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Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-amino-5-cyanpyrimidin Ein
wertvolles Zwischenprodukt bei der Synthese des Vitamins B1 ist das 2-Methyl-rl-amino
-5-cyan pyrimidin. Diese Verbindung wird durch Kondensation von Alkoxy-, Acetoxy-
oder Aminomethylenmalodinitrilen mit Acetamidin, oder von Aminomethylenmalodinitril
mit Acetiminoäthern oder Thioacetamid erhalten (vgl. «Zeitschrift für physiologische
Chemie«, Bd. 242, S. 89, deutsche Patentschriften 667 990, 670 635, 671 787, 731
562 bzw. «Journal of the chemical Society«, 1943, S. 388).
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Es wurde nun gefunden, daß man 2-Methyl-4-amino-5-cyanpyrimidin in
guter Ausbeute aus den leicht zugänglichen N,N-Dialkyl- oder N-Alkyl-N-phenylaminomethylen-malodinitrilen
durch Umsetzung mit Acetamidin in einem Lösungsmittel erhalten kann.
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Das Acetamidin kann in freier Form oder auch in Form beliebiger Salze
eingesetzt werden. Im Falle der Verwendung eines Salzes wird die Umsetzung in Gegenwart
eines säurebindenden Mittels, besonders eines Alkalialkoholates, durchgeführt. Zweckmäßig
arbeitet man dann in dem diesem Alkoholat entsprechenden Alkohol, wie Methanol,
Äthanol oder einem Propanol. Es lassen sich jedoch auch andere Lösungsmittel, wie
Ammoniak oder Amine, Kohlenwasserstoffe und Chlorkohlenwasserstoffe oder deren Gemische
verwenden.
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Eine bevorzugte Durchführungsform des Verfahrens besteht darin, daß
man ein N,N-Dialkyl- oder N - Alkyl - N - phenyl - aminomethylen - malodinitril
in einem niederen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder einem Propanol, und in Gegenwart
von Acetamidinhydrochlorid bei z. B. 10 bis 50"C mit einer alkoholischen Natriumalkoholatlösung
versetzt und einige Zeit nachrührt. Das ausgefallene 2-Methyl-4-amino-5-cyanpyrimidin
wird vom mitentstandenen Natriumchlorid durch Behandeln mit Wasser befreit; es ist
von genügender Reinheit für weitere Reaktionen z. B. in der Synthese von Vitamin
B1. Aus der alkoholischen Mutterlauge läßt sich noch weiteres Produkt in ähnlicher
Weise isolieren.
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Als N,N-Dialkyl- bzw. N-Alkyl-N-phenyl-aminomethylen-malodinitrile
werden solche bevorzugt verwandt, deren Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen.
Das sind beispielsweise Dimethyl-, Diäthyl-, Dipropyl-, Dibutyl-, Diisobutyl-aminomethylen-malodinitril
oder N-Methyl-N-äthyl-, N-Methyl-N-phenyl-, N-Äthyl-N-phenyl- oder N-Butyl-N-phenyl-aminomethylen-malo
dinitril.
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Diese Verbindungen sind erst zum Teil beschrieben.
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Sie lassen sich alle nach dem von Passalacqua (»Gazetta Chimica Italiana<(,
Bd. 43, II, S. 566) angegebenen Verfahren erhalten, nach dem Alkoxymethylen-malodinitrile
mit Aminen umgesetzt werden.
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Neuerdings wurde die Darstellung einiger dieser Verbindungen durch
Meerwein (»Angewandte Chemie«, Bd. 71, 1959, S. 530) und durch Eiden (<(Angewandte
Chemie«, Bd. 72, 1960, S. 77 und «Die Pharmazie«, Bd. 15, S. 523) beschrieben.
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Entsprechend dem Schema (worin R eine Alkyl-und R' eine Alkyl- oder
Phenylgruppe ist)
besteht der erste Schritt der neueli Reaktion im Austausch einer
sekundären Aminogruppe eines Enamins gegen den Rest des Acetamidins. Daß solche
Substitutionen bei Verwendung von Enoläthern und Enolestern möglich sind, ist lange
bekannt. Wenn man am Aminostickstoffunsubstituiertes Aminomethylen-malo dinitril
mit Amidinen umsetzt, kann das abgespaltene Ammoniak - aus dem Amidin ebenso wie
aus dem Enamin stammen. Im Falle der Verwendung von Thioacetamid oder Iminoäthern
an Stelle des Acetamidins muß jedenfalls die C N-Bindung des Enamins (R = R' H)
bestehenbleiben.- Außerdem gelang es M. Ohta (J. pharm. Soc; Japan; qBd. 67, 1947,
S. 161 bis 164, referiert in »Chemical Abstracts«, Bd. 45, 1951, Sp. 9545 r) nicht,
aus N-monosubsütuierten Aminomethylen-malodinitrilen- und Acetiminoäthyläther eine
dem oben skizzierten Zwischenprodukt entsprechende Verbindung zu etaften (0 C2 H5
an Stelle von NH2).
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So überrascht es besonders, daß hier bei Verwendung am Aminostickstoff
disubstituierter Enamine die Aminogruppe glatt durch den Amidinrest ersetzt wird
und, auch wenn sie größere Reste enthält, keine sterische Hinderung eintritt. Man
erhält das Verfahrensprodukt vielmehr mit überraschend hohen Ausbeuten (bis zu 900/o),
welche die besten Ergebnisse bei Verwendung der bekannten Ausgangsstoffe (Enoläther,
unsubstituiertes Enamin) erreichen bzw. übertreffen.
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Beispiel 1 Man tropft während 6 Stunden bei 5 bis 10"C die Lösung
von -3,9- g Natriurn -in- 80 ccm- Methanol zu 33 g NMethyl-N-phenyl-aminomethylen-malodinitn.l
in 100 ccm Methanol, die man zu Beginn und nach je 11/2 Stunden mit je 4 g (zusammen
16 g) Acetamidinhydrochlorid versetzt. Man rührt bei Raumtemperatur 60. Stun,den
.nach, saugt ab, rührt den Rückstand 2 Stunden mit destilliertem Wasser, saugt erneut
ab und wäscht mit Wasser gründlich nach. Das Produkt wird im Vakuum bei 50"C getrocknet;
16 g 2-Methyl-4-amino-5-cyanpyrimidin, F. 247"C.
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Beispiel 2 Man löst 94,5 g Acetamidin-hydrochlorid in 950 com Äthanol
und tropft bei 5 bis 10"C die Lösung von 23 g Natrium in 700 ccm Äthanol dazu. Man
trägt dann bei derselben Temperatur 121 g Dimethylaminomethylen-malodinitril ein,
wäscht mit 25 ccm Äthanol nach und rührt noch 20 Stunden bei 20 bis 25°C. Nun saugt
man ab, rührt den Rückstand mit 1,2 Liter Wasser 2 Stunden, saugt wieder ab, wäscht
mit Wasser bis das Filtrat neutral ist, und trocknet bei 50"C im Vakuum. Man erhält
116,4 g 2-Methyl-4-amino-
5-cyanpyrimidin (F. 250 bis Z52"Cr. Das Alkoholfiltrat
wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 150 ccm Wasser einen Tag stehengelassen,
abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und wie- oben getrocknet; es verbleiben
4,3 g derselben Verbindung (F. 248 bis - 2500 C). Gesamtausbeute 120,7 g = 90 0/o
der Theorie.
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Derselbe Ansatz in Isopropanol an Stelle des Äthanols liefert 118,1
g (= 88 0/o), in Methanol 109,8 g Ausbeute an 2- Methyl - 4 - amino --5 - cyanpyrimidin
(= 82°/o der Theorie).
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Beispiel 3 Man fügt 16 g Acetamidin-hydrochlorid zur Lösung von 20
g Dimethylaminomethylen-malodinitril in 50 ccm Methylenchlorid und tropft langsam
bei 5"C die Lösung von 3,9 g- Natrium in 35 ccm Methanol dazu. Das Reaktionsgemisch
wird wie im Beispiel 1 weiterbehandelt; 15,6 g 2-Methyl-4-amino-5-cyanpyrimidin.
., Beispiel 4 Man tropft bei 59C die Lösung von 3,9 g Natrium in 35 ccm Methanol
zu 16 g Acetamidin-hydrochlorid in 100 ccm Methanol, flItriert- vom ausgeschiedenen
Natriumchlorid und tropft das Filtrat bei 5 bis 10"C in die Lösung von 20g Dimethylaminomethylenmalodinitril
in 60 ccm Methylenchlorid. Man arbeitet wie im. Beispiel 1 weiter und erhält 15,4
g des2-Methyl-4-amino-5-cyanpyrimidins.
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Beispiel 5 Man gibt 20 g Dimethylaminomethylen--malodinitril und
10 g Acetamidin in 100 com Methanol und läßt 60 Stunden . rühren. Pen gebildeten
Niederschlag wäscht man mit Methanol aus und trocknet im Vakuum; 15,5 g -2-Methyl-Camino-5-cyanpyrimidin.
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Dieselbe- Verbindung wird unter Verwendung von Methylenchlorid als
Lösungsmittel erhalten.