DE1149013B - Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-4, 5-dihydro-pyrazolo-[3, 4-d]Pyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-4, 5-dihydro-pyrazolo-[3, 4-d]PyrimidinenInfo
- Publication number
- DE1149013B DE1149013B DEC23975A DEC0023975A DE1149013B DE 1149013 B DE1149013 B DE 1149013B DE C23975 A DEC23975 A DE C23975A DE C0023975 A DEC0023975 A DE C0023975A DE 1149013 B DE1149013 B DE 1149013B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- oxo
- pyrazolo
- pyrimidine
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinen
der allgemeinen Formel
R3-Ns
R4—\7
>N
Ri
worin Ri ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Phenylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen
niederen Alkylrest und R3 einen unsubstituierten oder durch Hydroxygruppen, Halogenatome oder den
Rest
— N(
R5
R6
substituierten Alkylrest bedeutet, wobei R5 und Rö
Wasserstoffatome oder Alkylgruppen oder zusammen einen gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-, Schwefeloder
Stickstoffatom unterbrochenen Alkylenrest darstellen, und R4 für einen Alkyl- oder Aralkylrest
steht, sowie von ihren Salzen und den quaternären Ammoniumverbindungen der 5-Aminoalkylverbindungen.
Beispiele von Alkylresten sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-(l)-,
Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-,2-Methylbutyl-(3)- oderHexylreste.
Ein niederer Alkylrest R2 ist insbesondere ein
Methylrest. Vorzugsweise steht R2 für ein Wasserstoffatom.
R3 ist insbesondere ein niederer verzweigter oder gerader, an beliebiger Stelle verbundener Alkylrest,
wie ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-(l)-, Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-, 2-Methylbutyl-(3)-
oder Hexylrest; ein Hydroxy- oder Halogenalkylrest, wie die Hydroxy- oder Chloräthyl-
oder -propylgruppe, oder besonders ein Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-,
Morpholino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino-äthyl-,
-propyl- oder -butylrest.
R4 ist z. B. ein niederer Alkylrest, wie ein Methyl-,
Äthyl-, vor allem aber ein mehr als 2 Kohlenstoffatome aufweisender, wie ein Propyl-, Isopropyl-,
Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-(l)-, Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-, 2-Methylbutyl-(3)- oder Hexylrest, besonders aber
4-Oxo-4,5-dihydropyrazolo-[3,4-d]pyrimidinen
Anmelder : CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 11. Mai 1960 und 4. April 1961
(Nr. 5403 und Nr. 3929)
Dr. Paul Schmidt, Therwil, Dr. Kurt Eichenberger und Dr. Max Wilhelm, Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
ein Phenylalkyl-, wie 1- oder 2-Phenyläthyl-, 1-Phenylpropyl-
oder Phenylmethylrest.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie
coronarerweiternd wirksam. Die neuen Verbindungen können somit als Heilmittel, vor allem bei Durchblutungsstörungen
des Herzmuskels, aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Heilmittel
dienen.
Die neuen Verbindungen sind bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überlegen. So bewirken beispielsweise das l-Isopropyl-5-(y-diäthylaminopropyl) - 6 - benzyl - 4 - oxo - 4,5 - dihydro - pyrazolo[3,4-d]pyrimidin und das l-(sek.-Butyl)-5-(/?-diäthylaminoäthyl) - 6 - benzyl - 4 - oxo - 4,5 - dihydro - pyrazolo[3,4-d]pyrimidin am isolierten Kaninchenherzen in der Versuchsanordnung nach Langendorff in einer Konzentration von 10 y/ml eine Vermehrung des Coronardurchflusses um 78 bzw. 73%, während das gemäß dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1 056 613 erhältliche l-Isopropyl-4-diäthylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in der gleichen Konzentration nur eine Steigerung von 60% bewirkt.
Die neuen Verbindungen sind bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überlegen. So bewirken beispielsweise das l-Isopropyl-5-(y-diäthylaminopropyl) - 6 - benzyl - 4 - oxo - 4,5 - dihydro - pyrazolo[3,4-d]pyrimidin und das l-(sek.-Butyl)-5-(/?-diäthylaminoäthyl) - 6 - benzyl - 4 - oxo - 4,5 - dihydro - pyrazolo[3,4-d]pyrimidin am isolierten Kaninchenherzen in der Versuchsanordnung nach Langendorff in einer Konzentration von 10 y/ml eine Vermehrung des Coronardurchflusses um 78 bzw. 73%, während das gemäß dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1 056 613 erhältliche l-Isopropyl-4-diäthylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in der gleichen Konzentration nur eine Steigerung von 60% bewirkt.
309 597/326
Besonders wertvoll als coronarerweiternde Mittel sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
und ihre Salze, worin Ri ein Wasserstoffatom oder vor allem einen niederen Alkylrest, besonders einen
verzweigten, wie einen Isopropyl- oder sek.-Butylrest,
darstellt, R3 einen Diniederalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazino-niederalkylrest,
vor allem einen Dimethylamino- oder Diäthylaminoäthyl- oder -propylrest bedeutet und R4
für einen Benzylrest steht.
Ganz besonders wertvoll ist das l-sek.-Butyl-5-(ß-diäthylaminoäthyl)-6-benzyl-4-oxo-4,5-dihydropyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel
(C2Hg)2N — CH2 — CH2 — N
CH2
CH2
N'
CH
CH3 CH2-CH3
und seine Salze.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise entweder
a) ein 4-Oxo-4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der allgemeinen Formel
HN
R4-
II
Ri
mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel R3OH oder mit einem
aliphatischen Epoxyd umsetzt oder b) eine 3-Ammo-pyrazol-4-carbonsäure der allgemeinen
Formel
HOOC-H2N-
R2
N /
III
Ri
oder deren Ester oder Halogenide mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R4—COOH
oder deren Estern, Halogeniden, Anhydrid, Amid oder Iminoäthern oder den entsprechenden
Schwefelderivaten oder mit dem Amidin oder Nitril in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel R3 — NH2 umsetzt oder
c) ein Pyrazolderivat der allgemeinen Formel
R3-HN-OC
H2N
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R4COOH oder deren Estern, Halogeniden,
Anhydrid, Amid oder Iminoäthern oder den entsprechenden Schwefelderivaten oder mit dem
Amidin oder Nitril kondensiert oder d) ein 4-0x0-3,4-dihydro-pyrimidin der allgemeinen
Formel
R3-R4-
-R2
worin X für eine freie oder verätherte Mercaptogruppe oder ein Halogenatom steht,
mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel Ri-NH-NH-R7, worin R7 ein Wasserstoffatom
oder eine Acylgruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls vor oder gleichzeitig mit dem Ringschluß die Acylgruppe abhydrolysiert
oder
e) ein 4-Oxo-6-hydrazino-3,4-dihydro-pyrimidin der
allgemeinen Formel
R3-R4-
N-NH2 I
Ri
Ri
mit einer Säure der allgemeinen Formel R2COOH
oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Säure erwärmt oder
f) ein 4-Oxo-pyrazolo[3,4-d]oxazin der allgemeinen Formel
f) ein 4-Oxo-pyrazolo[3,4-d]oxazin der allgemeinen Formel
R2-
Il
yc\
O C-R4
VII
Ri
mit einem Amin der allgemeinen Formel R3 — NH2 erwärmt
und gegebenenfalls anschließend in erhaltenen Verbindungen mit einer Hydroxyalkyl- oder Halogen-
alkylgruppe in 5-Stellung diese in eine durch den Rest
Umwandlung in einen reaktionsfähigen Ester — mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
— N
-R5
R6
R6
HN
R5
R6
R6
substituierte Alkylgruppe umwandelt und/oder erhaltene Verbindungen, die in 5-Stellung eine durch
den Rest
— N
R5
R6
R6
substituierte Alkylgruppe enthalten, quaternisiert und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze
oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überfuhrt.
Als reaktionsfähige Ester sind bei der Verfahrensweise
a) insbesondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, z. B. von Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäure oder organischen Sulfonsäuren, z. B. Arylsulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäuren,
zu nennen. Die Reaktion wird in üblicher Weise, zweckmäßig in Anwesenheit basischer Kondensationsmittel,
wieAlkalihydroxyden, -alkoholaten, -hydriden oder -amiden, durchgeführt.
Die Reaktion nach der Verfahrensweise c) kann z. B. so erfolgen, daß man ein 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäureamid,
das am Amidstickstoffatom durch den Rest R3 substituiert ist, mit einem Ester, Halogenid,
Iminoäther, Thioiminoäther oder Nitril einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R4 — COOH
umsetzt.
Die Verfahrensweisen b) und c) werden vorzugsweise bei höheren Temperaturen, gegebenenfalls in
Anwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln im offenen oder geschlossenen Gefäß
durchgeführt.
Bei der Verfahrensweise e) wird die Säure der allgemeinen Formel R2COOH vorzugsweise in Form
ihrer reaktionsfähigen Derivate, wie ihrer Anhydride oder gegebenenfalls Orthoester, verwendet.
Bei der Umsetzung gemäß Verfahrensweise f) wird intermediär das Säureamid gebildet. Die als Ausgangsstoffe
verwendeten Oxazine werden z. B. durch Wasserabspaltung aus 4-Carboxy-pyrazolen der allgemeinen
Formel
Erhaltene Verbindungen von basischem Charakter bilden Salze mit anorganischen oder organischen
Säuren. Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise therapeutisch verwendbare in Frage: Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische,
aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-,
Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-,
Ascorbin-, Hydroxymalein-, Dihydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-,
Anthranilsäure; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-,
Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin, Cystein oder
Glutaminsäure. Erhaltene Salze lassen sich in die freien Basen, freie Basen in ihre Salze überführen.
Die neuen pharmakologisch wertvollen Verbindüngen, ihre Salze oder entsprechende Gemische
können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden.
Sofern die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe neu sind, lassen sie sich
nach an sich bekannten oder hier beschriebenen Methoden herstellen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 4-Oxo-4.5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine
der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung von in 2-Stellung
durch den Rest Ri substituierten 3-Amino-4-carbäthoxy-pyrazolen
mit Nitrilen der allgemeinen Formel R4CN unter Verwendung von Natrium als Kondensationsmittel
erhalten werden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben, wobei bei den als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrazolo[3,4-dlpyrimidinen die Schreibweise mit den meisten Kerndoppelbindungen gewählt wurde. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben, wobei bei den als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrazolo[3,4-dlpyrimidinen die Schreibweise mit den meisten Kerndoppelbindungen gewählt wurde. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
COOH
NH — CO — R4
z. B. mittels Anhydriden, wie Acetanhydrid, gewonnen.
Erhaltene tertiäre Amine lassen sich in üblicher Weise, z. B. mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen,
wie Alkanolen oder Phenylalkanolen, quaternisieren. Hydroxyalkyl- oder Halogenalkylreste in
5-Stellung der erhaltenen Verbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise in Amino- oder Ammoniumalkylreste
umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt beispielsweise durch Umsetzung einer Hydroxyalkyl-
bzw. Halogenalkylverbindung — im Falle der Hydroxyalkylverbindung nach vorheriger
Eine Lösung von 5,4 g l-Isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
in 30 cm3 1 n-Natronlauge wird mit 1,95 cm3 Dimethylsulfat versetzt,
so und es wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt.
Man zieht hierauf die alkalische Lösung mit Äther aus und kristallisiert den Ätherrückstand aus Petroläther.
l-Isopropyl-S-methyl-o-benzyl^-oxo^S-dihydro-pyrazolol3,4-d]pyrimidin
wird so in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 96 bis 97° erhalten
(Ausbeute: 4,2 g).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
In 50 cm3 Benzylcyanid werden 2,3 g Natrium fein zerkleinert und 9,9 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol eingetragen. Man erhitzt dann 4 Stunden unter Rühren auf 110 bis 120°, versetzt nach dem Erkalten mit 100 cm3 Alkohol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 cm3 2 η-Natronlauge aufgenommen, die alkalische Lösung wird zur Abtrennung von Ungelöstem mit Chloroform ausgeschüttelt und dann mit 6 n-Salzsäure auf den pH-Wert 5 bis 6 gestellt, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus wenig
In 50 cm3 Benzylcyanid werden 2,3 g Natrium fein zerkleinert und 9,9 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol eingetragen. Man erhitzt dann 4 Stunden unter Rühren auf 110 bis 120°, versetzt nach dem Erkalten mit 100 cm3 Alkohol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 cm3 2 η-Natronlauge aufgenommen, die alkalische Lösung wird zur Abtrennung von Ungelöstem mit Chloroform ausgeschüttelt und dann mit 6 n-Salzsäure auf den pH-Wert 5 bis 6 gestellt, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus wenig
Alkohol umkristallisiert. Man erhält so 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel
OH
CH2
in farblosen Küstallen vom Schmelzpunkt 165 bis 166°.
Zu 14,1 g l-sek.-Butyl^-hydroxy-ö-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
in 60 cm3 absolutem Alkohol gibt man eine Lösung von 1,15 g Natrium in 40 cm3
absolutem Alkohol und kocht nach Zusatz von 7,5 g Diäthylamino-äthylchlorid 4 Stunden unter Rückfluß.
Nach dem Abkühlen nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab, dampft das Filtrat ein, versetzt
den Rückstand mit 50 cm3 1 η-Salzsäure und filtriert von wenig Ungelöstem ab. Das Filtrat stellt
man mit 2 η-Natronlauge auf den pH-Wert 10 ein und extrahiert mit Äther. Das aus dem Ätherrückstand
erhaltene Öl wird in 30 cm3 absolutem Alkohol gelöst und mit 28,4 cm3 l,49normaler
alkoholischer Salzsäure versetzt. Aus der eingedampften Reaktionslösung erhält man als Rückstand
das l-sek.-Butyl-5-(/^diäthylaminoäthyl-6-benzyldes Hydrochloride vom Schmelzpunkt 147 bis 148°
(Ausbeute: 15,3 g).
Das als Ausgangsstoff verwendete l-sek.-Butyl-4-oxo-4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
in Form 4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin kann wie folgt erhalten werden:
Zu 200 cm3 Benzylcyanid gibt man 13,8 g Natrium in kleinen Stückchen und anschließend 63,3 g
2-sek.-Butyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol. Man erhitzt in etwa 30 Minuten auf 110 bis 120° und rührt
dann bei dieser Temperatur noch während 5 Stunden weiter. Nach dem Abkühlen versetzt man mit
absolutem Alkohol und engt im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man verdünnte Natronlauge und
extrahiert mit Chloroform. Die wäßrige alkalische Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert.
Das klare Filtrat stellt man mit 5 η-Salzsäure auf den pH-Wert 6 ein, worauf sich das l-sek.-Butyl-4
- hydroxy - 6 - benzyl - pyrazolo [3,4-d]pyrimidin der Formel
In eine Natriumäthylatlösung, Hergestellt aus 1,2 g Natrium und 300 cm3 wasserfreiem Alkohol,
werden 13,4 g l-Isopropyl-^hydroxy-o-benzylpyrazolo[3,4-djpyrimidin
eingetragen. Zur Bildung des Natriumsalzes wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt mit 5,5 g /J-Dimethylamino-äthylchlorid,
erhitzt 4 Stunden zum Sieden, dampft dann im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in 100 cm3 1 η-Salzsäure, stellt
mit Natronlauge auf den pn-Wert 10 ein und nimmt das ausgefallene Öl in Äther auf. Der Ätherrückstand
wird aus Petroläther umkristallisiert. 1-Isopropyl-5-(/?-dimethylaminoäthyi)-6-benzyl-4-oxo-4,5-di-
hydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird so in farblosen Kristallen vom F. 115 bis 117° erhalten (Ausbeute:
10,2 g). Das Hydrochlorid schmilzt von 229 bis 231°.
OH
CH2
55
60
ausscheidet, das nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 154 bis 155° schmilzt.
In eine Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 1,2 g Natrium und 300 cm3 wasserfreiem Alkohol,
werden 13,4 g l-Isopropyl-^-hydroxy-ö-benzylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin
eingetragen. Zur Bildung des Natriumsalzes wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt mit 7 g /J-Diäthylamino-äthylchlorid,
erhitzt 4 Stunden zum Sieden, dampft dann im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in 100 cm3 1 η-Salzsäure, stellt mit
Natronlauge auf denpn-Wert 10 ein und nimmt das ausgefallene Öl in Äther auf. Der Ätherrückstand
wird mit alkoholischer Salzsäure versetzt. Letztere wird eingedampft, und der Rückstand wird aus
Essigester umkristallisiert. Man erhält so'das Hydrochlorid des 1- Isopropyl - 5 - {ß - diäthylaminoäthyl)-6-benzyl-4-oxo-4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidins
in farblosen Kristallen; F. 202 bis 203° (Ausbeute: Π g)·
In eine Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 1,2 g Natrium und 300 cm3 wasserfreiem Alkohol,
werden 13,4 g l-IsopropyM-hydroxy-o-benzylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin
eingetragen. Zur Bildung des Natriumsalzes wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt dann mit 8 g
y-Diäthylamino-propylchlorid, erhitzt 4 Stunden
zum Sieden, dampft dann im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in 100 cm3 1 n-Salzsäure,
stellt mit Natronlauge auf den pH-Wert 10 ein und
nimmt das ausgefallene Öl in Äther auf. Der Ätherrückstand wird aus Petroläther umkristallisiert.
l-Isopropyl-5-(y-diäthylaminopropyl)-6-benzyl-4-oxo-4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
wird so1 in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 70 bis 71°
erhalten (Ausbeute: 10 g). Das Hydrochlorid schmilzt bei 173 bis 175°.
Zu 12 g l-MethyM-hydroxy-o-benzyl-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin
in 75 cm3 Alkohol werden 1,2 g Natrium in 25 cm3 Äthanol gegeben. Man kocht
1 Stunde unter Rückfluß und gibt hierauf 6 g /?-Di-
äthylamino-äthylchlorid zu, worauf weitere 3 Stunden
zum Sieden erwärmt wird. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert, das Filtrat dampft
man ein und kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan um. Man erhält das l-Methyl-5-(/?-diäthylaminoäthyl)-6-benzyl-4-oxo-4,5-dihydro-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin
in Kristallen vom Schmelzpunkt 83 bis 85" (Ausbeute: 6,2 g). Das Hydrochlorid schmilzt
bei 219°.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Methyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
wird wie folgt erhalten:
Zu einer Lösung von 8.,5 g 2-Methyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol
in 50 cm3 Benzylcyanid gibt man 2,3 g Natrium in kleinen Stücken und erwärmt
anschließend unter Rühren auf 110 bis 120°. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und
mit 100 cm3 Äthanol versetzt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand
gibt man 150 cm3 2 η-Natronlauge und extrahiert das überschüssige Benzylcyanid mit Chloroform. Die
wässerige Phase wird durch Zugabe von 5 n-Salzsäure auf den pn-Wert 5 bis 6 gestellt, wobei ein
fester Niederschlag ausfallt, den man abfiltriert und mehrmals aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält
das 1 -Methyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin der Formel
kristallisiert. Man erhält so das l-Phenyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel
OH
CH2
in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 264 bis 265°.
CH2
in Kristallen vom Schmelzpunkt-236 bis 237°.
Beispiel 7
Beispiel 7
Eine Lösung von 800 mg Natrium in 10 cm3 Äthanol wird zu einer Suspension von 10 g 1-Phenyl-6
- benzyl - 4 - hydroxy - pyrazolo [3,4 - d] pyrimidin in
100 cm3 Äthanol eingetragen und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Hierauf gibt man 5.g /?-Diäthylamino-äthylchlorid
in 10 cm3 Alkohol zu und kocht weitere 3 Stunden. Das ausgeschiedene Natriumchlorid
wird abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den festen
Rückstand kristallisiert man aus Cyclohexan—Petroläther um und erhält so das l-Phenyl-5-(/?-diäthylaminoäthyl)
- 6 - benzyl - 4-oxo - 4,5 - dihydro - pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin
in Kristallen vom Schmelzpunkt 103 bis 105° (Ausbeute: 7,5 g). Das Hydrochlorid
schmilzt bei 225°.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Phenyl-6-benzyl-4-hydroxy-pyrazolo
[3,4-d]pyrimidin wird wie folgt erhalten:
In eine Mischung von 12 g 2-PhenyI-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol
und 50 g Benzylcyanid gibt man 2,3 g Natrium in kleinen Stücken und erwärmt unter Rühren 4 Stunden auf 140°. Nach dem Abkühlen
versetzt man das Reaktionsgemisch mit 100 cm3 Alkohol und stellt es mit 2 η-Salzsäure auf
den pH-Wert 5 bis 6 ein. Es fallt ein Niederschlag aus, den man aus Chloroform—Petroläther um-In
eine Natriumäthylatlösung, hergestellt aus
1.2 g Natrium und 150 cm3 wasserfreiem Äthanol,
werden 9,1 g l-IsopropyM-hydroxy-o-methylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin
eingetragen. Zur Bildung
des Natriumsalzes wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur
gerührt. Man versetzt mit 7 g /S-Diäthylaminoäthylchlorid,
erhitzt 4 Stunden zum Sieden, dampft dann im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand
in 100 cm3 1 η-Salzsäure, stellt mit Natronlauge auf den pH-Wert 10 ein und nimmt das ausgefallene
Öl in Äther auf. Der Ätherrückstand wird mit alkoholischer Salzsäure versetzt. Letztere wird eingedampft
und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid des
1 - Isopropyl -5-{ß- diäthylaminoäthyl) - 6 - methyl-4-oxo-4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidins
vom Schmelzpunkt 166 bis 168° (Ausbeute: 7 g).
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-methyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
wird wie folgt erhalten:
Zu einer Lösung von 9,9 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol
in 50 cm3 Acetonitril gibt man
2.3 g Natrium unter Eiskühlung. Die Temperatur darf während der Reaktion nicht über 30° steigen.
Sobald die exotherme Reaktion beendet ist, erhitzt man 4 Stunden auf 90 bis 95°. Das Reaktionsgemisch
wird dann abgekühlt und mit 100 cm3 Äthanol versetzt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein,
gibt zum Rückstand 150 cm3 2 η-Natronlauge und
extrahiert das überschüssige Acetonitril mit Chloroform. Die wässerige Phase wird durch Zugabe von
5 η-Salzsäure auf den pn-Wert 3 bis 4 gestellt, wobei nach längerem Stehen ein fester Niederschlag ausfallt,
den man abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das l-Isopropyl^hydroxy-o-methyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel
CH(CHg)2
in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 195 bis 196°.
in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 195 bis 196°.
309 597/326
Eine Lösung von 11g l,6-Diisopropyl-4-hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin
in 75 cm3 2 n-Natronlauge wird mit 6,3 g Dimethylsulfat versetzt, und es wird
2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen. Man nutscht hierauf vom
ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert aus Petroläther. 1,6-Diisopropyl-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro
- pyrazolo[3,4 - d]pyrimidin wird so in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 75 bis 77°
erhalten (Ausbeute: 9 g).
Das als Ausgangsstoff verwendete 1,6-Diisopro-. pyl- 4- hydroxy -pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird wie
folgt erhalten:
In 160 cm3 Isobutyronitril werden 39,6 g 2-Isopropyl
- 3 - amino - 4 - carbäthoxy - pyrazol und 9,2 g Natrium fein zerkleinert eingetragen. Man erhitzt
innerhalb einer Stunde auf 110° und hält 4 Stunden unter Rühren diese Temperatur. Nach dem Erkalten
versetzt man mit 15 cm3 Äthanol, dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 100 cm3
2 η-Natronlauge auf und schüttelt die alkalische Lösung mit Chloroform aus. Die wässerige Phase
wird durch Zugabe von 5 η-Salzsäure auf den pH-Wert 5 bis 6 gestellt, wobei ein festes Produkt
ausfällt. Letzteres wird mehrmals aus Äthanol umkristallisiert. 1 -Isopropyl^-hydroxy-o-isopropylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel
OH
methyl-5-(/3-diäthylaminoäthyl)-4-oxo-4,5-dihydropyrazolo[3,4-d]pyrimidin
wird so in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 124 bis 125° erhalten (Ausbeute: 3,8 g).
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Isopropyl-4
- hydroxy - 6 - diphenylmethyl - pyrazolo[3,4 - d]pyrimidin wird wie folgt erhalten:
-, 20 g Diphenylacetonitril und 19,7 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden auf 70° erwärmt und mit 2,3 g Natrium in kleinen Stücken versetzt. Man erhitzt dann 4 Stunden auf 110 bis 120°, läßt erkalten, zerstört das überschüssige Natrium mit Äthanol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 300 cm3 Wasser versetzt, und es wird mit 2n-Salzsäure auf den pH-Wert 3 eingestellt, worauf sich ein fester Niederschlag ausscheidet. Von letzterem nutscht man ab, kocht diesen mit viel Petroläther zur Abtrennung von noch vorhandenem Ausgangsmaterial aus und kristallisiert den in Petroläther nicht gelösten Anteil aus Äthanol um. l-Isopropyl-4-hydroxy-6-diphenylmethyl - pyrazolo[3,4 - d]pyrimidin der Formel
-, 20 g Diphenylacetonitril und 19,7 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden auf 70° erwärmt und mit 2,3 g Natrium in kleinen Stücken versetzt. Man erhitzt dann 4 Stunden auf 110 bis 120°, läßt erkalten, zerstört das überschüssige Natrium mit Äthanol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 300 cm3 Wasser versetzt, und es wird mit 2n-Salzsäure auf den pH-Wert 3 eingestellt, worauf sich ein fester Niederschlag ausscheidet. Von letzterem nutscht man ab, kocht diesen mit viel Petroläther zur Abtrennung von noch vorhandenem Ausgangsmaterial aus und kristallisiert den in Petroläther nicht gelösten Anteil aus Äthanol um. l-Isopropyl-4-hydroxy-6-diphenylmethyl - pyrazolo[3,4 - d]pyrimidin der Formel
OH
(CHg)2CH
CH(CHs)2
wird so in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 175 bis 177° erhalten.
In eine Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 1,05 g Natrium und 150 cm3 Äthanol, werden 10 g
l,6-Diisopropyl-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin eingetragen. Zur Bildung des Natriumsalzes wird
1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt mit 6,5 g (S-Diäthylamino-äthylchlorid, erhitzt
4 Stunden zum Sieden, dampft dann im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in 100 cm3 1 n-Salzsäure,
stellt mit Natronlauge auf den pn-Wert 10 und nimmt das ausgefallene Öl in Äther auf. Der
Ätherrückstand wird destilliert. 1,6-Diisopropyl-5-(^-diäthylaminoäthyl)-4-oxo-4,5-dihydro-pyrazolo-
[3,4-d]pyrimidin geht bei 138 bis 140° bei einem Druck von 0,05 mm Hg über (Ausbeute: 9 g).
In eine Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 0,35 g Natrium und 150 cm3 Äthanol, werden 5,2 g
1 -Isopropyl - 4-hydroxy - 6 - diphenylmethyl -pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin
eingetragen. Zur Bildung des Natriumsalzes wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt mit 2,1 g /i-Diäthylaminoäthylchlorid,
erhitzt 4 Stunden zum Sieden, dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den
Rückstand aus Petroläther. l-Isopropyl-6-diphenyl-CH(CHa)2
wird so in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 226 bis 227° erhalten.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-4,5-dihydro - pyrazolo[3,4 - d]pyrimidinen der allgemeinen Formelworin Ri ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Phenylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R3 einen unsubstituierten oder durch Hydroxygruppen, Halogenatome oder den Rest— ΝR5R6substituierten Alkylrest bedeutet, wobei R5 und Re Wasserstoffatome oder Alkylgruppen oder zusammen einen gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom unterbrochenen Alkylenrest darstellen, und R4 für einen Alkyl- oder Aralkylrest steht, sowie von ihren Salzen und den quaternären Ammoniumverbindungen der 5-Aminoalkylverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entwedera) ein 4-Oxo-4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der allgemeinen Formel
OHNR2R4-I
RiR3-HN-OC
H2NR210mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel R3OH oder mit einem aliphatischen Epoxyd umsetzt oder b) eine S-Amino-pyrazoM-carbonsäure der allgemeinen Formeloder deren Ester der Halogenide mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R4 — COOH oder deren Estern, Halogeniden, Anhydrid, Amid oder Aminoäthern oder den entsprechenden Schwefelderivaten oder mit dem Amidin oder Nitril in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel R3 — NH2 umsetzt oder
c) ein Pyrazolderivat der allgemeinen Formel3540mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R4 — COOH oder deren Estern, Halogeniden, Anhydrid, Amid oder Iminoäthern oder den entsprechenden Schwefelderivaten oder mit dem Amidin oder Nitril kondensiert oderd) ein 4-Oxo-3,4-dihydro-pyrimidin der allgemeinen FormelR3-N—R255worin X für eine freie oder verätherte Mercaptogruppe oder ein Halogenatomsteht, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel Ri-NH-NH-R7, worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls vor oder gleichzeitig mit dem Ringschluß die Acylgruppe abhydrolysiert oder
e) ein 4-Oxo-6-hydrazino-3,4-dihydro-pyrimidin der allgemeinen Formelmit einer Säure der allgemeinen Formel R2COOH oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Säure erwärmt oder
f) ein 4-Oxo-pyrazolo[3,4-d]oxazin der allgemeinen FormelR2■Ν*Rimit einem Amin der allgemeinen Formel R3 — NH2 erwärmtund gegebenenfalls anschließend in erhaltenen Verbindungen mit einer Hydroxyalkyl- oder Halogenalkylgruppe in 5-Stellung diese in eine durch den Rest— NR5
R6substituierte Alkylgruppe umwandelt und/oder erhaltene Verbindungen, die in 5-Stellung eine durch den Rest— NR5
R6substituierte Alkylgruppe enthalten, quaternisiert und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 056 613.© 309 597ßZ6 5.63
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1149013X | 1960-05-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1149013B true DE1149013B (de) | 1963-05-22 |
Family
ID=4560076
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEC23975A Pending DE1149013B (de) | 1960-05-11 | 1961-04-26 | Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-4, 5-dihydro-pyrazolo-[3, 4-d]Pyrimidinen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1149013B (de) |
Cited By (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004018474A1 (de) * | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Bayer Healthcare Ag | Phenyl-substituierte pyrazolopyrimidine |
JP2006525963A (ja) * | 2003-05-09 | 2006-11-16 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 6−アリールメチル置換ピラゾロピリミジン類 |
JP2006525966A (ja) * | 2003-05-09 | 2006-11-16 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 6−シクリルメチル−および6−アルキルメチル置換ピラゾロピリミジン類 |
US7488733B2 (en) | 2003-06-25 | 2009-02-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-arylamino-5-cyano-4-pyrimidinones as pde9a inhibitors |
US7737156B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-06-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selective phosphodiesterase 9A inhibitors as medicaments for improving cognitive processes |
WO2010112437A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
EP2298773A1 (de) | 2003-05-09 | 2011-03-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | 6-Cyclylmethyl- und 6-Alkylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine |
US8039477B2 (en) * | 2002-08-23 | 2011-10-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one compounds as phosphodiesterase inhibitors |
US8044060B2 (en) | 2003-05-09 | 2011-10-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory |
US8088769B2 (en) | 2004-01-14 | 2012-01-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyanopyrimidinones |
WO2012110441A1 (en) | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders |
WO2012110440A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6 - cyclobutyl - 1, 5 - dihydro - pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin- 4 - one derivatives their use as pde9a inhibitors |
US8623879B2 (en) | 2008-04-02 | 2014-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-D] pyrimidin-4-one derivates and their use as PDE9A modulators |
US8648085B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders |
US8912201B2 (en) | 2010-08-12 | 2014-12-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
US9079905B2 (en) | 2008-09-08 | 2015-07-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds for the treatment of CNS disorders |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1056613B (de) * | 1956-07-16 | 1959-05-06 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-pyrazolo-[3, 4-d]-pyrimidinen |
-
1961
- 1961-04-26 DE DEC23975A patent/DE1149013B/de active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1056613B (de) * | 1956-07-16 | 1959-05-06 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-pyrazolo-[3, 4-d]-pyrimidinen |
Cited By (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2305262A1 (de) | 2002-08-23 | 2011-04-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse |
US8158633B2 (en) | 2002-08-23 | 2012-04-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Phenyl-substituted pyrazolopyrimidines |
US8741907B2 (en) | 2002-08-23 | 2014-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Alkyl-substituted pyrazolopyrimidines |
US8455502B2 (en) | 2002-08-23 | 2013-06-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selective phosphodiesterase 9A inhibitors as medicaments for improving cognitive processes |
WO2004018474A1 (de) * | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Bayer Healthcare Ag | Phenyl-substituierte pyrazolopyrimidine |
US7737156B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-06-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selective phosphodiesterase 9A inhibitors as medicaments for improving cognitive processes |
US9067945B2 (en) | 2002-08-23 | 2015-06-30 | Boehringer Ingehleim International GmbH | Selective phosphodiesterase 9A inhibitors as medicaments for improving cognitive processes |
US8039477B2 (en) * | 2002-08-23 | 2011-10-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one compounds as phosphodiesterase inhibitors |
EP2298773A1 (de) | 2003-05-09 | 2011-03-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | 6-Cyclylmethyl- und 6-Alkylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine |
JP2006525963A (ja) * | 2003-05-09 | 2006-11-16 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 6−アリールメチル置換ピラゾロピリミジン類 |
US8044060B2 (en) | 2003-05-09 | 2011-10-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory |
US8822479B2 (en) | 2003-05-09 | 2014-09-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cyclylmethyl-and 6-alkylmethyl-substituted pyrazolepyrimidines |
JP2012036221A (ja) * | 2003-05-09 | 2012-02-23 | Boehringer Ingelheim Internatl Gmbh | 6−シクリルメチル−および6−アルキルメチル置換ピラゾロピリミジン類 |
JP2006525966A (ja) * | 2003-05-09 | 2006-11-16 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 6−シクリルメチル−および6−アルキルメチル置換ピラゾロピリミジン類 |
JP4889480B2 (ja) * | 2003-05-09 | 2012-03-07 | ベーリンガー・インゲルハイム・インテルナツィオナール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 6−アリールメチル置換ピラゾロピリミジン類 |
US8642605B2 (en) | 2003-05-09 | 2014-02-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cyclylmethyl-and 6-alkylmethyl-substituted pyrazolepyrimidines |
US7615558B2 (en) | 2003-05-09 | 2009-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-arylmethylprazolo[3,4-d]pyrimidines |
US8809348B2 (en) | 2003-05-09 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-arylmethyl substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines |
US7488733B2 (en) | 2003-06-25 | 2009-02-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-arylamino-5-cyano-4-pyrimidinones as pde9a inhibitors |
US8431573B2 (en) | 2004-01-14 | 2013-04-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyanopyrimidinones |
US8088769B2 (en) | 2004-01-14 | 2012-01-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyanopyrimidinones |
US8648085B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders |
US8623879B2 (en) | 2008-04-02 | 2014-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-D] pyrimidin-4-one derivates and their use as PDE9A modulators |
US9096603B2 (en) | 2008-04-02 | 2015-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-D] pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A modulators |
US9079905B2 (en) | 2008-09-08 | 2015-07-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds for the treatment of CNS disorders |
WO2010112437A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
US8623901B2 (en) | 2009-03-31 | 2014-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds for the treatment of CNS disorders |
US9102679B2 (en) | 2009-03-31 | 2015-08-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds for the treatment of CNS disorders |
US9328120B2 (en) | 2010-08-12 | 2016-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
US8912201B2 (en) | 2010-08-12 | 2014-12-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
EP3053924A1 (de) | 2010-08-12 | 2016-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-derivate und deren verwendung als pde9a-hemmer |
WO2012110440A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6 - cyclobutyl - 1, 5 - dihydro - pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin- 4 - one derivatives their use as pde9a inhibitors |
US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
WO2012110441A1 (en) | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0384370B1 (de) | Substituierte Pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Tool | |
DE1149013B (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-4, 5-dihydro-pyrazolo-[3, 4-d]Pyrimidinen | |
DE1180372B (de) | Verfahren zur Herstellung von 2, 6-Dioxopiperazinen | |
DE1156415B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo [3, 4-d]-pyrimidinen | |
DE1153023B (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-pyrazolo[3,4-d] pyrimidinen | |
DE1147234B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin | |
EP0047328A1 (de) | 1H- und 2H-Indazolderivate und diese enthaltendes Arzneimittel | |
DE2511599B2 (de) | 3,7-Dihydro-5-phenyl-6-methyl- pyrrole [3,4-e] [1,4] gleich diazepin-2 (lH)-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DE69310186T2 (de) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminochinoxalin derivate, ihre verwendung als heilmittel | |
DE1966203C3 (de) | 2,3-Dioxo-4-(R',R")-aminomethylpyrrolidine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1018869B (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpurinderivaten | |
US2786841A (en) | Barbituric acid product | |
AT209345B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, im Pyrazolkern substituierten Pyrazolo-pyrimidinen | |
DE2215999A1 (de) | Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE1088503B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidinen | |
DE2254783A1 (de) | Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE1106331B (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo[3, 4-d]pyrimidinen | |
AT251585B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-d]-pyrimidinen | |
DE2356690A1 (de) | Pyrazol eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu -pyrimidin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE1445662C (de) | 4- eckige Klammer auf 2-(5-Nitrofuryl)vinyl eckige Klammer zu -pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
AT215417B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer N-Carbalkoxy- bzw. -aralkoxyalkyl-β-(3,4-dihydroxyphenyl)-β-hydroxyäthylamine und deren Salze | |
DE1065421B (de) | Verfahren zur Herstellung von alkylierten Hydropyrazolo [3,4-d] pyrimidinen | |
DE1670143B2 (de) | ||
CH513897A (de) | Verfahren zur Herstellung von in 7-Stellung durch basische Gruppen substituierten s-Triazolo(1,5-a)pyrimidinen | |
DE1089388B (de) | Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung substituierten Pyrazolo-[3, 4-d]pyrimidinen |