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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5 - Piperazino
- dibenzo[b,f]2,6 - cycloheptadienen der allgemeinen Formel
in der R eine gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppe mit
1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, sowie von deren
Salzen.
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Diese Verbindungen besitzen psychotrope Wirksamkeii und gute Antihistamin-
und Antiacetylcholinwirkung. Die gegenüber fl-Dimethylaminoäthyl-benzhydryläther
überlegene Antihistaminwirksamkeit der neuen Verbindungen und ihre niedrige Toxizität
ergeben sich aus der nachstehenden Tabelle.
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Die Antihistaminwirkung wurde an isoliertem überlebendem Meerschweinchendarm
geprüft, in welchem durch Histamin Krämpfe erregt wurden. Dem als Vergleichssubstanz
verwendeten bekannten Antihistaminicum wurde dabei die Wirkzahl 1 gegeben.
| Verbindung Antihistamin- (Mäuse) |
| wirksamkeit |
| mglkg |
| Beispiel 1 5 500 |
| Beispiel II 1 2500 |
| p-Dimethylaminoäthyl- |
| benzhydryläther . . . . 1 500 |
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen
eine etwa fünfmal so große therapeutische Breite aufweisen wie der bekannte fl-
Dimethylaminoäthyl-benzhydryläther.
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Die 5 - Piperazino - dibenzo [b,f]2,6 - cycloheptadiene der allgemeinen
Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung
Verfahren
zur Herstellung von 5-Piperazino-dibenzo-[b,fl2,6-cycloheptadienen Anmelder: N.
V. Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken v/h Brocades-Stheeman & Pharmacia,
Meppel (Niederlande) Vertreter: Dipl.-Chem. Dr. phil. E. Jung, Patentanwalt, München
19, Romanplatz 10 Als Erfinder benannt: Dr. Cornelis van der Stelt, Haarlem (Niederlande)
Beanspruchte Priorität: Großbritannien vom 27. April 1961 (15 354) - -2 der allgemeinen
Formel
in der X ein Halogenatom darstellt, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel
umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit Säuren in Salze
überführt.
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Vorzugsweise bedeutet R in der angegebenen Formel eine Methylgruppe.
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Geeignete therapeutisch unbedenkliche Salze lassen sich aus den freien
Basen durch Umsetzen, z. B. mit Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure,
Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Fumarsäure und Bernsteinsäure
herstellen.
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Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie
Xylol, Chlorbenzol oder
Dichlorbenzol, durchgeführt werden, vorzugsweise
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Carbonats, Oxyds oder Hydroxyds
eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, beispielsweise Natrium-oder Kaliumcarbonat.
Ein Uberschuß des Piperazinderivates kann als säurebindendes Mittel dienen. Die
erhaltenen Produkte können gereinigt werden, und zwar entweder durch Destillieren
der erhaltenen Base oder durch Umwandlung der Base in ein Salz mit einer Säure und
Kristallisieren des Salzes.
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können erhalten
werden durch Behandlung von 5H-Hydroxy-dibenzo [b,f]2,6-cycloheptadien der Formel
(vgl. Chem. Ber., 84 [19511, S. 671) mit einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure
oder Bromwasserstoffsaure, einem Thionylhalogenid, z. B. Thionylchlorid oder Thionylbromid,
einem Phosphorpentahalogenid, z. B. Phosphorpentachlorid, oder einem Phosphoroxyhalogenid,
z. B. Phosphoroxychlorid.
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Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 Zu einer Lösung von 5 g N-Methylpiperazin in 100ml Xylol
mit einem Gehalt von 13g Kaliumcarbonat wurden 11,4 g 5-Chlor-dibenzo[b,f]2 6-cycloheptadien
in 100 ml Xylol unter kräftigem Rühren und vorsichtigem Erhitzen zugesetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde 21/2 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann auf Zimmertemperatur
gekühlt, hierauf mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
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Die festen Stoffe wurden abfiltriert. Das Xylol wurde dann unter vermindertem
Druck verdampft, und es verblieb ein Rückstand von 6,5 g (44,50/o) 5H-(N'-Methylpiperazino)
- dibenzo [b,f]2,6 - cycloheptadien, das nach dem Auskristallisieren aus Petroläther
bei 107 bis 109"C schmolz.
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Für die Summenformel C20H2,N2 errechneten sich 82,13°/o C, 8,270/0
H und 9,580/0 N; die Analyse ergab 81,880/0 C, 7,860/0 H und 9,850/0 N.
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Die freie Base wurde in das Salz der Monomaleinsäure umgewandelt,
welches nach dem Auskristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Äther bei 145
bis 1470C schmolz Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Chlordi benzo [b,f12,6-cycloheptadien
kann nach folgendem Verfahren, für das hier kein Schutz beansprucht wird, hergestellt
werden: a) In einem Rundkolben von 500 ml Inhalt werden 100 g Phthalsäureanhydrid,
110 g Phenylessigsäure und 26 g geschmolzenes Natriumacetat in einem UIbad rasch
auf eine Temperatur von 230"C erhitzt. Während der nächsten 3 Stunden läßt man die
Innentemperatur langsam auf 240"C ansteigen, wobei das bei der Reaktion gebildete
Wasser abdestilliert. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf 90"C wird das produkt
in 400 ml siedendem Alkohol aufgelöst, die Lösung von einer geringen Menge unlöslichen
Materials
abfiltriert und abgekühlt. Das gebildete Benzalphthalid wird abfiltriert und mit
kaltem Alkohol gewaschen; es ist genügend rein für die Weiterverarbeitung. b) Ein
Gemisch aus 289 g Benzalphthalid, 113,3 g Jodwasserstoffsäure mit einem spezifischen
Gewicht von 1,7 und 113,3 g rotem Phosphor wird unter Rühren 10 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser gegossen, die gebildete rote
kristalline Masse wird abfiltriert und getrocknet. Die trockene feste Substanz wird
mit 11 siedendem Aceton extrahiert, worauf noch heiß filtriert wird. Das Acetonfiltrat
wird auf etwa 300 ml eingedampft und gekühlt. Man setzt 11 Wasser zu, worauf das
Gemisch nochmals gekühlt wird.
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Die sich bildenden - Kristalle werden abfiltriert und ergeben etwa
243 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von etwa 115 bis 118"C.
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Nach Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton erhielt man reine Dibenzyl-o-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von etwa 121 bis 122"C. c) Zu 260 ml 850/oiger Phosphorsäure
von 80° C werden langsam 377 g Phosphorpentoxyd zugesetzt, so daß die Temperatur
auf 80 bis 90"C gehalten wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang
auf 100"C gehalten und dann auf 1700C erhitzt, wobei 118 g Dibenzyl-o-carbonsäure
nach und nach zugesetzt werden. Das Gemisch wird 21/2 Stunden bei 1700C gehalten,
dann unter Rühren in 41 Eiswasser eingegossen und über Nacht stehengelassen. Das
dunkle Ol wird dreimal mit je 700 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit
Natriumcarbonatlösung geaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
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Nach Entfernen des Athers wird der Rückstand destilliert und ergibt
dabei 81 g 5-Oxo-dibenzo-[b,f]2,6-cycloheptadien mit einem Siedepunkt von etwa 175
bis 1800C/3,5 mm Hg; (20ß = 1,6315). d) Zu einer Lösung von 50g 5-Oxodibenzo[b,f]-2,6-cycloheptadien
in 500 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur eine Lösung von 9,1 g Natriumborhydrid
in 100 ml Wasser zugesetzt, wodurch die Temperatur auf 46"C ansteigt.
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Diese Lösung erwärmt man 1 Stunde unter Rückfluß, worauf der pH-Wert
mit Essigsäure auf 4,0 eingestellt und das Methanol abdestilliert wird. Das sich
abscheidende hellgelbe Dl wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über
Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert, worauf man den Äther bei Zimmertemperatur
verdunsten läßt. Der Rückstand wird mit einer kleinen Menge Hexan verrieben und
ergibt dabei etwa 43 g eines Produkts, das bei etwa 80 bis 85"C schmilzt. Durch
Umkristallisieren aus Hexan erhält man reines 5-HydroxyMibenzo[b,f]-2,6-cycloheptadien
mit einem Schmelzpunkt von etwa 89 bis 90"C. e) Zu einer Lösung von 210 g 5-Hydroxy-dibenzo-[b,fl2,6-cycloheptadien
in 1000ml wasserfreiem Benzol werden im Verlauf von etwa 30 Minuten 50 ml frisch
destilliertes Thionylchlorid tropfenweise unter Rühren und Kühlen zugesetzt, wobei
die Temperatur auf 10 bis 15"C gehalten wird. Anschließend hält man 2 Stunden unter
Rühren auf der gleichen Temperatur. Nach dem Zusatz von 125 g wasserfreiem Natriumsulfat
wird
das Gemisch weitere 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird filtriert, und das Natriumsulfat
wird zweimal mit 50 ml Benzol nachgewaschen.
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Die vereinigten organischen Schichten werden durch Destillieren unter
vermindertem Druck konzentriert, bis sich ein fester Körper abzuscheiden beginnt.
Hierauf werden 1000 ml Petroläther (Siedebereich: 80 bis 100"C) zugesetzt und das
restliche Benzol unter Atmosphärendruck abdestilliert, bis die Temperatur auf etwa
84"C angestiegen ist. Der Rückstand wird gekühlt und mit 3 g pulverisierter Knochenkohle
versetzt. Das Gemisch wird dann etwa 10 Minuten unter Rückfluß gekocht, filtriert
und das Filtrat gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit
kleinen Mengen Petroläther (Siedebereich: 80 bis 100"C) nochmals gewaschen. Man
erhält 181,5 g (79,4°/o) einer weißen reinen kristallinen Substanz mit einem Schmelzpunkt
von 105 bis 107"C.
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Eine weitere Menge 5-Chlor-dibenzo[b,{12,6-cycloheptadien kann man
erhalten, wenn man die Mutterlauge konzentriert und das Konzentrat der gleichen
Behandlung unterwirft. Die Gesamtausbeute an 5 - Chlor - dibenzo[b,f]2.6 - cycloheptadien
erhöht sich dadurch auf 195,5 g (85.6°/o).
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Für die Summenformel C1ãHl3Cl errechneten sich 78,770/0 C, 5,730/ob
und 15,50<lo Cl; die Analyse ergab 78,5°/o C, 5,6% H und 15,2°/() Cl.
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Beispiel 2 7 g N-Benzylpiperazin werden auf 100"C erhitzt worauf
man 21,6 g 5-Chlor-dibenzo[b,f]2,6-cycloheptadien zusetzt. Die Temperatur steigt
rasch auf 140"C an und wird kurze Zeit auf dieser Höhe gehalten. Nach dem Kühlen
des Reaktionsgemisches wird Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird mit Natriumhydroxyd
alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet,
und der Äther wird entfernt, wobei 5-(N'-Benzylpiperazino-dibenzo[b,f]2,6-cycloheptadien
als Rückstand verbleibt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhält man 4 g (54010)
der reinen Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 121 C.
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Für die Summenformel C26H28N2 errechneten sich 84,74010 C, 7,66010
H und 7,60%; N; die Analyse ergab 84,54ovo C, 7,59"h H und 7,59"10 N.
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Beispiel 3 10,5 g N-Phenylpiperazin und 4,6 g 5-Chlordibenzo [b,f]2,6-cycloheptadien
werden aufetwa 140 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird zu dem Reaktionsgemisch Wasser
zugesetzt, die Mischung mittels Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Benzol
extrahiert.
Die Benzollösung wird über Natriumsulfat getrocknet und durch Abdampfen des Lösungsmittels
konzentriert. Die erhaltene feste Substanz wird aus einem Gemisch von Benzol und
Methanol umkristallisiert; man erhält 3,5 g(490/o) 5-(N'-Phenylpiperazino)-dibenzo[b,f]2,6-cycloheptadien
mit einem Schmelzpunkt von 178,5 bis 182"C.
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Für die Summen formel G25H26N2 errechneten sich 84,7001o C, 7,390t
H und 7,90% N; die Analyse ergab 84,31% C, 7,33",() H und 8,24010 N.