DE1173474B

DE1173474B - Verfahren zur Herstellung bakteriostatisch wirksamer 5-Nitrofuran-Derivate

Info

Publication number: DE1173474B
Application number: DEB66564A
Authority: DE
Inventors: Dr Phil Herbert Berger; Dr Phil Erich Haack; Dr Med Wolfgang Voemel
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1962-03-28
Filing date: 1962-03-28
Publication date: 1964-07-09

Description

Verfahren zur Herstellung bakteriostatisch wirksamer 5-Nitroîuran-Derivate Zusatz zur Anmeldung: B 62145 IV d / 12 p Auslegeschrift 1 169449 Gegenstand der Patentanmeldung B 62145 IVd/12p ist die Herstellung bakteriostatisch wirksamer 5-Nitrofuran-Derivate der allgemeinen Formel Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 5-Nitrofuran-Verbindungen der Formel mit Chinolin-Derivaten der Formel wobei jeweils einer der beiden Reste X und Y ein Sauerstoffatom bedeutet, während der andere zwei Wasserstoffatome bedeutet, bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von Essigsäureanhydrid kondensiert.
In Ausgestaltung des Verfahrens der Patentanmeldung B 62145 IVd/l2p wurde nun gefunden, daß auch Verbindungen, die im Chinolinring eine Hydroxy- bzw. Acyloxygruppe in 8-Stellung tragen, hervorragende bakteriostatische Eigenschaften aufweisen, die denjenigen bekannter Nitrofuran-Derivate überlegen sind.
Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung bakteriostatisch wirksamer 5-Nitrofuran-Derivate der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder eine Acetylgruppe be- deutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in Ausgestaltung des Verfahrens der Hauptpatentanmeldung in an sich bekannter Weise eine 5-Nitrofuran-Verbindung der Formel mit einem Chinolin-Derivat der Formel wobei R die oben angegebene Bedeutung hat und jeweils einer der beiden Reste X und Y ein Sauerstoffatom bedeutet, während der andere zwei Wasserstoffatome bedeutet, bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von Essigsäureanhydrid kondensiert, worauf gewünschtenfalls die Acetylgruppe R durch Erhitzen mit Salzsäure abgespalten wird.
Beispiele 1. 15'-Nftro-2'-furyl)-2-(8"-acetoxy-2"chinolyl)-äthylen 0,96 g 8-Hydroxychinaldin und 0,85 g 5-Nitro-2-fural werden mit 1,1 g Eisessig und 1,84 g Acetanhydrid 1 Stunde auf 1200C (Badtemperatur) erhitzt.
Der erkaltete Ansatz wird dann mit Wasser verrieben und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Man saugt vom Ungelösten ab, wäscht mit Wasser und kocht den getrockneten Rückstand dreimal mit je 30 mol Toluol aus. Den nach Verdampfen der klaren Toluollösung verbliebenen Rückstand reibt man mit wenig Isopropanol an, saugt ab und kristallisiert den Rückstand (1,7 g) aus 25 ml n-Butanol um. Auf diese Weise erhält man 1-(5'-Nitro-2'-furylf2-(8"-acetoxy-2"-chinolyl)-äthylen vom Fp. 160 bis 1700 C; nach erneuter Kristallisation aus 2 ml Dioxan schmilzt die Verbindung bei 174 bis 175"C.
2. 1-(5'-Nitro-2'-furyl)-2-(8"-hydroxy-2"-chinolyl)-äthylen 0,4g der nach Beispiel 1 erhaltenen Acetylverbindung erhitzt man in 4 ml 5 n-Salzsaure 15 Minuten unter Rückfluß. Nach dem Erkalten saugt man das ausgeschiedene Hydrochlorid des 1-(5'-Nitro-2'-furyl)-2-(8"-hydroxy-2"-chinolyl)-äthylens ab, wäscht es mit Wasser und trocknet im Vakuum. Ausbeute: 0,36 g; Fp. 243 bis 245°C.
Vergleichsversuche HB 122 = 1 -(5-Nitro-2-furyl)-2-(8 -acetoxy-2-chinolyl)-äthylen; HB 123 = 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(8-oxy-2-chinolyl)-äthylen; »Furacin« = 5-Nitro-2-furaldehydsemicarbazon; »Furaspor« = 5-Nitro-2-furfuryl-methyläther.

Die obengenannten Nitrofuran-Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer bakteriostatischen Aktivität untersucht, wobei die Reihenverdünnungsmethode in flüssigem Nährmedium zur Anwendung kam. Die Nitrofurane wurden mittels organischer Lösungsvermittler in wäßrige Lösung gebracht und mit der Nährlösung gemischt. Eine germistatische Eigenwirkung der Lösungsvermittler wurde durch Lösungsvermittlerkontrollen ausgeschlossen, d. h. durch Verdünnungsreihen, deren einzelne Stufen die gleiche Zusammensetzung aufwiesen wie die Verdünnungsreihen des eigentlichen Prüfverfahrens, jedoch ohne Zusatz von Nitrofuran-Derivaten. Die Testkeime wurden in Form von 20 Stunden lang bei 37°C gehaltenen Nährbouillonkulturen in drei verschiedenen Verdünnungen eingesetzt. Die Bebrütung der Verdünnungsreihen der Prüfverfahren wurde für die Dauer von 18 Stunden bei 37°C vorgenommen. Die Ablesung der Versuche erfolgte durch Vergleich des Keimwachstums in den Röhrchen der Verdünnungsreihen mit Kontrollröhrchen gleicher Art, die jedoch keine Nitrofurane enthielten. Alle Ver- bindungen sowie die dazugehörenden Lösungsvermittlerkontrollen wurden stets im gleichen Versuch, also unter völlig gleichen Versuchsbedingungen, miteinander verglichen. Die niedrigste Nitrofurankonzentration, die das Keimwachstum vollständig unterdrückte, also die absolut germistatische Minimalkonzentration, ist für die verschiedenen Verbindungen in der folgenden Tabelle angegeben.

Absolut bakteriostatische

Minimalkonzttttniton in ml

Keimart, Keimstamm für

HBlu 122 zur

Staphylococcus aureus Fwa- Fura-

SG 511.............. 0,25 0,125 4 -

Escherichia coli ..... 0,25 0,125 8 -

Microsporum gypseum .. 32 0,5 - 32

Trichophyton

mentagrophytes ..... 1 0,25 - 32

Wie aus der obigen Tabelle ersichtlich ist, sind die neuen Nitrofuran-Derivate den bekannten Verbindungen hinsichtlich ihrer germistatischen Wirkung überlegen, wobei in den meisten Fällen sogar eine erhebliche Wirkungsverstärkung vorliegt. Besonders auffallend ist die gute Wirksamkeit von HB 122 und HB 123 gegenüber Staphylokokken als einem der häufigsten und wichtigsten Vertreter der grampositiven Kokken und gegenüber Kolibakterien als einem der häufigsten und wichtigsten Vertreter der gramnegativen Stäbchen. Ferner besteht eine starke Uberlegenheit von HB 123 im Vergleich zu Furaspor gegenüber Microsporum gypseum als einem wichtigen Vertreter der Fadenpilze sowie von HB 122 und HB 123 gegenüber Trichophyton mentagrophytes als einem weiteren wichtigen Vertreter der Fadenpilze (die Kennzeichnung von Keimarten als »wichtig« bedeutet »als Krankheitserreger beim Menschen wichtig«).

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung bakteriostatisch wirksamer 5-Nitrofuran-Derivate der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder eine Acetylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in Ausgestaltung des Verfahrens der Hauptpatentanmeldung B 62145 IVdll2p in an sich bekannter Weise eine 5-Nitrofuran-Verbindung der Formel mit einem Chinolin-Derivat der Formel wobei R die oben angegebene Bedeutung hat und jeweils einer der beiden Reste X und Y ein Sauerstoffatom bedeutet, während - der andere zwei Wasserstoffatome bedeutet, bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von Essigsäureanhydrid kondensiert, worauf gewünschtenfalls die Acetylgruppe R durch Erhitzen mit Salzsäure abgespalten wird.