-
Verfahren zur Herstellung therapeutisch verwertbarer Chelatverbindungen
des zweiwertigen Eisens Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
therapeutisch verwertbaren Eisenverbindungen, und zwar von Komplexverbindungen des
zweiwertigen Eisens.
-
Es ist bekannt, daß ein Eisenpräparat, das mit Erfolg für die Behandlung
der Eisenmangel-Anämie verwendet werden soll, Ferroverbindungen enthalten muß. Sowohl
organische als auch anorganische Salze des zweiwertigen Eisens sind für diesen Zweck
verwendet worden, jedoch zeigten sie zahlreiche Nachteile. Ferrosalze sind chemisch
sehr unverträglich und sollen deshalb allein, also nicht im Gemisch mit anderen
Verbindungen, gegeben werden. Sie sind gegen Luftsauerstoff sehr empfindlich und
werden leicht zu Ferriverbindungen oxydiert.
-
Ziel der Erfindung ist es, eine therapeutisch verwertbare Verbindung
des zweiwertigen Eisens zu schaffen, die lagerungsbeständig ist und Verträglichkeit
mit anderen Pharmazeutika zeigt.
-
Nach der Erfindung erhält man Verbindungen des zweiwertigen Eisens,
die diese Bedingungen erfüllen, wenn man ein Alkali- oder Ammoniumsalz einer 2-Amino-3-oxycarbonsäure
oder einer 2-Amino-3-mercaptocarbonsäure, wie beispielsweise Serin, Threonin, Cystein
und Homocystein, mit einem wasserlöslichen Ferrosalz, beispielsweise Eisen(II)-sulfat,
-nitrat und -carbonat, und einem Aldehyd, beispielsweise Acetaldehyd, Propionaldehyd,
Butyraldehyd und Vanillin, umsetzt. Bei dieser Reaktion entsteht ein Eisen(II)-chelat
der entsprechenden, am Stickstoff mit einer niederen Alkylidengruppe oder mit einer
Vanillylidengruppe substituierten Aminosäure.
-
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden 2 Mol
der Aminosäure in Wasser aufgelöst und mit einer stöchiometrischen Menge Alkali,
beispielsweise wäßrigem Ammoniak, Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat
und Kaliumhydroxyd, neutralisiert, um ein Alkali- oder Ammoniumsalz der Aminosäure
zu bilden. Zu der Lösung wird 1 Mol eines wasserlöslichen Ferrosalzes hinzugegeben.
Nachdem die Reaktion, bei der Ferro-aminoalkanat gebildet wird, abgeschlossen ist,
werden wenigstens 2 Mol eines Aldehydes zu der Lösung hinzugegeben. Die Reaktion
wird bei einer Temperatur von 50 bis 60°C durchgeführt.
-
Die Umsetzung des Aminoalkanats mit einem wasserlöslichen Ferrosalz
kann auch in Gegenwart des Aldehydes durchgeführt werden. Wenn die Reaktion fortschreitet
und das Reaktionsprodukt zu kristallisieren beginnt, läßt man die Mischung abkühlen
und stehen. Das Produkt wird von der Mischung abgetrennt, beispielsweise durch Filtrieren,
mit Wasser und dann mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Methanol, Äthanol,
Aceton oder Äther, gewaschen und mit einem Ventilator luftgetrocknet. Das so erhaltene
Produkt ist im wesentlichen ein reines Ferrochelat des N-Alkyliden- oder N-Vanillylidenderivats
der Aminosäure.
-
Das Verfahren läßt sich auf L- 2-Amino-3-oxy-(oder -mercapto)-carbonsäuren,
D-2-Amino-3-oxy-(oder -mercapto)-carbonsäuren und auf razemische Mischungen davon
anwenden. Unter diesen Stereoisomeren sind die biologisch aktiven L-Aminosäuren,
beispielsweise L-Serin, L-Threonin, L-Cystein oder L-Homocystein, ganz besonders
brauchbar.
-
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Produkt hat
die folgende Strukturformel:
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
und R' eine Alkyliden-oder Vanillylidengruppe bedeutet. Beispiel 1 3,6 g DL-Threonin
und 2,5 g Natriumbicarbonat werden in 20 cm3 Wasser aufgelöst. Eine Lösung von 4,2
g Ferrosulfat-heptahydrat in 20 cm3 Wasser wird zu der Lösung hinzugegeben, und
die Mischung wird filtriert. Das Filtrat wird auf ungefähr SO' C erwärmt
und bei dieser Temperatur mit 3 cm3 einer 35°/oigen wäßrigen Lösung von Acetaldehyd
versetzt. Wenn das Reaktionsprodukt zu kristallisieren beginnt, kühlt man die Mischung
ab
und läßt sie stehen. Sobald die Kristallisierung im wesentlichen abgeschlossen ist,
wird das Produkt durch Filtrieren abgetrennt, mehrmals mit Wasser und dann nacheinander
mit Methanol und Äther gewaschen und mit einem Ventilator luftgetrocknet.
-
Man erhält 5,7 g bis-(N .%,thyliden-DL-threonin.at)-eisen(II)-dihydrat,
das eine hellgelbbraune Farbe besitzt. Die Ausbeute beträgt ungefähr 99 0,.'a. Analyse
für C12N2408N2Fe: Berechnet ... C 37,91, H 6,36, N 7,37, Fe 14,71;
gefunden . . . C 37,51, H 6,09,N 7,07, Fe 14,59. Beispiel 2 3,6 g DL-Threonin.,
2,5 g Natriumbicarbonat, 4,2 g Ferrosulfat-heptahydrat, 3 cm3 einer 53°/oigen wäßrigen
Lösung von Acetaldehyd und 40 cm3 MTasser werden zur Umsetzung auf ungefähr 50'C
erwärmt. Wenn das Reaktionsprodukt zu kristallisieren beginnt, wird die Mischung
abgekühlt und stehengelassen. Nachdem die Kristallisierung im wesentlichen abgeschlossen
ist, wird das Produkt durch Filtrieren abgetrennt, mehrfach mit Wasser und dann
nacheinander mit Methanol und Äther gewaschen und mit einem Ventilator luftgetrocknet.
Man erhält wie im Beispiel 1 5,7 g des gleichen Produktes bis-(, .@thyliden-DL-threoninat)-eisen(II)-dihydrat.
Beispiel 3 1,2 g DL-Threonin, 0,8 g Natriumbicarbonat und 1,4 g Ferrosulfat-heptahydratwenden
in 40 cm3 Wasser aufgelöst, und die Lösung wird filtriert. Zum Filtrat werden 3
g Butyraldehyd und 1,2 g DL-Threonin hinzugegeben, und die Mischung wird durch Erwärmen
auf ungefähr 50'C umgesetzt. Die Reaktion läuft heftig ab, und das Reaktionsprodukt
kristallisiert, «nährend ein Überschuß über die stöchiometrische Menge Butyraldehyd
zu Harz polymerisiert.
-
,ach dem Abschluß der Reaktion kühlt man die Mischung ab und entfernt
das Harz durch Extraktion mit Äther. Das Produkt ward durch Filtrieren abgetrennt,
nacheinander mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und mit einem Ventilator luftgetrocknet.
-
Man erhält 2,2 g bis-(N-Butyliden-DL-threoninat)-eisen (II)-dihydrat.
Analyse für C"H"08N,Fe: Berechnet ... C 44,04, H 7,34, N 6,42; gefunden
... C 44,00, H 7,32, N 6,25. Beispiel 4 0,9 g L-Cystein-hydrochlorid-monohydrat,
0,5 g Ferrochlorid-tetrahydrat und 0,8 g Natriumbicarbonat werden in 30 cm3 Wasser
aufgelöst. Die Lösung wird filtriert, und zu dem Filtrat werden 3 cm3 einer 56°/oigen
wäßrigen Lösung von Acetaldehyd zugesetzt. Die Mischung wird durch Erwärmen auf
ungefähr 50'C zur Reaktion gebracht. Nach dem Abschluß der Reaktion kühlt man die
Mischung ab und läßt sie zum Auskristallisieren stehen. Das Produkt wird abfiltriert,
mehrmals mit Wasser gewaschen und mit einem Ventilator luftgetrocknet.
-
Man erhält0,8 g bis-(,-Äthyliden-L-cysteinat)-eisen(II)-dihydrat.
-
Analyse für C1oH"O,N,S,Fe: Berechnet ... C31,25, H5,21., N7,29,
S16,77, Fe 14,56; gefunden ... C31,31, H5;40, N7,00, S16,69, Fe 14,52. Beispiel
5 1,2 g DL-Threonin und 0,4 g Natriumbicarbonat-werden in 25 cm3 Äthanol (50°/Qig)
gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung von 1,4 g Ferrosulfat-heptahydrat in 25
cm' 50°/oigem Äthanol vereinigt, und die Mischung wird filtriert. Eine Lösung von
1,5g Vanillin in 10 cm3 Äthanol wird zu dem Filtrat hinzugegeben, und die Mischung
wird zur Reaktion gebracht, indem sie eine Zeitlang auf ungefähr 50'C erwärmt wird.
Nach dem Abschluß der Reaktion kühlt man die Mischung ab und läßt sie zum Auskristallisieren
stehen. Das Produkt wird abfiltriert, nacheinander mit Wasser und Äthanol gewaschen
und mit einem Ventilator luftgetrocknet. Man erhält 1,6 g bis-(N-Vanülyliden-DL-threoninat)-eisen(II)-dihydrat,
das eine Farbe von hellem Gelbbraun besitzt. Analyse für C24 Hsa 01a N2 Fe : Berechnet
... C 48,32, H 5,37, N 4,70; gefunden ... C 48,00, H 5,21, N 4,60.
Beispiel 6 0,5 g L-Serin und 0,4 g Natriumbicarbonat werden in 25 cm3 Wasser aufgelöst.
Eine Lösung von 0,7 g Ferrosulfat-heptahydrat in 25 cm3 Wasser wird zu der Lösung
hinzugegeben, und die Mischung wird filtriert. Eine 50°/oige wäßrige Lösung von
Acetaldehyd wird zu dem Filtrat zugesetzt. 1 cm' des Gemisches wird zur Reaktion
gebracht, indem diese Menge eine Zeitlang auf ungefähr 50°C erwärmt wird. Nach dem
Abschluß der Reaktion kühlt man die Mischung ab und läßt sie zum Auskristallisieren
stehen. Das Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen
und mit einem Ventilator luftgetrocknet. Man erhält 0,5g bis-(N-Äthyliden-L-serinat)-eisen(II)-dihydrat,
das eine Farbe von hellem Gelbbraun besitzt. Analyse für C1oH2008N,Fe: Berechnet
... C34,09, H5,68, N7,96, Fe 15,91; gefunden ... C 34,26, H
5,22, N 7,66, Fe 15,80. Die Umsetzung eines Alkali- oder Ammoniumsalzes von L-Serin
mit wasserlöslichen Ferrosalzen in Gegenwart verschiedener Aldehyde und in der gleichen
Art wie in den vorhergehenden Beispielen führt zu den folgenden Verbindungen a)
bis-(N-Propyliden-L-serinat)-eisen(II)-dihydrat. Analyse für C12 H24 0 8
N2 Fe
Berechnet ... C 37,89, H 6,32, N 7,37; gefunden ... C
37,30, H 6,00, N 7,21.
-
b) bis-(N-Butyliden-L-serinat)-eisen(II)-dihydrat. Analyse für C14
H28 N2 Fe Berechnet ... C 41,18, H 6,86, N 6,86; gefunden ... C 40,95,
H 6,63, N 6,90.
-
c) bis-(N-Vanillyliden-L-serinat)-eisen(II)-dihydrat. Analyse für
C"H"0"N,Fe: Berechnet ... C46,48, H4,93, N4,93;
gefunden
... C46,10, H4,85, N4,90. Beispiel 7 0,9g L-Cystein-hydrochlorid und 0,8g
Natriumbicarbonat werden in 25 cm3 50°/jgem Äthanol aufgelöst. Die Lösung wird mit
einer Lösung von 0,5 g Ferrochloridtetrahydrat in 25 cm3 50°/jgem Äthanol vereinigt,
und das Gemisch wird filtriert. Eine Lösung von 0,8 g Vanillin in 10 cm3 Äthanol
wird zu dem Filtrat zugesetzt, und die Mischung wird zur Reaktion gebracht, indem
man sie eine Zeitlang ungefähr auf 50'C erwärmt. Nach dem Abschluß der Reaktion
kühlt man die Mischung ab und läßt sie zum Auskristallisieren stehen. Das Produkt
wird durch Filtrieren abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Äthanol gewaschen
und mit einem Ventilator luftgetrocknet.
Man erhält 1,6 g bis-(N-Vanillyliden-L-cysteinat)-eisen(II)-dihydrat,
das eine Farbe von hellem Gelbbraun besitzt.
-
Analyse für C"H"OloN,S,Fe.
-
Berechnet ... C 45,86, H 5,10, N 4,46, S 10,19; gefunden
... C 45,39, H 5,00, N 4,41, S 10,11.