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Verfahren zur Herstellung von halogenierten Methylsteroiden Im ersten
Zusatzpatent 1 101416 zu Patent 1043 333 ist das Verfahren des Hauptpatents
zur Herstellung von Methylsteroiden in der Richtung weitergebildet, daß die Reduktion
der primär entstandenen Trihalogenmethylsteroide statt total bis zu den halogenfreien
Methylsteroiden nur partiell zu mono- oder dihalogenierten Methylsteroiden nach
an sich bekannten Methoden durchgeführt wird. Die Erreichung dieses Zieles ließ
sich durch zweckentsprechende Wahl der in erster Stufe einzuführenden Trihalogenmethylgruppe,
bei der aber immer noch alle drei Halogenatome gleich waren, bis zu einem gewissen
Grade erleichtern.
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Es wurde nun gefunden, daß diesen Zielen in bestimmten Fällen noch
besser gedient ist, wenn man an Stelle der 16oc-Tribrom- oder -Trichlormethylsteroide
solche 16ca-Trihalogensteroide verwendet, in denen beliebige, voneinander verschiedene
Halogenatome vorkommen, um dann die Unterschiede in der Haftfestigkeit der verschiedenen
Halogene bei der nachfolgenden Enthalogenierung auszunutzen.
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Aus den gemischten Trihalogenmethylsteroiden werden Bromatome beispielsweise
leichter abgespalten als Chloratome und diese wiederum leichter als Fluoratome.
Durch passende Auswahl der einzuführenden gemischten Trihalogenmethylgruppe kann
man dann die entsprechenden Di- oder Monohalogenverbindungen, insbesondere auch
Dihalogenverbindungen mit zwei verschiedenen Halogenen erhalten.
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Für die in den nachstehenden Beispielen erläuterte Herstellung der
gemischten 16x-Trihalogensteriode, die als Ausgangsverbindungen für das vorliegende
Verfahren dienen, wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
Beispiel 1 Zu 943 mg 16-Dehydropregnenolon in 24 ccm abs. Tetrahydrofuran und 3,12
g Dibromchlormethan werden unter Rührung, Kühlung auf -20'C und Stickstoff innerhalb
von 30 Minuten 673 mg Kalium-tert.-butylat in 9 ccm tert.-Butanol und 7 ccm abs.
Tetrahydrofuran eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 15 Minuten bei -20°C
gerührt, mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet
und im Vakuum eingedampft.
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-Der Rückstand wird mit Pentan verrieben, abgesaugt und aus Aceton
umkristallisiert. 16a-Dibromchlormethylpregnenolon schmilzt bei 211 bis
213'C (Zersetzung) [x] ö5 = +9,1' (C H C13). UV-Absorption:
£2p5 mu = 4700.
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60 mg Platinoxyd, 20 ccm abs. Tetrahydrofuran und 216 mg Kaliumacetat
werden vorhydriert, 523 mg 16x-Dibromchlormethylpregnenolon zugesetzt und hydriert.
Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator
abfiltriert, mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und
im Vakuum eingedampft.
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Nach Umkristallisation aus Essigester schmilzt das 16a-Bromchlormethylpregnenolon
ohne Zersetzung bei 205,5 bis 209°C. Beispiel 2 4,00 g 3 - (Tetrahydro - 2 - pyranyloxy)
- 4 5.16 - pregnadien-20-on (F. 164 bis 165°C), dargestellt wie im Beispiel 2 des
Patents 1 101416 beschrieben, 50 ccm abs. Tetrahydrofuran und 4 ccm Dibromchlormethan
werden unter Rühren, Kühlung auf -20°C und Stickstoff tropfenweise mit 2,24 g Kalium-tert.-butylat
in 30 ccm tert.-Butanol und 25 ccm abs. Tetrahydrofuran innerhalb von 30 Minuten
versetzt und wie im Beispiel 1 beschrieben weitergearbeitet.
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Nach dem Umkristallisieren aus Essigester schmilzt das 16a-Dibromchlormethyl-3-(tetrahydro-2-pyranyloxy)
- 4 s - pregnen - 20 - an bei 180,5 bis 182°C (Zersetzung). [a]ö5 = -f-15,6°
(CHCI3). UV-Absorption: 8,0s mu = 3990.
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607 mg 16x- Dibromchlormethyl - 3 - (tetrahydro-2-pyranyloxy)-d 5-pregnen-20-on
werden mit 60 mg Platinoxyd und 216 mg Kaliumacetat in 10 ccm Äthanol hydriert und
die Hydrierung nach Aufnahme von 2mMo1 Wasserstoff abgebrochen. Der Katalysator
wird abfiltriert, das Filtrat mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und im
Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren aus
Isopropyläther schmilzt das 16a-Chlormethyl-3-(tetrahydro - 2 - pyranyloxy) - d
5 - pregnen - 20 - an bei 149,5 bis 150°C. UV-Absorption: E215 m1 = 3100.
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830 mg 16x-Chlormethyl-3-(tetrahydro-2-pyranyloxy)-4 5-pregnen-20-on
werden in 25 ccm Methylenchlorid und l0 ccm Methanol gelöst, mit 4 Tropfen konz.
Salzsäure versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Zur Aufarbeitung
wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
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Nach Umkristallisation aus Isopropyläther schmilzt das 16x-Chlormethyl-pregnenolon
bei 182,5 bis 184°C. UV-Absorption: E215 Mu = 2800.
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Beispiel 3 398 mg 3-(Tetrahydro-2-pyranyloxy)-45,1s_pregnadien-20-on,
dargestellt wie im Beispiel 2 des Patents 1101416, und 0,41 ccm Bromdichlormethan
in 5 ccm trocknem Tetrahydrofuran werden bei -20°C innerhalb 30 Minuten mit 224
mg Kalium-tert: butylat, gelöst in 3 ccm tert.-Butanol und 2,5 ccm Tetrahydrofuran,
unter Rühren versetzt. Nach 15 Minuten weiterem Rühren bei -20°C wird, wie im Beispiel
1, aufgearbeitet und das erhaltene Rohprodukt noch zweimal wie oben mit Bromdichlormethan
umgesetzt. Das so erhaltene 16x-Bromdichlormethyl - 3 - (tetrahydro - 2 - pyranyloxy)
-d 5 - pregnen-20-on wird mit Pentan verrieben und zersetzt sich nach Umkristallisation
aus Isopropyläther bei 188 bis 189°C; UV-Absorption: 6215 = 4040.
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408 mg 16x-Bromdichlormethyl-3-(tetrahydro-2-pyranyloxy) - d 5 - pregnen
- 20 - an werden in 5 ccm Methylenchlorid und 2 ccm Methanol gelöst und nach Zugabe
von einem Tropfen konz. Salzsäure 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Anschließend wird mit Methylenchlorid verdünnt, die Lösung mit Wasser neutral gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene
16x-Bromdichlormethylpregnenolon schmilzt bei 197 bis 200°C. Nach Umkristallisation
aus Methanol zeigt die Substanz einen Schmelzpunkt von 198,5 bis 201,5°; [a]zö5
= -f-6,8° (c = 1; CHCl3); UV-Absorption: s215 = 3700.
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717 mg 16a-Bromdichlormethylpregnenolon werden in 15 ccm Methanol
gelöst und nach Zugabe von 324 mg Kaliumacetat mit l50 mg Platinoxyd bis zur Aufnahme
von 1 Äquivalent Wasserstoff, abzüglich der Eigenaufnahme des Katalysators, geschüttelt.
Danach wird vom Katalysator filtriert, Wasser und Methylenchlorid hinzugefügt, die
Methylenchloridlösung mit Wasser nochmals geschüttelt und anschließend mit Natriumsulfat
getrocknet. Aus dem nach dem Einengen der Lösung erhaltenen Rohprodukt isoliert
man nach Chromatographie über Silicagel (101/o Wasser enthaltend) mit Methylenchlorid-Essigester
= 3 : 1, 16x-Dichlormethylpregnenolon, das nach Umkristallisation aus Methanol bei
201 bis 203,5°C schmilzt und sich identisch mit nach Beispiel 3 des Patents
1101416 erhaltenem Produkt erweist.