46,5 ml 5%iger Natronlauge versetzt. Es wird dann analog Beispiel 1 verfahren. Das so erhaltene und aus Methanol umkristallisierte 1,2a-Methylen-zl4'e-pregnadien-17a-ol-3,20-dion schmilzt bei F. = 227 bis 235°C (Ausbeute 2,6 g); 6282 = 20 700.
Beispiel 4
1 g 6 - Methyl - 1,2a - methylen - zl4-6 - pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat werden in 60 ml Methanol
5 =
mit 15 ml 5%iger Natronlauge analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Aus Essigester umkristallisiert erhält man 800 mg 6-Methyl-l,2a-methylen - A4·6 - pregnadien - 17a - öl - 3,20 - dion; £288 = 15 000.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von l,2a-Methylen-/46-17a-hydroxy-progesteronen der allgemeinen Formel
    CH3
    worin R Wasserstoff, Halogen oder einen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden 17-Ester nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise mit alkalisch wirksamen Verseifungsreagenzien, verseift und die dabei entstandenen entsprechenden freien 17a-Hydroxylverbindungen in an sich üblicher Weise isoliert.
    50» 537/4» 3.65 Q Bundesdruckerei Berlin
DESCH33365A 1963-05-31 1963-05-31 Verfahren zur Herstellung von 1, 2alpha-Methylen-delta-17alpha-hydroxy-progesteronen Pending DE1189991B (de)

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CH668564A CH433285A (de) 1963-05-31 1964-05-22 Verfahren zur Herstellung neuer 1,2a-Methylen- 6-17a-hydroxy-progesterone
GB2126764A GB1049026A (en) 1963-05-31 1964-05-22 Process for the manufacture of 1,2ª‡-methylene-í¸-17ª‡-hydroxyprogesterones and new 1,2ª‡-methylene-í¸-17ª‡-hydroxyprogesterones
FR976547A FR1404683A (fr) 1963-05-31 1964-05-30 Nouveaux dérivés de la progestérone et leur préparation

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