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Verfahren zur Herstellung von hypnotisch besonders wirksamen Chloralkinolen
Erfindungsgemäß ist festgestellt worden, daß gewisse chlorsubstituierte Alkinole
wertvolle hypnotische Wirkungen haben, ohne aber ausgesprochen unerwünschte Nebenwirkungen
zu zeigen.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen weisen die nachstehende
allgemeine Formel auf:
In dieser Formel ist R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen,
und R, ist eine Alkylengruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen. Hierbei ist
die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R und R, nicht niedriger als 3, oder R und
R, bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe.
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Verbindungen gemäß der Erfindung, welche besonders wertvolle hypnotische
Eigenschaften haben, sind solche von der allgemeinen Formel I, in welcher R eine
Methyl- oder Äthylgruppe und R, eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
darstellen.
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Beispiele solcher Verbindungen sind 3-Chlormethylpentin-(1)-ol-(3),
4-Chlor-3-methyl-pentin-(1)-ol-(3) und 2-Chlor-l-äthinyl-cyclopentanol-(1).
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Verbindungen mit der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt,
daß ein Chlorketon mit der allgemeinen Formel
in welcher R und R1 die obige Bedeutung haben, in Anwesenheit von Tetrahydrofuran
als Lösungsmittel umgesetzt wird mit einem Äthinylmagnesiumhalogenid von der Formel
H C . = C - Mg - X, in welcher X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, worauf das
Reaktionsprodukt hydrolysiert und das entsprechende Chloralkinol isoliert wird.
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Es ist zweckmäßig, das Äthinyhnagnesiumhalogenid in Form einer Lösung
in Tetrahydrofuran in der nachstehend beschriebenen Weise anzuwenden: Eine Lösung
von Äthylmagnesiumbromid in trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff tropfenweise
bei 20°C aus einem Tropftrichter in einen Kolben eingeführt, der mit einem Gaseinlaß
und einem mechanischen Rührer versehen war und bereits mit Acetylen gesättigtes
Tetrahydrofuran enthielt. Während der gesamten Zugabe der Äthylmagnesiumbromidlösung
wurde Acetylen eingeleitet und so eine Lösung von Äthinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran
hergestellt. Eine Lösung von Äthinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran kann in
gleicher Weise hergestellt werden unter Anwendung von Äthylmagnesiumchlorid an Stelle
des Äthylmagnesiumbromids.
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In der Praxis hat es sich als besonders zweckmäßig erwiesen, das Verfahren
gemäß vorliegender Erfindung in dem gleichen Gefäß durchzuführen, in welchem auch
das Äthinylmagnesiumhalogenid hergestellt worden war. Dies ist in den nachstehenden
Beispielen erläutert.
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Da die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen
asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können sie in verschiedenen optisch aktiven
Formen auftreten, und die vorliegende Erfindung bezieht sich sowohl auf diese optisch
aktiven Formen als auch auf die entsprechenden racemischen Gemische.
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Es ist bereits empfohlen worden, ein spezielles Alkinylcarbinol durch
Umsetzen der Ausgangskomponenten in Äther als Lösungsmittel herzustellen. Nach den
bisher gemachten praktischen Erfahrungen lassen sich aber auf diese Weise keine
Chloralkinole der Strukturformel (I) erhalten.
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Auch sind Alkinylcarbinole beschrieben worden, bei welchen die Acetylengruppe
kein austauschbares
Wasserstoffatom mehr aufweist. Als Reaktionskomponente
dient dabei eine magnesiumorganische Verbindung der Formel R C - C - Mg-Halogen
wobei R eine Methyl- oder eine Isopropylgruppe bedeutet. Derartige Verbindungen
zeigen jedoch nur eine geringe hypnotische Wirkung.
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Es ist weiterhin bekannt, daß sich Verbindungen ähnlich der Strukturformel
(I) herstellen lassen, bei denen aber keine der an das Zentralkohlenstoffatom gebundenen
Alkylgruppen chlorsubstituiert ist. Eine entsprechende Verbindung ist z. B. das
3-Methylpentin-(1)-ol-(3), doch zeigen Verusche, daß diese nicht so gute hypnotische
Eigenschaften aufweist wie die erfindungsgemäß zugänglich gewordenen Chloralkinole.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 Dieses
Beispiel beschreibt die Herstellung von 3-Chlormethyl-pentin-(1)-ol-(3). Eine Lösung
von Propylmagnesiumchlorid wurde hergestellt durch Zusetzen einer Lösung von n-Propylchlorid
(26 g) in Tetrahydrofuran (140 ccm) zu Magnesiumspänen (9 g), wobei die Zugabe unter
einer Stickstoffatmosphäre und bei mechanischem Rühren erfolgte. Die entstandene
Lösung von Propylmagnesiumchlorid wurde tropfenweise bei 20°C zu Tetrahydrofuran
(240 ccm) zugegeben, das vorher mit Acetylen gesättigt worden war. Acetylen wurde
während der Zugabe in das Gemisch eingeleitet und auch noch während weiterer 10
Minuten nach Beendigung der Reaktion. Das erhaltene Produkt war eine Lösung von
Äthinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran.
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Die Lösung von Athinylmagnesiumchlorid wurde in Eis gekühlt, und Chlormethyläthylketon
(20 g) wurde langsam unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden nach beendeter
Zugabe noch weitergerührt, worauf man -es über Nacht stehenließ. Dann wurde eine
gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid zugegeben und das entstandene Gemisch mit
Äther extrahiert. Der erhaltene Ätherextrakt wurde getrocknet und der Äther durch
Destillation entfernt. Das Produkt wurde durch Destillieren unter verringertem Druck
gereinigt, wobei 3-Chlormethylpentin-(1)-ol-(3) (12 g) gewonnen wurde. Siedepunkt:
73 bis 75'C/18 mm. n18 D = 1,4700.
| Gefunden .... C 53,9 0%, H 6,550/0, Cl 27,0 0/0; |
| berechnet |
| für CBH90C1. . C 54.,350/0, H 6,850/0, Cl 26,750/0. |
Die Ausbeute betrug 48 0/0 der Theorie. Beispiel 2 Dieses Beispiel beschreibt die
Herstellung von 4-Chlor-3-methyl-pentin-ol-(3). Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei
aber an Stelle des Chlormethyläthylketons das gleiche Gewicht von a-Chloräthylmethylketon
verwendet wurde. 4-Chlor-3-methyl-pentin-(1)-ol-(3) (11,5 g) wurde als Flüssigkeit
mit dem Siedepunkt 66 bis 77°C bei 20 mm erhalten. nö = 1,4620.
| Gefunden ...... C 55,0 0/0, H 7,1 0/0, Cl 26,1 0/0; |
| berechnet |
| für C6H90C1.. C-54,350/0, H 6,850/0, C126,750/0. |
Die Ausbeute betrug-46°/0 der Theorie. Beispiel 3 Dieses Beispiel beschreibt die
Herstellung von 2-Chlor-l-äthinyl-cyclopentanol-(1). Eine Lösung von Äthinylmagnesiumchlorid
in Tetrahydrofuran wurde, ähnlich wie im Beispiel l beschrieben, hergestellt, aber
unter Anwendung von 10,5 g n-Propylchlorid, 3,5 g Magnesiumspänen und 175 ccm Tetrahydrofuran,
von welchem 75 ccm zum Lösen des Propylchlorids und 100 ccm zum Lösen des Acetylens
verwendet wurden.
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Die Lösung des Äthinylmagnesiumchlorids wurde umgesetzt mit 2-Chlor-cyclopentanon-(1)
(10,5 g), wobei die Reaktion und die Gewinnung des gebildeten Produkts in der im
Beispiel 1 beschriebenen Weise erfolgt. Es wurde 2-Chlor-l-äthinyl-cyclopentanol-(1)
(6,2 g) in Form einer Flüssigkeit mit dem Siedepunkt von 64°C/5 mm erhalten. nö
= 1,4935;
| Gefunden ....... C 58,2 0/0,H 6,65 0/0, Cl 23,9 0/0; |
| berechnet |
| für C7H90Cl.. C 58,150/0,H 6,250/0, C124,50/0. |
Die Ausbeute betrug 48 0/0 der Theorie. Beispiel 4 Dieses Beispiel beschreibt die
Herstellung von 2-Chlor-l-äthinyl-cyclohexanol-(1).. Es wurde eine Lösung von Äthinylmagnesiumchlorid
in Tetrahydrofuran wie nach Beispiel 1 hergestellt, aber unter Verwendung von 7,8
g n-Propylchlorid, 2,6 g Magnesiumspänen und 125 ccm Tetrahydrofuran, von welchem
25 ccm zum Lösen des Propylchlorids und 100 ccm zum Lösen des verwendeten Acetylens
angewandt wurden. Die Lösung des Äthinylmagnesiumchlorids wurde umgesetzt mit 2-Chlorcyclohexanon-(1)
(10,5 g), wobei die Reaktion und die Gewinnung des Reaktionsproduktes unter den
im Beispiel l beschriebenen Bedingungen durchgeführt wurde. Man erhielt 2-Chlor-l-äthinyl-cyclohexanol-(1)
(7,3 g) als Flüssigkeit mit dem Siedepunkt 57°C/1 mm.
na' = 1,5025.
| Gefunden ....... C 60,05°/0, H 7,05°/0, Cl 22,3°/0; |
| berechnet |
| für C,H110C1.. C 60,550/0, H 7,000/0, C122,30/0. |
Die Ausbeute betrug 58 0/0 der Theorie. Beispiel 5 Dieses Beispiel beschreibt die
Herstellung von 5-Chlor-3-methyl-pentin-(1)-ol-(3). Beispiel 1 wurde wiederholt,
wobei lediglich an Stelle von Chlormethyläthylketon 6 g ß-Chloräthylmethylketon
und entsprechende molekulare Mengen der übrigen Reaktionskomponenten verwendet wurden>
Es wurden 3,2 g 5-Chlor-3-methyl-pentin-(1)-ol-(3) mit einer Ausbeute von 420/0
als Flüssigkeit gewonnen. Siedepunkt: 64 bis 65°C/8 mm. n' = 1,4632.
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Beispiel 6 Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 4-Chlor-3-äthyl-pentin-(1)-ol-(3).
Das Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Abänderung, daß an Stelle des Chlormethyläthylketons
9 g eines a-Chloräthyläthylketons und entsprechende molekulare Mengen der übrigen
Reaktionsteilnehmer verwendet wurden. Man erhielt 7,6 g 4-Chlor-3-äthylpentin-(1)-ol-(3)
in 700/0iger Ausbeute als Flüssigkeit mit denn Siedepunkt 60 bis 62°C/8 mm. saD
--- 1,4655.