DE1179552B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 10,ll-Dihydrodibenz-(b,f)-(l,4)-thiazepinen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

Internat. Kl.: C07d

Nummer:

Aktenzeichen:

Anmeldetag:

Deutsche Kl.: 12 p - 4/01

1179 552
O 9530 IVd/12 ρ
8. August 1962
15. Oktober 1964
10.Juni 1965

Auslegetag:
Ausgabetag:

Patentschrift stimmt mit der Auslegeschrift iiberein

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter 10,11-Dihydrodibenz-(b,f)-(l,4)-thiazepine sowie deren Salze. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel

in welcher A ein niedrigmolekularer Alkylenrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, B eine Alkylamino-, Benzylamino- oder Alkylbenzylaminogruppe, R und Ri, die gleich oder verschieden sein können,-Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifiuormethylgruppen und R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder durch eine oder zwei Alkylreste substituierte Phenylgruppe bedeutet und wobei alle Alkylreste niedrigmolekular sind.

Geeignete Reste B sind z. B. Methylamino-, Äthylamino- oder Propylaminogruppen und o-, m- oder p-Methylbenzylamino- oder o-, fh- oder p-Äthylbenzylaminogruppen. Unter niedrigmolekularen Resten sollen sowohl geradkettige als auch verzweigte Gruppen mit weniger als 8 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Als Halogensubstituenten werden alle vier Halogene in Betracht gezogen.

Alkylphenylreste in 11-Stellung sind z.B. o-, m- oder p-Tolyl- oder -Äthylphenylreste, ein Dialkylphenylrest ist z. B. der p-Xylylrest, ein Alkoxyphenylrest ist z. B- der Methoxyphenylrest, Halogenphenylreste sind z. B. der Chlorphenyl- oder Bromphenylrest. Bevorzugt werden die Verbindungen, in denen A ein niedrigmolekularer Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, ζ. B. der Äthylenrest, der 1,3- oder 1,2-Propylenrest ist, B eine Methylamino- oder Benzylaminogruppe bedeutet, R entweder ein Wasserstoffatom ist oder ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe in 8-Stellung, Ri ein Wasserstoffatom und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt auch die Herstellung von . pharmakologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Beispiele für Säuren, die zur Herstellung der Salze verwendet werden können, sind unter anderem anorganische Säuren, z. B. die Halogen wasserstoffsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Verfahren zur Herstellung

von basisch substituierten

10,ll-Dihydrodibenz-(b,f).-(l,4)-thiazepinen

Patentiert für:

Olin Mathieson Chemical Corporation,

New York, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter:

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. V. Vossius,

Patentanwalt, München 27, Pienzenauer Str. 92

Als Erfinder benannt:
Francis Alexander Sowinski, Edison, N. J.,
Harry Louis Yake, New Brunswick, N. J.
(V. St. A.)

Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, sowie organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Essigsäure und Bernsteinsäure.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutica, die sich als Beruhigungsmittel eignen und zur Behandlung von psychischen Depressionszuständen verwendet werden können. Zu diesem Zweck können sie oral oder parenteral in üblichen Verabreichungsformen verabfolgt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren geht aus von Dibenz-(b,f)-(l,4)-thiazepin-Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

in welcher die Reste R, Ri und R2 die vorgenannte Bedeutung haben. Diese nach an sich bekannten Methoden herstellbaren Verbindungen werden erfindungsgemäß mit einem Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid zu den entsprechenden bisher nicht bekannten 10,11-Dihy-

509 583/227

drodibenz - (b,f) - (1,4) - thiazepin - Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

Ri III

in welcher die Reste R, Ri und R2 die vorgenannte Bedeutung haben, reduziert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden dann erfindungsgemäß mit einem tertiären Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel (IVa)

R₃-R₄-

: N — A — halogen

IVa

in welcher A die vorgenannte Bedeutung hat, R3 ein Benzylrest und R4 ein Alkyl-, Benzyl- oder Alkylbenzylrest ist, in an sich bekannter Weise alkyliert und dadurch in eine Verbindung der allgemeinen Formel (Va)

R₅-OCOCl

IVb

in welcher R₅ eine Alkyl- oder Benzylgruppe bedeutet, wird überraschenderweise eine der am Stickstoffatom stehenden Benzylgruppen durch eine Carbonsäurebenzyl- oder -alkylestergruppe substituiert.

Diese Carbalkoxy- oder Carbobenzoxygruppe wird hierauf mit Hilfe von Halogenwasserstoff, wie Chlorwasserstoffoder Bromwasserstoff, in einer organischen Säure, z. B. einer niedrigmolekularen Fettsäure, wie Essigsäure, Propionsäure, abgespalten, wobei die Monoalkylamino- oder Monobenzylaminogruppe zurückbleibt. Diese Umsetzungen können durch folgende Gleichungen erläutert werden.

' R₅O-C = O

R₄-N-A R₂

IVb + Va -> R

25

Ri Va

in welcher R, R₁, R₂, R₃, R₄ und A dievorgenannte Bedeutung haben, verwandelt. Bei der Behandlung dieser Verbindung mit einem Chlorameisensäurebenzylester oder Chlorameisensäurealkylester der allgemeinen Formel (IVb)

40

45

55

60

Vb

Die Entalkylierung tertiärer Amine mit Chlorameisensäureestern, Phosgen, Carbonsäuren, Carbonsäureanhydriden oder Carbonsäurehalogeniden ist an sich bekannt; vgl. »Methoden der Organischen Chemie«, (Houben-Weyl), Bd. 11/1 (1957), S. 985 ff. Es entstehen dabei unter Abspaltung eines Alkylrestes Derivate sekundärer Amine, die zu den freien Aminen verseift werden können. Im vorliegenden Verfahren ist der Reaktionsverlauf aus folgenden Gründen überraschend: Es war nicht vorauszusehen, daß bevorzugt eine Benzylgruppe abgespalten wird und daß keine Ringspaltung des tertiären cyclischen Amins erfolgt, wie es z. B. in der Alkaloidreihe beobachtet wurde.

Es sind bereits basisch substituierte 10,11-Dihydrodibenzthiazepine der allgemeinen Formel I bekannt, in welcher R ein Wasserstoff- oder Chloratom, B eine Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und A eine gegebenenfalls verzweigte niedrigmolekulare Alkylengruppe ist. Es ist beschrieben, daß einige dieser Verbindungen Antihistaminica darstellen.

Vergleichsversuche haben ergeben, daß ζ. Β. das erfindungsgemäß hergestellte 8-ChIOr-IO₅11-dihydro-10-(3-methylaminopropyl)-dibenz-(b,f)-( 1,4)-thiazepin bzw. dessen Dihydrobromid-hydrat (A) ein deutlich wirksameres Antidepressivum ist als das bekannte 3-Dimethylaminopropylanaloge (B). Die Versuche wurden an Mäusen mit einer oralen Dosis von 9,5 mg/kg (5,0 ml/kg) bzw. 5,0 ml/kg einer 0,9%igen physiologischen Kochsalzlösung als Kontrolle durchgeführt.

Es wurden jeweils Gruppen von zehn Mäusen getestet. Unmittelbar nach Verabfolgung der Testverbindungen bzw. der Kochsalzlösung an die Tiere wurde den Tieren der beiden Testsubstanzgruppen und einer Kontrollgruppe intraperitoneal 2 mg/kg Reserpin gespritzt. Dann wurden die Tiere sofort in einen bei 15⁰C gehaltenen Käfig verbracht und 4 Stunden dort gehalten. Danach wird ihre Körpertemperatur rectal gemessen. Die Ergebnisse sind nachstehend angegeben.

Aus den Werten ergibt sich, daß die Monomethylaminoverbindung ein beträchtlich stärkerer Antagonist der Wirkung des Reserpins hinsichtlich der Verminderung der Körpertemperatur ist als die Dimethylaminoverbindung.

Physiologische Kochsalzlösung

Physiologische Kochsalzlösung + Reserpin ...

A + Reserpin

B + Reserpin

Körpertemperatur
nach 4 Stunden bei 15°C

36 ± 0,45⁰C

25,6 ± 1,0⁰C
31 ± 0,6⁰C
27,9 dz 0,4⁰C

Das Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen wird ein Schutz nicht begehrt.

Beispiel

8-Chlor-10,11 -dihydro-10-(3-methylaminopropyl)-dibenz-(b,f)-( 1,4)-thiazepin-dihydrobromid

12,3 g 8-Chlordibenz-(b,f)-(l,4)-thiazepin in 100 ml wasserfreiem Äther werden tropfenweise zu 3,9 g Lithiumaluminiumhydrid und 13,3g Aluminium-

chlorid in 100 ml wasserfreien Äther gegeben. Die übliche Aufarbeitung ergibt etwa 12,6 g 8-Chlor-10,11 - dihydrodibenz - (b,f) - (1,4) - thiazepin als Rohprodukt (Fp. 122 bis 123°C). Eine durch Umkristallisation aus 95%igem Äthanol erhaltene Analysenprobe schmilzt bei etwa 126 bis 127° C. C13H10CINS

Berechnet
gefunden

N 5,65, S 12,94; N 5,51, S 12,79.

Ein Gemisch von 13,0 g 8-Chlor-10,11-dihydrodibenz-(b,f)-(l,4)-thiazepin, 2,5 g Natriumamid und 250 ml wasserfreiem Xylol wird 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt und dann abgekühlt, danach werden 2,8 g N - (3 - Chlorpropyl) - N - methylbenzylamin tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch wird weitere 10 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, mit 250 ml 5%iger Salzsäure extrahiert, der saure Extrakt dann alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert, wobei 13,8 g 8-Chlor-10,11 -dihydro-10-[3-(N-benzylmethylamino)-propyl]-dibenz-(b,f)-(l,4)-thiazepin (Kp.0,2 247 bis 249° C) erhalten werden. Das Salz dieser Base mit 1 Mol Oxalsäure schmilzt bei 138 bis 139°C.

Dieses Zwischenprodukt wird wie folgt weiterverarbeitet :

a) Eine Lösung von 4,1 g 8-Chlor-10,11-dihydro-

10- [3 - (N - benzylmethylamino) -propyl] - dibenz - (b,f)-(l,4)-thiazepin und 2,6 g Chlorkohlensäurebenzylester in 50 ml wasserfreiem Benzol wird 16 Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt, mit 100 ml 5%iger Salzsäure extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 3,9 g [{3-Chlor-10,11 -dihydrodibenz-ib.fHl^-thiazepin-' 10 - yl} - propyl] - methylcarbaminsäurebenzylester als viskoses öl erhalten werden. Zu einer Lösung von 3 g dieser Verbindung in 15 ml Eisessig werden 15 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gegeben, worauf das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Durch Zugabe von 100 ml wasserfreiem Äther wird das Produkt ausgefällt und dann aus einem Gemisch von absolutem Alkohol und wasserfreiem Äther umkristallisiert, wobei 1,1 g 8-Chlor-10,ll-dihydro-10-(3-N-methylaminopropyl)-dibenz-(b,f)-(l,4)-thi- azepin-dihydrobromid erhalten werden; Fp. 174 bis 175⁰C (Zersetzung).

b) Nach dem vorstehenden Verfahren, jedoch mit 2,2 g Chlorkohlensäureäthylester an Stelle des Chlorkohlensäurebenzylesters werden in ähnlicher Weise 3,9 g [{8-Chlor-10,11 -dihydrodibenz-(b,f)-(l,4)-thiazepin -10 - yl} - propyl] - methylcarbaminsäureäthylester als öl erhalten.

C20H23C1N2O2S	C	61,42,	H	5,93,	N	7	,17;
Berechnet ...	C	61,65,	H	5,93,	N	7	,42.
gefunden ...

Zu einer Lösung von 6,0 g dieser Verbindung in 5 ml Eisessig werden 30 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gegeben. Das Gemisch wird 48 Stunden bei 20 bis 25 ⁰C stehengelassen und anschließend wie vorstehend beschrieben aufgearbeitet, wobei 5,0 g 8 - Chlor - 10,11 - dihydro-10-(3 - methylaminopropyl) - dibenz - (b,f) - (1,4) - thiazepin-dihydrobromid erhalten werden. Fp. 169 bis 170⁰C. Fp. des Oxalats 204 bis 205⁰C (Zersetzung). Das als Ausgangssubstanz dienende N-(3-Chlorpropyl)-N-methylbenzylamin wird wie folgt erhalten:

Zu einer gekühlten, gerührten Lösung von 72,6 g N-Methylbenzylamin in Benzol werden tropfenweise 38,1 g 3-Chlorpropionylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt, filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand destilliert, wobei 41,3 g N-Benzyl-N-methyl-3-chlorpropionamid vom Kp.0,6 132 bis 135°C und _n ²S = 1,5418 erhalten werden.

Eine Lösung von 20,0 g dieses Amids in 200 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 2,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml wasserfreiem Äther gegeben, das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt, mit 2,5 ml Wasser und 2,5 ml 20%iger wäßriger Natronlauge behandelt, filtriert, das Filtrat getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert, wobei 13,8 g N-(3-Chlorpropyl)-N-methylbenzylamin (Kp.! 89 bis 91°C und nf = 1,5145) erhalten werden.

•N - (3 - Chlorpropyl) - N - methylbenzylamin kann auch folgendermaßen hergestellt werden: Ein Gemisch von 85 g N-Methylbenzylamin, 31,2 g Natriumamid und 1 1 Toluol wird 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt und gerührt und dann abgekühlt. Danach werden 134 g l-Brom-3-chlorpropan tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch wird weitere 16 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und fraktioniert destilliert, wobei 38 g N-(3-Chlorpropyl)-N-methylbenzylamin erhalten werden.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 10,11 -Dihydrodibenz-(b,i>( 1,4)-thiazepinen der allgemeinen Formel

in der A ein niedrigmolekularer Alkylenrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, B eine Alkylamino-, Benzylamino- oder Alkylbenzylaminogruppe, R und Ri, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen und R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder durch ein oder zwei Alkylreste substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei alle Alkylreste niedrigmolekular sind, und deren Salzen, dadurch.gekennzeichnet, daß man ein Dibenzthiazepin der allgemeinen Formel

durch Einwirkung eines Lithiumaluminiumhydrid-

Aluminiumchlorid-Gemisches zur entsprechenden 10,11-Di hydro verbindung reduziert und diese Verbindung mit einem tertiären Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel

RK

A — halogen ■ IVa

in der R₃ ein Benzyl- und R4 ein Alkyl-, Benzyl- oder Alkylbenzylrest ist, in an sich bekannter Weise alkyliert, die erhaltene Verbindung mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel

R₅ — O — COCl

IVb

in der R₅ eine Alkyl- oder Benzylgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

umsetzt und diese Verbindung mit einem Halogenwasserstoff in einer organischen Säure verseift, und daß man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit einer Säure in ein pharmakologisch verträgliches Salz umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenwasserstoff Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff und als organische Säure eine niedrigmolekulare Carbonsäure verwendet werden.

409 70T336 10. 64