DE1115254B - Verfahren zur Herstellung von substituierten Mercuripropylharnstoffen und deren Salzen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

kl. 12 p 2

INTERNATIONALE KL.

C 07c;d

A 25515 IVd/12p

ANMELDETAG: 20. AUGUST 1956

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 19. OKTOBER 1961

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Mercuripropylharnstoffen der allgemeinen Formel

NH₂-CO-NH-CH₂-CH-CH₂-XgX

I

in der R eine niedermolekulare Dialkylaminogruppe oder einen gesättigten, Stickstoff als Heteroatom enthaltenden cyclischen Rest, der an die Propylenkette durch ein Stickstoffatom gebunden ist, und X einen Säurerest, beispielsweise Cl^-, Br~, V₂ SO₄— oder CH₃COO" bedeutet, sowie deren Salzen.

Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte verwendbar und besitzen wertvolle physiologische Eigenschaften, da sie diuretische Wirkungen bei oraler Verabreichung an Tiere zeigen und klinisch mit gutem Erfolg verwendet werden können. Sie weisen auch in vitro eine selektive bakterizide und fungizide Wirkung gegen gewisse Organismen auf. Sie sind Basen, die leicht Salze, z. B. Hydrohalogenide, bilden.

Erfindungsgemäß werden die substituierten Mercuripropylharnstoffe der angegebenen allgemeinen Formel erhalten, indem man niedermolekulare Dialkylamine oder gesättigte, Stickstoff als Heteroatom enthaltende cyclische Verbindungen mit Allylharnstoff und einem Mercurisalz der allgemeinen Formel HgX₂ umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze überführt.

Als Stickstoffverbindungen werden beispielsweise Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Hexamethylenimin und N-Methylpiperazin verwendet.

Es wird angenommen, daß die Struktur der Verfahrensprodukte folgende ist:

NH₂-CO-NH-CH₂-CH-CH₂-HgX

Es ist jedoch auch eine alternative Struktur möglich, nämlich:

NH₂-CO —NH-CHo-CH-CH,-R

HgX

In den USA.-Patentschriften 2635982 und 2635983 sind bereits Verfahren zur Herstellung von substituierten Mercuripropylharnstoffen beschrieben. Bei diesen Arbeitsweisen werden jedoch Alkohole, z. B. Methylalkohol, mit Allylharnstoff und einem Mercurisalz umgesetzt, und bei den erhaltenen Harnstoff-Verfahren zur Herstellung

von substituierten Mercuripropylharnstoffen

und deren Salzen

Anmelder:

American Home Products Corporation, New York, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter Dr. F. Zumstein und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann, Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität: V. St. v. Amerika vom 25. August 1955 (Nr. 530 643)

Gerhard Rudolf Wendt, Havertown, Pa. (V. St. A.), ist als Erfinder genannt worden

derivaten besitzt das in 2-Stellung befindliche Kohlenstoffatom der Propylenkette einen Substituenten, der mittels eines Sauerstoffatoms an das Kohlenstoffatom gebunden ist.
Erfindungsgemäß löst man den Allylharnstoff in der Stickstoffverbindung und setzt das feinverteilte Mercurisalz, z. B. Mercurihalogenid, in fester Form unter Rühren allmählich zu. Nachdem man die Additionsreaktion bei Zimmertemperatur oder darunter hat vollständig ablaufen lassen, wird das Reaktionsprodukt durch ein Ausfällungsverfahren gewonnen und umkristallisiert oder durch Bildung eines Säureadditionssalzes, wie des Hydrochloride, gereinigt. Gegebenenfalls wird die Reaktionsmischung mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Isopropanol, verdünnt. Das Mercurisalz kann auch in einem organischen Lösungsmittel gelöst verwendet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

y-Chlormercuri-^-pyrrolidinopropylharnstoff

a) Einer Lösung von 10,0 g (0,10 Mol) Allylharnstoff in 100 ml Pyrrolidin werden 27,2 g (0,10 Mol) pulverisiertes Mercurichlorid in kleinen Anteilen unter Schütteln zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird mit Leitungswasser gekühlt, um die Temperatur unter

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25° C zu halten. Sie wird 20 Stunden zwischen 2 und chlorid wiegt 56,0 g. Zur Entfernung des Morpholin-4° C und dann 25 Stunden bei Zimmertemperatur hydrochlorids wird das Gemisch aus Methanol umaufbewahrt. Es scheidet sich etwas elementares kristallisiert, wobei eine Ausbeute von 23,5 g (55 %) Quecksilber ab. Die abgegossene Lösung wird in an y-Chlormercuri-Z^morpholmopropylharnstoff er-500 ml Isopropanol gegossen, wobei ein weißer Nieder- 5 halten wird. F. 130 bis 131° C. Nach dem Umschlag entsteht. Dieser wird abfiltriert und mit 100 ml kristallisieren aus Äthanol zeigt die Verbindung einen Isopropanol gewaschen. Es werden 26,5 g (65%) Schmelzpunkt von 138,5 bis 139,0° C (Zersetzung). 7-Chlormercuri-/3-pyrrolidinopropylharnstoff erhalten. Die Verbindung besitzt wahrscheinlich folgende

2 g der rohen Quecksilberverbindung werden aus Struktur:

einer Mischung aus 400 ml Methanol und 500 ml io _Mtj _nr. _ΛΤΤτ _Γπ nu η υ tr^r·!

Äthanol umknstalhsiert, wobei eine Ausbeute von ι

1,7 g der reinen Verbindung vom F. 138° C (Zerset- '
zung) erhalten wird.

Die Verbindung besitzt wahrscheinlich folgende
Struktur: 15

NH₂-CO-NH-CH₂-CH-CH₂-HgCl O

_N Zur Herstellung des Hydrochlorids werden 4,2 g

,-■-.. der Verbindung in 50 ml 0,2 η-Salzsäure bei Zimmer-

H₂C CH₂ ²⁰ temperatur gelöst. Eine kleine Menge unlöslichen

ι ι Materials wird durch Filtrieren entfernt und das

TT ρ ρ υ klare, farblose Filtrat im Vakuum (Badtemperatur

²² 35° C) auf etwa 15 ml eingeengt. Nach dem Zentri-

Zur Herstellung des Hydrochlorids werden 24,5 g fugieren wird der Lösung Aceton bis zur beginnenden

der rohen Quecksilberverbindung in 32,5 ml 2n-Salz- 25 Trübung zugesetzt. Es werden 3,2 g kristallisiertes

säure unter Erwärmen auf einem Wasserbad gelöst, Hydrochlorid erhalten. F. 111 bis 112° C (Zersetzung),

und die erhaltene Lösung wird filtriert. Das leicht .

gelbe Filtrat zeigt einen p_H-Wert von 2,0. Durch Zu- Beispiel 3

gäbe von 100 ml Aceton wird das Hydrochlorid der y-Chlormercuri-^-piperidinopropylharnstoff

Quecksilberverbindung in kleinen Kristallen aus- 30 a) 5,0 g (0,05 Mol) Allylharnstoff werden bei

gefällt. Ausbeute 22,0 g; F. 125 bis 126° C (Zerset- Zimmertemperatur unter Rühren in 50 ml Piperidin

zung). Die Umkristallisation aus Wasser liefert große gelöst. Dieser Lösung werden 13,6 g (0,05 Mol)

Kristallbüschel, doch wird der Schmelzpunkt nicht Mercurichlorid innerhalb von I¹I₂ Stunden in kleinen

geändert. Anteilen zugesetzt.

b) Eine Lösung von 40,0 g (0,40 Mol) Allylharn- 35 Nach der Zugabe des Mercurichlorids wird das

stoff in 165,2 ml (2,00MoI) Pyrrolidin wird mit 200 ml Rühren noch 1 Stunde fortgesetzt. Bei der anschlie-

Äthylacetat verdünnt. Dieser Lösung wird die Lösung Senden Zugabe von 100 ml Isopropanol scheidet sich

von 108,8 g (0,40 Mol) Mercurichlorid in 480 ml die Quecksilberverbindung ab, die filtriert und getrock-

Äthylacetat tropfenweise und unter heftigem Rühren net wird. Das Rohprodukt (16,6 g) wird aus Äthanol

innerhalb von 1 Stunde zugesetzt. Die Temperatur 40 und Isopropanol umkristallisiert. F. 120 bis 121 ° C.

wird zwischen 20 und 25° C durch Kühlen mit einem Die Verbindung besitzt wahrscheinlich folgende

Gemisch aus Eis und Wasser gehalten. Das Rühren Struktur:

wird noch 6 Stunden bei Zimmertemperatur fort- -^jt qq -^jj qjt qjj qjt HeCl

gesetzt und die Reaktionsmischung dann mit 400 ml ² 228

Isopropanol versetzt. Nach dem Kühlen mit Eis- 45

wasser wird das Reaktionsprodukt abfiltriert, in

400 ml Isopropanol suspendiert und das Gemisch

15 Minuten gerührt. Nach dem Filtrieren und

Trocknen werden 103 g des y-Chlormercuri-^-pyrrol-

idinopropylharnstoffs erhalten. 50 Zur Herstellung des Hydrochlorids werden 11,0g

_R . -19 der Quecksilberverbindung in 53,4 ml 0,5 n-Salzsäure

eispiel durch Erwärmen auf einem Dampfbad, bis die

y-Chlormercuri-ß-morpholinopropylharnstoff Innentemperatur der Reaktionsmischung 70° C er-

10 g (0,10 Mol) Allylharnstoff werden in 100 ml reicht hat, gelöst. Die Quecksilberverbindung wird

Morpholin bei Zimmertemperatur gelöst. In kleinen 55 leicht gelöst und eine kleine Menge eines grauen

Anteilen und unter Schütteln werden 27,2 g (0,10 Mol) unlöslichen Rückstandes durch Filtrieren entfernt.

Mercurichlorid zugesetzt, wobei die Reaktionsmischung Die Lösung weist einen pH-Wert von 2,0 auf. Das

mit Leitungswasser gekühlt wird, um die Temperatur Filtrat wird auf 40° C abgekühlt. Nach der Zugabe

unter 25° C zu halten. von 110 ml Aceton beginnt das Hydrochlorid auszu-

Nach der Zugabe des Mercurichlorids wird die 60 kristallisieren. Nach 20 stündigem Stehen im Kälte-Reaktionsmischung 20 Stunden in einer Schüttel- raum wird es filtriert und getrocknet. Ausbeute 10,0 g; vorrichtung behandelt und anschließend mit 1000 ml F. 125 bis 126° C (Zersetzung).
Äther Vz Stunde verrieben. Der Äther wird ab- b) Einer Lösung von 5,0 g (0,05 Mol) Allylharndekantiert und die viskose Mercuriverbindung erneut stoff in 49,5 ml (0,50 Mol) Piperidin wird die Lösung mit 1500 ml frischem Äther verrührt. Beim Stehen 65 von 13,6 g (0,05 Mol) Mercurichlorid in 100 ml Isounter Äther verfestigt sich die Verbindung. Sie wird propanol tropfenweise und unter Schütteln zugesetzt, filtriert und mit 100 ml Äther gewaschen. Das Ge- Das Reaktionsgemisch wird mit Leitungswasser gemisch aus Mercuriverbindung und Morpholin-hydro- kühlt, um die Temperatur unter 25° C zu halten.

Nach der Zugabe des Mercurichlorids wird das Reaktionsgemisch 64 Stunden auf eine Schüttelvorrichtung gebracht. Eine geringe Menge eines unlöslichen grauen Rückstandes und 2 g Piperidinhydrochlorid werden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird zu 400 ml Äther unter Schütteln zugesetzt, wobei sich ein viskoser Niederschlag absetzt. Nach dem Verreiben mit Äther verfestigt sich dieser. Er wird filtriert und zweimal mit je 100 ml Äther gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird zweimal mit je 40 ml Wasser 1 Stunde lang verrührt, dann filtriert und über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet. Ausbeute 12,0 g.

c) Einer Lösung von 40,0 g pulverisiertem Allylharnstoff in einer frisch bereiteten Mischung aus 198 ml Piperidin und 200 ml Äthylacetat wird die Lösung von 108,6 g Mercurichlorid in 480 ml Äthylacetat innerhalb von 1 Stunde tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Man läßt die Temperatur nicht über 30° C ansteigen. Nach der Zugabe der Hälfte des Mercuri-Chlorids wird ein bleibender weißer Niederschlag gebildet. Das Reaktionsgemisch wird für 40 Stunden auf eine Schüttelvorrichtung bei 25 bis 27° C gebracht. Dann wird das Reaktionsprodukt filtriert, mit 400 ml Äthylacetat gewaschen, 10 Minuten mit 400 ml Wasser gründlich verrührt und filtriert. Der Filterrückstand wird dann nochmals mit Wasser behandelt. Ausbeute HOg.

Beispiel 4

y-Chlormercuri-ß-diäthylaminopropylharnstoff

5,0 g (0,05 Mol) Allylharnstoff werden zum größten Teil in 25,7 ml (0,25 Mol) Diäthylamin durch Rühren der Suspension bei Zimmertemperatur gelöst. Dann werden 25 ml Äthylacetat zugesetzt, wobei jedoch der Allylharnstoff nicht vollständig gelöst wird. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf 8° C wird eine Lösung von 13,6 g (0,05 Mol) Mercurichlorid in 60 ml Äthylacetat tropfenweise und unter Rühren innerhalb von 45 Minuten zugesetzt. Das Rühren wird noch 1 Stunde fortgesetzt, während der das Reaktionsgemisch Zimmertemperatur erreicht. Nach 16 stündigem Schütteln wird das graugefärbte Reaktionsprodukt in 60 ml Chloroform suspendiert und 5 Minuten kräftig gerührt. Nachdem Filtrieren wird dery-Chlormercuri-/3-diäthylaminopropylharnstoff mit Chloroform gewaschen. Ausbeute 12,3 g; F. 98 bis 100° C.

Zur Herstellung des Hydrochlorids werden 12,3 g in einem Gemisch von 72 ml Wasser und 12 ml 2 η-Salzsäure unter Erhitzen auf einem Wasserbad gelöst (Temperatur der Lösung 60° C). Nach dem Filtrieren der Lösung wird das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 200 ml Aceton ausgefällt, filtriert und getrocknet. Es werden 10,1 g vom F. 97° C (Zersetzung) erhalten.

Das Hydrochlorid besitzt wahrscheinlich folgende Struktur:

Isopropanol bei 5° C zugesetzt. Dieser Mischung wird eine Lösung von 13,6 g (0,05 Mol) Mercurichlorid in 140 ml Isopropanol tropfenweise innerhalb 1 Stunde unter starkem Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 24 Stunden bei 7° C und anschließend für 70 Stunden bei 25° C auf eine Schüttelvorrichtung gebracht. Nach dem Filtrieren wird das Reaktionsprodukt in 50 ml Chloroform suspendiert und 15 Minuten kräftig gerührt. Nach dem Filtrieren wird die Behandlung mit Chloroform nochmals wiederholt. Ausbeute 14,2 g; F. 115 bis 118° C.

Die Verbindung besitzt wahrscheinlich folgende Struktur:

NH₂-CO-NH-CH₂-CH-CH₂-HgCl

H₃C

CH₃

Zur Herstellung des Hydrochlorids werden 14,2 g mit 72,6 ml 0,5 η-Salzsäure auf einem Wasserbad auf 80° C erhitzt, wobei der größte Teil des Produkts gelöst wird. Nach dem Entfernen des unlöslichen Rückstandes durch Filtrieren weist das Filtrat einen PH-Wert von 2,0 bis 2,5 auf. Es werden dann 400 ml Aceton zu dem Filtrat bis zur beginnenden Trübung zugesetzt. Nach 15stündigem Stehen bei 3° C wird das Hydrochlorid der Quecksilberverbindung abfiltriert und mit 50 ml Aceton gewaschen. Ausbeute 8,5 g. Nach dem Umkristallisieren aus verdünnter Salzsäure und Aceton besitzt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 114 bis 115° C.

Beispiel 6
y-Chlormercuri-zS-di-n-propylaminopropylharnstoff

Diese Verbindung wird nach der im Beispiel 3 unter a) angegebenen Arbeitsweise unter Verwendung von Di-n-propylamin an Stelle des Piperidine hergestellt. Ausbeute 45% der Theorie. Das Hydrochlorid ist leicht in heißem Wasser (80° C), jedoch nur mäßig in kaltem Wasser (3° C) löslich und unlöslich in Aceton. F. 106 bis 107° C (Zersetzung).

Die freie Base besitzt wahrscheinlich folgende Struktur:

NH₂-CO-NH-CH₂-CH-CH₂-HgCl

/ \ (CH₂)₂ (CH₂J₂

CH₃ CH₃

NH₂ CO - NH - CH₂ CH CH₂- HgCi

C₂H₅-N-C₂H₅

j
H

Beispiel 5

y-Chlormercuri-zS-dimethylaminopropylnarnstoff 16,5 ml (0,25 Mol) Dimethylamin werden einer Lösung von 5,0 g (0,05 Mol) Allylharnstoff in 25 ml Beispiel 7
Q- ° y-Chlormercuri-ß-hexamethyleniminopropylnarnstoff

Diese Verbindung wird nach der im Beispiel 1 unter b) angegebenen Arbeitsweise, unter Verwendung von Hexamethylenimin an Stelle des Pyrrolidine, hergestellt. Ausbeute 56% der Theorie. Das Hydrochlorid ist in warmem Wasser löslich, jedoch nur mäßig löslich in kaltem Wasser. F. 116 bis 117° C (Zersetzung).

Die freie Base besitzt wahrscheinlich folgende Struktur:

NH₂-CO-NH-CH₂-CH-CH₂-HgCl

Beispiel 8

y-Chlormercuri-j8-( 1 -methyl-4-piperazino)-propylharnstoff

Diese Verbindung wird nach der im Beispiel 1 unter b) angegebenen Arbeitsweise, unter Verwendung von N-Methylpiperazin an Stelle des Pyrrolidins, hergestellt. Die Verbindung wird aus Aceton umkristallisiert, F. 119,0 bis 119,5°C (Zersetzung).

Die Verbindung besitzt wahrscheinlich folgende ao Struktur:

NH₂-CO-NH-CH₂-CH-CH₂-HgCl

y-Acetoxymercuri-^-pyrrolidinopropylharnstoffacetat

C₁₂H₂₃HgN₃O₅

Berechnet ... Hg 40,95%, N 8,58%;
gefunden ... Hg 40,93%, N 8,33%.

y-Chlormercuri-ß-pyrrolidinopropylharnstofftheophyllinat
C₁₅H₂₁ClHgN₇O₃

Berechnet ... Hg 34,21%, Cl 6,05%;
gefunden ... Hg 33,60%, Cl 5,76 %.
Die Verbindung ist in Wasser löslich.

Analog Beispiel 3 wird hergestellt:

y-Acetoxymercuri-ß-piperidinopropylharnstoffacetat

C₁₃H₂₅HgN₃O₅

Berechnet ... Hg 39,81%, N 8,34%,
C 30,98%, H 5,00%;
gefunden ... Hg 40,04%, N 8,24%,

C 30,96%, H 5,43%.

Die Verbindung ist in Wasser, Methanol und Äthanol löslich, sie ist hygroskopisch.

CH₃

Analog Beispiel l werden hergestellt:

y-Brommercuri-ß-pyrrolidinopropylliarnstoff F. 136,5 bis 137,0⁰C (Zersetzung)

Die Verbindung ist in Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol schwach löslich, in Aceton jedoch unlöslich.

Hydrochlorid

F. 112 bis 113°C (Zersetzung).

Die Verbindung ist in Wasser löslich und in Aceton unlöslich.

y-Sulfato-bis-(mercuri-ß-pyrrolidinopropylharnstoff)-sulfat

C₁₆H₃₄Hg₂N₆O₁₀S₂ Berechnet... Hg 42,87%, S 6,85%,

N 8,98%;
gefunden ... Hg 42,57 %, S 6,48 %,

N 9,110/0.

Die Verbindung ist in Wasser löslich, in Aceton jedoch unlöslich.

Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Mercuripropylharnstoffen der allgemeinen Formel

NH₂-CO-NH-CH₂-CH-CH₂-HgX

in der R eine niedermolekulare Dialkylaminogruppe oder einen gesättigten, Stickstoff als Heteroatom enthaltenden cyclischen Rest, der an die Propylenkette durch ein Stickstoffatom gebunden ist, und X einen Säurerest bedeutet, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man niedermolekulare Dialkylamine oder gesättigte, Stickstoff als Heteroatom enthaltende cyclische Verbindungen mit Allylharnstoff und einem Mercurisalz der allgemeinen Formel HgX₂ umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als niedermolekulares Dialkylamin Dimethylamin verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als gesättigte, Stickstoff als Heteroatom enthaltende Verbindungen Pyrrolidin oder Hexamethylenimin verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschriften Nr. 2 635 982, 2 635 983.

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