DE1158065B

DE1158065B - Verfahren zur Herstellung von 11ª‰-Oxy-5ª‰-pregnan-3, 20-dion-bis-oximen

Info

Publication number: DE1158065B
Application number: DEU7940A
Authority: DE
Inventors: Gunther Siegfried Fonken
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1960-04-20
Filing date: 1961-04-18
Publication date: 1963-11-28
Also published as: FR1321M; NL110317C; BE602819A; NL263772A; FR1459721A; CH398580A; GB907422A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

U 7940 IVb/12 ο

ANMELDETAG: 18. APRIL 1961

BEKANNTMACHUN G
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 28. NOVEMBER 1963

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von ll/?-Oxy-5/?-pregnan-3,20-dion-bisoxim und von 11 α-Methyl- Il /?-oxy-5ß-pregnandion-bis-oxim nach der folgendenReaktionsgleichung:

CH₃

R C = NOH
H₃C

HON

in der R Wasserstoff oder die Methylgruppe und R' Carbonylsauerstoff (=O) oder einen Ketalrest der Formel

R"

darstellt, in der R" einen Alkylenrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der die Sauerstoffatome im Ketalrest durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt, z.B. den Äthylen-, 2-Propylen-, 1,3-Propylen-, 2,2 - Dimethyltrimethylen-, 1,2-Butylen-, 1,3-Butylen-, 2,3-Butylen-, 2,4-Amylen-, 4-Methyl-1,2-amylen-, o-Methyl-l^-hexylen-, 1,2-Heptylen-, 3,4-Heptylen- oder den 1,3-Octylenrdst.

Verfahren zur Herstellung von
llß-Oxy-Sß-pregnan-S^O-dion-bis-oximen

Anmelder:

The Upjohn Company,
Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. W. Beil, A. Hoeppener

und Dr. H. J. Wolff, Rechtsanwälte,

Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 20. April 1960 (Nr. 23 360)

Günther Siegfried Fonken,

Kalamazoo, Mich. (V. St. A.),

ist als Erfinder genannt worden

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen wirken beruhigend und entspannend auf das Zentralnervensystem und dienen als Muskelentspannungsmittel sowie als Beruhigungsmittel zur Behandlung von Überspannungszuständen, nervösen Störungen und ähnlichen Erscheinungen beim Menschen und wertvollen Haustieren.

Die entspannende Wirkung der Bisoxime gemäß der Erfindung auf das Zentralnervensystem ist erheblich höher als die der entsprechenden 3,20-Diketoverbindungen. Die Dämpfung der motorischen Aktivität durch die Verfahrensprodukte wurde an Mäusen nach der Methode von Dews (P.B. Dews, »The Measurement of the Influence of Drugs on Voluntary Activity in Mice« in Brit. J.- Pharmacol., 8, S. 46, 1953) ermittelt. 30 Minuten nach der oralen Verabreichung bestimmter Dosen eines Verfahrensprodukts an sechs männliche Mäuse wurden diese einzeln in einen Actophotometer gesetzt und ihre motorische Aktivität 5 Minuten lang an Hand der Unterbrechungen von Lichtstrahlen festgestellt. Die Wirkung der verabreichten Verbindungen nach verschiedenen Absorptionszeiten ist in der nachfolgenden Tabelle als prozentuale Änderung der motorischen Aktivität gegenüber unbehandelten Kontrolltieren dargestellt (Pluswerte zeigen eine Reizung an).

309 750/408

Absorptionszeit (Minuten) 30 I 60 I

Orale Dosis (mg/kg) 400 200 400 200 400

lla-Methyl-ll/S-oxy-5^-pregnan-3,20-dion

1 la-Methyl-1 l/S-oxy-5ß-pregnan-3,20-dion-bis-oxim .., + 46
-68

+ 10
-43

+ 6
-87

-20
-51

+ 34
-71

Die LD50 der beiden Verbindungen beträgt bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse über 1000 mg/kg. Ihre Toxizität ist also sehr gering.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Produkte können einzeln oder im Gemisch in den für die orale und parenteral Applikation üblichen Dosierungsformen verabreicht werden, gegebenenfalls zusammen mit anderen, ihre Wirkung verstärkenden oder ergänzenden Verbindungen.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Bisoxime erhält man in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der entsprechenden 3,20-Diketo- oder 3,20-Bis-(alkylenketal)-verbindungen mit einem mineralsauren Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer organischen Base.

Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren sind das bekannte 1 l/J-Oxy-5ß-pregnan-3,20-dion bzw. das 11 α-Methyl-llß-oxy-5ß-pregnan-3,20-dion, ferner ll^-Oxy-5^-pregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketale) und 1 la-Methyl-11^-oxy-5/5-pregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketale).

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man z. B. ll/S-Oxy-5ß-pregnan-3,20-dion oder 11 α-Methyl-ll/?-oxy-5jS-pregnan-3,20-dion in an sich bekannter Weise mit einem mineralsauren Salz des Hydroxylamins, wie Hydroxylaminhydrochlorid oder Hydroxylaminsulfat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkanol, einem tertiären Amin, z. B. Pyridin, Collidin, Ν,Ν-Dimethylanilin, vorzugsweise in einem Alkanol in Gegenwart eines basischen Mittels, z. B. eines tertiären Amins, um. Vorzugsweise wird ein Hydroxylaminüberschuß—gewöhnlich 2 bis 6 Moläquivalente — verwendet. Das bevorzugte Hydroxylaminsalz ist Hydroxylaminhydrochlorid, das bevorzugte basische Mittel Pyridin.

Die Oximierung kann, wie erwähnt, auch unter Verwendung der 3,20-Bis-(alkylenketale) an Stelle der 3,20-Diketoverbindungen durchgeführt werden.

Die Oximierung erfolgt vorzugsweise bei 20 bis 120⁰C, zweckmäßig unter Rückfluß des Reaktionsgemisches. Unter diesen Bedingungen beträgt die Reaktionszeit gewöhnlich 15 Minuten bis 8 Stunden. Höhere sowie niedrige Reaktionstemperaturen sind ebenfalls anwendbar, wobei, wie üblich, niedrigere Temperaturen eine längere Reaktionszeit erfordern.

Das auf diese Weise hergestellte 1^-Oxy-5/S-pregnan-3,20-dion-bis-oxim oder lla-Methylll/J-oxy-5/3-pregnan-3,20-dion-bis-oxim kann nach bekannten Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, z. B. durch Eingießen des Reaktionsgemisches in Wasser und Abtrennung des entstandenen Niederschlages. Es kann dann z. B. durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmitteln, wie Methanol, verdünntem Methanol, Äthanol, Äther, Methylenchlorid oder Methylenchloridhexanen (letztere sind unter dem Handelsnamen »Skellysolve-B« bekannt) weiter gereinigt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

llß-Oxy-5/?-pregnan-3,20-dion-bis-oxim

5 ecm Pyridin und 1,25 g Hydroxylaminhydrochlorid wurden zu 2,5g 1 l/?-Oxy-5/S-pregnan-3,20-dion (Oliveto u. a., J. Amer. Chem. Soc, 75, S. 486 [1953]) in 25 ecm Äthanol gegeben. Die Lösung wurde etwa 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und anschließend mit etwa 2 Volumteilen Wasser verdünnt. Der größte Teil des Alkohols wurde unter vermindertem Druck entfernt. Danach ließ man das Produkt über Nacht bei Raumtemperatur erstarren. Der Feststoff wurde abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation aus Aceton ergab 1,1 g farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 15O⁰C und einem von 239 bis 244° C. Eine Analysenprobe, die durch Umkristallisation aus Aceton hergestellt worden war, hatte einen Schmelzpunkt von 238,5 bis 242° C (Zersetzung). Das Infrarotabsorptionsspektrum der Verbindung zeigte Maxima bei 3450, 3240, 3110 (Schulter), 1705 (Acetonsolvat), 1232, 1675, 1650, 973, 955, 943 und 900 (cm-¹).

40

45 Analyse für

Berechnet
gefunden

C 69,58, H 9,45, N 7,73;
C 69,52, H 9,68, N 7,60.

Beispiel 2
11 ß-Oxy-5ß-pregnan-3,20-dion-bis-oxim

Unter Verwendung der stöchiometrisch äquivalenten Menge ll)3-Oxy-5^-pregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal) (Oliveto u. a., J. Amer. Chem. Soc, 75, S. 486 [1953]) an Stelle von ll/?-Oxy-5j8-pregnan-3,20-dion erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 ebenfalls ll/3-Oxy-5ß-pregnan-3,20-dion-bis-oxim.

Beispiel 3

1 la-Methyl-11 j3-oxy-5)3-pregnan-3,20-dion-bis-oxim

Ein Gemisch aus 5 g 1 la-Methyl-1 l/3-oxy-5^-pregnan-3,20-dion und 5 g Hydroxylaminhydrochlorid in 50 ecm trockenem Pyridin wurde etwa IV2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Danach ließ man etwa 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wurde in 11 Wasser gegossen und das entstandene Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen, durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert und bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus einem

Gemisch von Methylenchlorid und »Skellysolve B« umkristallisiert, worauf man 3,98 g 11 a-Methyl-1 l/?-oxy-5jS-pregnan-3,20-dion-bis-oxim vom Schmelzpunkt 193 bis 212° C erhielt. Eine Probe des Produktes wurde einmal aus Methylenchlorid umkristallisiert. Sie schmolz dann bei 206 bis 212°C (Zersetzung). Das Infrarotspektrum der Probe stimmte mit dem Dihydrät der erwarteten Verbindung überein.

Analyse für C22H36O3N2 · 2 H₂O:

10

Berechnet ... C 64,04, H 9,97, N 6,79;
gefunden ... C 64,34, H 9,02, N 6,67.

Beispiel 4
1 la-Methyl-1 l/3-oxy-5/?-pregnan-3,20-dion-bis-oxim

Unter Verwendung der stöchiometrisch äquivalenten Menge 11 α-Methyl-11 ß-oxy-5/3-pregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal an Stelle von

I Ια-Methyl-lljÖ-oxy-S/S-pregnan-S^O-dion erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 3 1 la-Methyl-

I1 /S-oxy-5;ö-pregnan-3,20-dion-bis-oxini.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von 1 l^-Oxy-5/?-pregnan - 3,20 - dion - bis - oximen der allgemeinen Formel

CH₃

R C = NOH

[H₃C

HO

35

HON

40 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, R' Carbonylsauerstoff (=O) oder ein Ketalrest der Formel

R"

ist, in der R" einen Alkylenrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen darstellt, der die Sauerstoffatome des Ketalrestes durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt, mit einem mineralsauren Salz des Hydroxylamins in Gegenwart einer organischen Base und/oder eines Lösungsmittels, insbesondere eines Alkanols, umsetzt.

in der R Wasserstoff oder die Methylgruppe In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschriften Nr. 1 012 912,1 010 815; britische Patentschrift Nr. 811 632;
französische Patentschrift Nr. 1 165 402;
Bull. Soc. Chim. France (5), 1956, S. 837 ff., bis 1461;
Journ. Org. Chem., 21, S. 586 ff. (1956).

® 309 750/408 11.63