DE1140939B

DE1140939B - Verfahren zur Herstellung von C-Alkyl-Piperazinen.

Info

Publication number: DE1140939B
Application number: DE1958I0015507
Authority: DE
Inventors: Austin Tex Philip Hotch kiss Moss Norman Bell Godfrey und William Jennings Peppel (V St A)
Original assignee: Jefferson Chemical Co Inc
Current assignee: Jefferson Chemical Co Inc
Priority date: 1957-10-15
Filing date: 1958-10-11
Publication date: 1962-12-13
Also published as: FR1206423A; GB902570A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

115507 IVd/12 ρ

ANMELDETAG: H. OKTOBER 1958

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 13. DEZEMBER 1962

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von C-Alkyl-piperazinen der allgemeinen Formel _

R₄ R₃ R2

CH — C

HN

NH

Ri

worin R einen Alkylrest mit I bis 10 Kohlenstoffatomen und Ri, R2, R3 und R4 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Es ist bereits bekannt, daß sich N-Cyclohexyldiäthanolamin, N-Phenyl- und N-p-Tolyldiisopropanolamin durch Erhitzen mit Cyclohexylamin in Gegenwart eines Kupfer-Chromoxyd-Katalysators und von Wasserstoff unter einem Druck von 34 Atmosphären auf eine Temperatur zwischen 250 und 27O⁰C in die entsprechenden N,N'-disubstituierten Piperazine überführen lassen. Es ist ferner die Herstellung von N-Alkylpiperazinen durch Erhitzen von Diäthanolamin oder dessen C-Alkylderivaten mit einem primären Alkylamin in Gegenwart von Dehydrierungskatalysatoren, wie Tonerde-Nickel oder Raney-Nickel, auf 200 bis 400⁰C bekannt. Die bei diesen Verfahren erzielten Ausbeuten sind gering.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man C-Alkylpiperazine der oben angegebenen allgemeinen Formel in guter Ausbeute erhält, wenn man ein Dialkanolamin der allgemeinen Formel

HO - CHR - CHRi - NH - CR₂R₃ - CHR₄ - OH

in flüssiger Phase bei einer Temperatur zwischen etwa 150 und 400⁰C und einem Druck zwischen etwa 30 und 400 atü in Gegenwart eines Hydrierungskataiysators, der mindestens zwei der Metalle Kupfer, Nickel und Kobalt enthält und außerdem noch Chrom-, Molybdän- oder Manganoxyde enthalten kann, und in Anwesenheit von Wasserstoff mit Ammoniak umsetzt, wobei der Wasserstoffpartialdruck 10 bis 200 Atmosphären beträgt.

Als Ausgangsstoffe kommen z. B. Diisopropanolamin, 1 -(2'-Hydroxyäthylamino)-2-hydroxypropan, Bis-[2-hydroxybutyl-(3)]-amin oder l-(2'-Hydroxyäthylamino)-2-hydroxydodecan in Frage.

In der Praxis haben sich im allgemeinen Temperaturen von etwa 200 bis 275° C als am günstigsten Verfahren zur Herstellung von
C-Alkyl-piperazinen

Anmelder:

Jefferson Chemical Company, Inc.,
Houston, Tex. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. W. Beil und A. Hoeppener,

Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Beanspruchte Priorität:
¹S V. St. v. Amerika vom 15. Oktober 1957 (Nr. 690 199)

Philip Hotchkiss Moss, Norman Bell Godfrey und William Jennings Peppel, Austin, Tex. (V. St. A.)
sind als Erfinder genannt worden

erwiesen. Man bevorzugt einen Druck von 65 bis 225 atü.

Für den Ringschluß genügt zwar in der Regel 1 Mol Ammoniak pro Mol des eingesetzten Dialkanolamins; doch wurde oft beobachtet, daß bei

Anwendung eines Überschusses an Ammoniak die Umsetzung wesentlich besser verläuft. Man verwendet daher mit Vorteil mindestens 2 oder 3 Mol Ammoniak pro Mol des Ausgangsmaterials.
Die Wirkung des zugesetzten Wasserstoffes ist nicht völlig klar, doch ist anzunehmen, daß er dazu dient, den Hydrierungskatalysator in reduziertem oder teilweise reduziertem Zustand zu halten.

Die benötigten Katalysatoren werden zweckmäßig dadurch hergestellt, daß man ein Gemisch aus den entsprechenden Metallnitraten oder -carbonaten thermisch zersetzt und die entstandenen Oxyde reduziert, indem man einen Wasserstoffstrom über die auf 200 bis 400⁰C erwärmten Oxyde leitet. Man kann auch die durch thermische Zersetzung der Carbonate oder Nitrate erhaltenen Oxyde in das Reaktionsgefäß einführen; diese werden dann durch den bei der Reaktion vorhandenen Wasserstoff zu Metall reduziert.

Der Katalysator enthält vorzugsweise mindestens ein unter den angewendeten Bedingungen nicht reduzierbares Chrom-, Molybdän- oder Manganoxyd. Die Wirksamkeit des Katalysatorgemisches

209 747/324

wird durch die nicht reduzierbaren Oxyde erhöht. Im allgemeinen genügt die Anwesenheit einer ziemlich kleinen Menge eines der genannten nicht reduzierbaren Oxyde, d. h. gewöhnlich weniger als etwa 5 Gewichtsprozent.

Ein besonders wirksamer Katalysator wird durch Reduktion eines Gemisches aus 75% Nickeloxyd, 22°/q Kupferoxyd und 3% Chromoxyd erhalten.

Die Katalysatoren können auf einen inerten

Beispiel 3

In einen Autoklav füllte man 91 g l-(2'-Hydroxyäthylamino)-2-hydroxypropan, 15 g eines Gemisches aus Nickel-, Kupfer- und Chromoxyd, das durch Kalzinieren der gemeinsam ausgefällten Carbonate hergestellt war und etwa 61 Gewichtsprozent Nickel, 12 Gewichtsprozent Kupfer und 1,4 Gewichtsprozent Chrom enthielt und einen Überschuß an wasserfreiem Ammoniak, spülte das Reaktionsgefäß mit

Träger, wie Kieselsäure oder Tonerde, aufgebracht io Wasserstoff durch und verschloß es unter Wassersein; jedoch sind sie auch ohne Träger bei diskonti- stoffdruck. Nach lstündiger Umsetzung bei 230⁰C

und einem Druck von 140 atü und anschließender Abkühlung erhielt man kristallines 2-Methylpiperazin in einer Ausbeute von 42,5% der Theorie;

nuierÜchem wie bei kontinuierlichem Betriebe im Festbett gut brauchbar.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten C-Alkylpiperazine eignen sich besonders 15 Kp. 154°C. als Arzneimittel oder als Zwischenprodukte für die BeisDiel 4

Herstellung solcher Mittel, z. B. von Antihistaminen. ^p

2,6-pimethylpiperazin ist als Heilmittel gegen Rheu- In einen Autoklav aus nichtrostendem Stahl

matismus brauchbar. wurden nach vorheriger Ausspülung mit Wasser-

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Für die 20 stoff 50 g l-(2'-Hydroxyäthylamino)-2-hydroxydode-Verfahren zur Herstellung der benötigten Kataly- canol, 10 g wasserfreies Ammoniak und 10 g des

im Beispiel 3 verwendeten Gemisches aus Nickel-, Kupfer- und Chromoxyden eingetragen. Dann preßte man Wasserstoff bis zu einem Druck von 42 atü In einen Autoklav wurden 161g Bis-[2-hydroxy- 25 auf, erwärmte den Autoklav 3 Stunden auf 26O⁰C butyl-(3)]-amin und 9 g eines durch thermische Zer- (wobei der Innendruck bis auf 131 atü anstieg),

löste darauf den Inhalt in Methanol, filtrierte den Katalysator ab und destillierte das Filtrat. Nach einem Vorlauf (bestehend aus Wasser und Methanol)

Kupfer, 0,7 Gewichtsprozent Chrom und als Rest 30 und einer kleinen halbfesten Fraktion vom Siedeim wesentlichen Sauerstoff enthielt, vorgelegt. Nach bereich 62 bis 110⁰C erhielt man 12 g 2-Decyldem Verdrängen der Luft durch Wasserstoff leitete piperazin mit einem Siedepunkt von 120 bis 150⁰C man 1 Mol wasserfreies Ammoniak ein und drückte bei einem Druck von 1 mm Quecksilbersäule. Die dann so viel Wasserstoff auf, bis der Druck 75 atü niedrigschmelzende Base zeigte eine typische Dibetrug. Hierauf erwärmte man den Autoklav auf 35 amin-Titrationskurve, die dem berechneten Äqui-260⁰C, hielt diese Temperatur 4 Stunden bei, ließ valentgewicht entsprach. Etwas nicht umgesetztes dann abkühlen und stellte das wäßrige Reaktions- Dialkanolamin ging mit der nächsten Fraktion über, gemisch mit Salzsäure auf einen pn-Wert von 6,5 Das als Ausgangsmaterial benötigte l-(2'-Hydroxy-

ein. Der Katalysator wurde abfiltriert und eine ge- äthylamino)-2-hydroxydodecan wurde wie folgt herringe Menge als Nebenprodukt entstandenem Tetra- 40 gestellt:

methylpyrazin durch Dampfdestillation abgestrichen. 1 Mol Dodecenoxyd versetzte man bei 80 bis

Das verbleibende Reaktionsgemisch wurde mit Ätz- 95° C innerhalb einer Stunde mit 6 Mol Mononatron neutralisiert und erwärmt, um das Wasser äthanolamin und destillierte dann überschüssiges auszutreiben. Nach Abfiltrieren des Kochsalzes Monoäthanolamin und etwas nicht umgesetztes Dodeerhielt man durch Destillation des Filtrats 45 cenoxyd ab. Es wurden 180 g (Ausbeute 73,5% der 2,3,5,6-Tetramethylpiperazin in einer Ausbeute von Theorie) l-(2'-Hydroxyäthylamino)-2-hydroxydode-

satoren und Ausgangsstoffe wird kein Schutz beansprucht.

Beispiel 1

Setzung einer Mischung von von Nickel-, Kupfer- und Chromnitraten hergestellten Oxydgemisches, das 58 Gewichtsprozent Nickel, 19 Gewichtsprozent

76% der Theorie. Der Siedebereich der Base lag zwischen 177 und 182° C.

can mit einem Siedebereich von etwa 170 bis 18O⁰C bei einem Druck von 1 mm Quecksilbersäule aufgefangen. Das bei Zimmertemperatur feste Produkt, für das ein Äquivalentgewicht von 251 ermittelt wurde, besaß einen Reinheitsgrad von 0,98.

Beispiel 5
In einen Autoklav füllte man etwa 2 Mol Diiso-

Beispiel 2

In einen Autoklav füllte man 266 g Diisopropanolamin, 75 g wasserfreies Ammoniak und 15 g eines
Gemisches aus Nickel-, Kupfer- und Chromoxyd,
das durch gemeinsame Ausfällung der Carbonate
aus einer Lösung der gemischten Nitrate und 55 propanolamin, etwa 4,5 Mol wasserfreies Ammoniak anschließendes Kalzinieren der Carbonate herge- und etwa 15 g eines Oxydgemisches, das etwa stellt war und etwa 56 Gewichtsprozent Nickel, 17,3 Gewichtsprozent Kupfer, 58,6 Gewichtsprozent 16 Gewichtsprozent Kupfer, 8 Gewichtsprozent Kobalt, 1,1 Gewichtsprozent Mangan und als Rest Chrom und als Rest im wesentlichen Sauerstoff im wesentlichen Sauerstoff enthielt, spülte das enthielt, spülte das Reaktionsgefäß mit Wasserstoff 60 Reaktionsgefäß mit Wasserstoff durch und ver-

durch und verschloß es unter Wasserstoffdruck. Das Gemisch ließ man 1 Stunde bei 255 bis 260⁰C unter einem Druck von 140 atü reagieren. Durch übliche Aufarbeitung erhielt man 2,6-Dimethyl-

schloß es unter Wasserstoffdruck. Dann ließ man das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 255 bis 260⁰C unter einem Druck von etwa 140 atü reagieren. Das Diisopropanolamin war danach zum größten

piperazin mit einem Siedebereich von 157 bis 165°C 65 Teil umgesetzt, und das Hauptprodukt der Umset-

in einer Ausbeute von 74,3% der Theorie. Nach zung war 2,6-Dimethylpiperazin.

dem Umkristallisieren aus ή-Heptan schmolz es bei Ähnliche Ergebnisse wurden erzielt, wenn man

110 bis 113°C. ein Oxydgemisch einsetzte, das 18,7 Gewichtsprozent

Kupfer, 57 Gewichtsprozent Kobalt und 2,2 Gewichtsprozent Molybdän enthielt.

Auch die folgenden Oxydgemische können mit Vorteil eingesetzt werden:

a) Ein Gemisch, das etwa 51 Gewichtsprozent Kupfer, 28 Gewichtsprozent Kobalt und als Rest im wesentlichen Sauerstoff enthält.

b) Ein Gemisch, das etwa 19,3 Gewichtsprozent Kupfer, 58,6 Gewichtsprozent Kobalt, 1,1 Gewichtsprozent Mangan und als Rest im wesentlichen Sauerstoff enthält.

c) Ein Gemisch, das etwa 8,7 Gewichtsprozent Kupfer, 17,6 Gewichtsprozent Kobalt, 2,2 Gewichtsprozent Mangan und als Rest im wesentliehen Sauerstoff enthält.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von C-Alkylpiperazinen der allgemeinen Formel

R₄ R3 R2

I \ /
CH C

HN

NH

CH CH

15

R Ri

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoff- 3c atomen und Ri, R2, R3 und R4 Wasserstorfatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dialkanolamin der allgemeinen Formel

HO-CHR-CHR1-NH-CR2R3-CHR4-OH

in flüssiger Phase bei einer Temperatur zwischen etwa 150 und 400° C und einem Druck zwischen etwa 30 und 400 atü in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, dermindestens zwei der Metalle Kupfer, Nickel und Kobalt enthält und außerdem noch Chrom-, Molybdän- oder Manganoxyde enthalten kann, und in Anwesenheit von Wasserstoff mit Ammoniak umsetzt, wobei der Wasserstoffpartialdruck 10 bis 200 Atmosphären beträgt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ammoniak und das Dialkanolamin in einem Molverhältnis von mindestens 2:1 einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator auf einen Träger aufgebracht ist.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 525 223;
Journ. amer. ehem. soc, 61 (1939), S. 2704/2705.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind ein Prioritätsbeleg und eine Übertragungserklärung

ausgelegt worden.