DE1100635B

DE1100635B - Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten

Info

Publication number: DE1100635B
Application number: DES62419A
Authority: DE
Inventors: Robert Michel Jacob; Jacques Georges Robert
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1958-04-22
Filing date: 1959-04-02
Publication date: 1961-03-02

Description

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten, ihren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel In dieser Formel bedeutet X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder niedrig-- molekularen Acylrest oder einen Cyan-, Methylthio-, Methansulfonyl-, Dimethylsulfamyl- oder Trifluormethylrest. A stellt einen niedrigmolekularen Alkylenrest dar und n entspricht der Zahl 0 oder 1. R bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und Z einen niedrigmolekularen Acyl-, einen Alkoxycarbonyl-, einen niedrigmolekularen Alkansulfonyl-, einen Carbaminyl- oder einen Sulfamylrest, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können, insbesondere einen Morpholinocarbonyl- oder Morpholinosulfonylrest.
Wenn X ein Halogenatom bedeutet, so kann dies ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom sein, wobei jedoch ein Chloratom das bevorzugte Halogenatom ist. Unter einen niedrigmolekularen Rest im Falle von X, wie auch bei den übrigen Symbolen, soll ein Rest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen verstanden werden.
Der zweiwertige Kohlenstoffwasserstoffrest A kann 2 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, wobei das Stickstoffatom des Phenthiazinrings von demjenigen indes Piperidinrings durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist. So kann A beispielsweise eine der folgenden Ketten bedeuten. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Produkte enthalten die Kette -(CH)3- oder Die Substituenten können sich in 2-, 3- oder 4-Stellung des Piperidinriugs befinden, wobei die 4-Stellung die bevorzugte ist.
Die Verbindungen können erfindungsgemäß nach einem der folgenden Verfahren erhalten werden: 1. Umsetzung eines Phenthiazins der allgemeinen Formel mit einem Piperidin der allgemeinen Formel In diesen Formeln bedeutet der eine der Reste P und Q ein Wasserstoffatom und der andere einen Rest -A-Y, wobei Y einen Säurerest, wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Sulfatgruppe, z. B. den Methylsulfatrest oder einen Sulfonsäurerest, z. B. den p-Toluolsulfonat- oder Methansulfonatrest, bedeutet. Die übrigen Symbole besitzen die oben angegebenen Bedeutungen. Unter den Resten Y stellen die Chlor- und Bromatome die bevorzugten Reste dar.
Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt werden.
Wenn P ein Wasserstoff und Q den oben definierten Rest - A - Y bedeutet, ist es vorteilhaft, in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol, einem Äther, wie Äthyläther, oder einem tertiären Amid, beispielsweise Dimethylformamid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, vorzugsweise aus der Gruppe der Alkalimetalle und ihrer Derivate, wie der Hydride, Amide, Hydroxyde, Alkoholate, Metallalkyle oder -aryle, und insbesondere in Gegenwart von metallischem Natrium oder Kalium, Natriumamid, gepulvertem Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Lithium- oder Natriumhydrid, Natrium-tert.-butylat, Butyllithium, Phenyllithium oder Phenylnatrium zu arbeiten, und zwar vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Es ist besonders vorteilhaft, das Piperidinoalkylhalogenid in Form der freien Base in Lösung, beispielsweise in Benzol, Toluol oder Xylol, zu verwenden und diese Lösung dem Gemisch der anderen Reaktionskomponenten, in dem das verwendete Phenthiazin zumindest teilweise bereits in Form des Alkalisalzes vorliegen kann, zuzusetzen. In gleicher Weise kann die Reaktion mit einem Salz des Piperidinoalkyllialogenids durchgeführt werden, doch ist es in diesem Falle offensichtlich erforderlich, eine größere Menge des Kondensationsmittels zu verwenden, um die Säure des verwendeten Salzes zu neutralisieren.
Falls der Rest A asymmetrisch ist und beispielsweise einen der Reste bedeutet, kann im Verlaufe der Reaktion eineUmlagerung stattfinden und zu einem Gemisch von Isomeren führen.
Falls Q ein Wasserstoffatom und P den Rest - A - Y bedeuten, ist es von Vorteil, in einem Alkohol oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff zu arbeiten und als Kondensationsmittel einen Überschuß der Piperidinverbindung zu verwenden.
2. Kondensation eines reaktionsfähigen Derivats einer Säure mit einer Phenthiazinverbindung der allgemeinen Formel in der die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. So können beispielsweise die folgenden reaktionsfähigen Derivate mit Vorteil verwendet werden: Zur Herstellung der Verbindungen, in deren allgemeiner Formel Z einen Acylrest bedeutet, die Anhydride, Chloride und Ester von Carbonsäuren.
Zur Herstellung von Verbindungen, in deren allgemeiner Formel Z einen Alkoxycarbonylrest bedeutet, die Chlorkohlensäurealkylester.
Zur Herstellung von Verbindungen, in deren allgemeiner Formel Z einen Carbaminylrest bedeutet, die Carbaminsäurehalogenide oder die Alkylisocyanate.
Zur Herstellung von Verbindungen, in deren allgemeiner Formel Z einen Sulfamylrest bedeutet, die Sulfaminsäurehalogenide.
Zur Herstellung der Verbindungen, in deren allgemeiner Formel Z einen Alkansulfonylrest bedeutet, die Alkansulfonsäurehalogenide.
Die neuen Phenthiazinderivate können in ihre Salze und quaternären Ammoniumderivate übergeführt werden.
Die Salze können durch Einwirkung von Säuren auf die neuen Phenthiazinderivate in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorhaltige Lösungsmittel; als anorganische Lösungsmittel setzt man vorteilhafterweise Wasser ein. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die quaternaren Ammoniumderivate können durch Umsetzung der neuen Phenthiazinderivate mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erwärmen erhalten werden.
Die neuen Phenthiazinderivate der Formel 1 können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie Destillation, Kristallisation, Chromatographie, oder durch chemische Methoden, wie Bildung von Salzen, deren Kristallisation und Zersetzung in alkalischem Medium, gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung besteht darin, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar ist.
Die neuen Phenthiazinderivate besitzen wertvolle pharmacodynamische Eigenschaften und stellen insbesondere außerordentlich wirksame Mittel zur Dämpfung des Nervensystems, ausgezeichnete Mittel zur Potenzierung der Narkose, Beruhigungsmittel, wirksame Antiemetika und Analgetika dar.
Zum therapeutischen Gebrauch kann man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder in Form pharmazeutisch verwendbarer, d. h. in den verwendeten Dosen nicht toxischer Salze und quaternärer Ammoniumderivate verwenden. Die Basen und die obengenannten Salze stellen jedoch die bevorzugte Verwendungform dar, d. h. diejenige, bei welcher unerwünschte Nebenwirkungen in geringstem Maße auftreten und die Hauptwirkung die stärkste ist.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Salze können die Salze von Mineralsäuren, beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate und Phosphate, oder von organischen Säuren, beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Oxalate, Tartrate, Methansulfonate, Äthandisulfonate, Salicylate, Phenolphthaleinate und Methylen-bis-ß-oxynaphthoate, sowie Substitutionsprodukte dieser Säuren genannt werden.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumdenvate seien die Derivate von anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise die Chlor-, Brom- oder Jodmethylate, -äthylate, -allylate oder -benzylate, die Methyl- oder Äthylsulfate, die Benzolsulfonate sowie die Substitutionsprodukte dieser Verbindungen erwähnt.
Die neuen Verbindungen können in reiner Form, oder zusammen mit einem Verdünnungsmittel oder mit einem Überzug versehen, verabreicht werden. Alle pharmazeutisch üblichen Formen können verwendet werden, insbesondere diejenigen, die sich zur Verabreichung auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege eignen. Die Dosen hängen von dem gewünschten therapeutischen Effekt, der Verabreichungsart, der Behandlungsdauer und der Art des Lebewesens ab. Sie liegen im allgemeinen zwischen 0,1 und 10 mg/kg Tiergewicht. In der Humanmedizin kann man als tägliche Dosis 20 bis 600 mg auf oralem Wege und 10 bis 500 mg Phenthiazinverbindung auf parenteralem Wege verabreichen.
Versuchsbericht Wie schon oben erwähnt, besitzen die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen in verschiedener Hinsicht sehr günstige therapeutische Eigenschaften, wobei sie bekannten analogen Verbindungen überlegen sind. Wie aus den nachstehenden Vergleichsversuchen hervorgeht, ist die verglichene erfindungsgemäß erhältliche Verbindung dem aus der britischen Patentschrift 716230 bekannten 3-Chlor-10-(3'-piperidinopropyl)-phenthiazin hinsichtlich der sedativen Wirkung (Test am Faden) und hinsichtlich der analgetischen Wirkung (modifizierter Test nach D'Amour und Smith, Technik nach Hesse) überlegen. Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung zeigt eine deutlich bessere Wirkung.
Vergleichsversuche Die gemäß Beispiel t erhältliche Verbindung 3-Chlor-10- [3' - (4" - acetamidopiperidino) - propyl] - phenthiazin wurde mit dem aus der britischen Patentschrift 716 230 bekannten 3 - Chlor- 10- (3'-piperidinopropyl) -phenthiazin verglichen. Es wurden folgende Vergleichsversuche durchgeführt. a) Test am Faden Man bestimmt diejenige Dosis (DE50) an Produkt, die bei peroraler Verabreichung 90 Minuten vor dem Versuch bei der Maus 500in der Tiere unfähig macht, einen Klimmzug an einem horizontal gespannten Faden auszuführen. b) Modifizierter Test nach D'Amour und Smith Man verwendet eine elektrooptische Vorrichtung, die es ermöglicht, ein Wärmestrahlenbündel auf dem Schwanz einer Maus, die sich in einer geeigneten Vorrichtung befindet, zu sammeln. Eine nicht behandelte Maus ringelt ihren Schwanz unter der Wirkung des Schmerzes nach etwa 3 bis 4 Sekunden ein. Andererseits beobachtet man, daß die mit dem zu untersuchenden Produkt behandelten Mäuse, welche die Wärmestrahlen 30 Sekunden lang aushalten, vollständig analgetisiert sind.
Das zu untersuchende Produkt wird in verschiedenen Dosen subkutan verabreicht. Die Mäuse werden eine Stunde nach der Behandlung geprüft. Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt, die bei 500in der Tiere (DA50) eine Schmerzunempfindlichkeit von 15 Sekunden das ist die Hälfte der Zeit der vollständigen Analgesie, zu erzielen ermöglicht. c) Analgetische Wirksamkeit -Technik nach Hesse Der Schmerz wird durch Zwicken des Dammes mit Hilfe einer Pean-Pinzette hervorgerufen. Das nicht analgetisierte Tier reagiert mit einem Schrei auf dieses Zwicken, während das total analgetisierte Tier keinerlei Reaktion zeigt. Das Zwicken wird alle 10 Minuten während 3 Stunden an Tieren durchgeführt, die vorher mit dem zu untersuchenden Produkt subkutan behandelt wurden, und man bestimmt diejenige Dosis an Produkt, die eine 50 obige Analgesie hervorruft.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Teste

a b e

Produkte Test Amour Hesse

am Faden und Smith DE mg/kg

DE,0 mg/kg DAsOmg/kg subkutan

p. o. subkutan

Substanz gemäß

Beispiel 1 5 l 20 16

Substanz gemäß

der britischen

Patentschrift

716230 ....... 25 mehr als 40 70

Aus der obigen Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung deutlich wirksamer ist als die bekannte Verbindung.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Man erhitzt eine Lösung von 15,5 g 3-Chlor-10-(3'-chlorpropyl)-phenthiazin unn 7,8 g 4-Acetamidopiperidin in 100 ccm wasserfreiem Äthanol mit 5,3 g gepulvertem wasserfreiem Natriumcarbonat 21 Stunden unter Rückfluß. Dann setzt man erneut 2,7 g Natriumcarbonat zu und erhitzt noch 9 Stunden unter Rückfluß.
Man entfernt das Äthanol unter vermindertem Druck (etwa 30 mm Quecksilbersäule, nimmt den Rückstand in 150 ccm Wasser und 300 ccm Essigsäureäthylester auf, verrührt mit 60 ccm 4n-Schwefelsäure und trennt die organische Phase ab, die man erneut mit 15 ccm 4n-Schwefelsäure extrahiert. Man vereinigt die wäßrigen sauren Phasen, macht sie mit 60 ccm Natronlauge (d= 1,33) alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzte Base zweimal mit insgesamt 500 ccm Essigsäureäthylester. Nach Trocknen der organischen Lösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat engt man diese unter vermindertem Druck (etwa 30 mm Quecksilbersäule) zur Trockne ein.
Die so isolierte Base (17,9 g) stellt ein dickes, blaßgelbes, mit der Zeit kristallisierendes Ö1 dar. Man führt sie in das Hydrochlorid über, indem man sie in Aceton löst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Man erhält so 15,6 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-acetamidopiperidino) - propyl] - phenthiazin - hydrochlorid in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. = 204 bis 210° C.
Das 4-Acetamidopiperidin vom F. = 134 bis 136"C wird durch katalytische Entbenzylierung von l-Benzyl-4-acetamidopiperidin vom F. = 140 bis 142"C mittels Palladiumschwarz in Methanol erhalten. Die Benzylverbindung wird ihrerseits durch Acetylierung von l-Benzyl-4-aminopiperidin hergestellt, das nach der Methode von Brookes und Mitarbeiter (Journal of the Chemical Society [London], 1957, S. 3165) aus l-Benzylpiperidon-(4) erhalten wird.
Beispiel 2 Man erhitzt eine Lösung von 22 g 3-Chlor-10-(3'-ptoluolsulfonyloxypropyl) -phenthiazin und 9,5 g 4-Acetamidomethylpiperidin-hydrochlorid in 150ccm wasserfreiem Äthanol mit 10,5 g gepulvertem wasserfreiem Natriumcarbonat 20 Stunden unter Rückfluß.
Man entfernt das Äthanol unter vermindertem Druck (etwa 30 nun Quecksilbersäule), nimmt den Rückstand in 250 ccm Wasser und 100 ccm Essigsäureäthylester auf, verrührt mit 40 ccm 4n-Salzsäure, trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert diese erneut mit 50 ccm Essigsäureäthylester.
Dann macht man die wäßrige Phase mit 30 ccm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit 150 und dann mit 100 ccm Essigsäureäthylester. Nach Trocknen der organischen Lösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat engt man unter vermindertem Druck (etwa 15 mm Quecksilbersäule) zur Trockne ein.
Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Acetonitril erhält man 13,9 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-acetamidomethylpiperidino)-propyl]-phenthiazin in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. = 106 bis 107"C.
Das 4-Acetamidomethylpiperidin-hydrochlorid vom F. = 184"C wird durch katalytische Hydrierung von 4-Acetamidomethylpyridin-hydrochlorid (die Base schmilzt bei 89 bis 90"C) in wäßrigem Äthanol in Gegenwart von Adams-Platin bei gewöhnlichem Druck erhalten.
Beispiel 3 Einer Lösung von 7,5 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-aminopiperidino)-propyl]-phenthiazin in 44 ccm n-Salzsäure setzt man bei 20"C eine Lösung von 1,98 g Kaliumcyanat in 10 ccm Wasser zu und läßt 16 Stunden stehen.
Die Reaktionsflüssigkeit macht man mit 5 ccm Natronlauge (ct = 1,33) alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzte Base zweimal mit je 100 ccm Essigsäureäthylester.
Nach Trocknen der organischen Lösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat engt man auf dem Wasserbad zur Trockne ein. Man vertreibt den festen Rückstand in Gegenwart von 20 ccm Essigsäureäthylester, filtriert, wäscht mit dem gleichen Lösungsmittel und trocknet im Exsikkator unter einem Druck von etwa 15 mm Quick silbersäule.
Man erhält so 7,1 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-carbaminylaminopiperidino) -propyl] -phenthiazin in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. = 120 bis 124" C.
Das 3-Chlor-10-[3t-(4"-aminopiperidino)-propyl]-phenthiazin ist ein dickes Ö1, das man durch Entacetylierung von 3-Chlor-10-[3'- (4"-acetamidopiperidino) -propyl]-phenthiazin durch Sstündiges Erhitzen unter Rückfluß mit 3 n-Salzsäure erhält und das man als Rohprodukt verwendet.
Beispiel 4 Man erhitzt eine Lösung von 7,5 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-aminopiperidino)-propy0-phenthiazin, 2,3 g Methansulfochlorid und 1,6 g Pyridin in 75 ccm wasserfreiem Toluol 2 Stunden unter Rückfluß. Dann verdünnt man die Reaktionsflüssigkeit mit 100 ccm Äther und verrührt mit einer Lösung von 4,5 ccm Methansulfonsäure in 150 ccm Wasser. Nach Abtrennen der sauren wäßrigen Phase macht man diese mit 40 ccm Natronlauge (d 1,33) alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit Essigsäureäthylester. Man trocknet die organische Lösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat und engt unter einem Druck von 20 mm Quecksilbersäule zur Trockne ein.
Den Rückstand löst man wieder in 100 ccm Benzol und filtriert die Lösung zur Chromatographie durch eine Kolonne mit 100 g Aluminiumoxyd. Man eluiert nacheinander mit Benzol, mit Gemischen aus Benzol und Essigsäureäthylester mit an Ester steigender Konzentration und schließlich mit reinem Essigsäureäthylester.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 5,9 g gereinigtes 3-Chlor-10-[3'- (4"-methansulfonamidopiperi- dino)-propyl]-phenthiazin, das nach Umkristallisieren aus 3 Teilen Benzol und 2 Teilen Cyclohexan ein weiß-cremefarbiges kristallines Pulver vom F. = 129 bis 131° C bildet.
Beispiel 5 Man erhitzt eine Lösung von 27,8 g 3-Chlor-lOr(3'-chlorpropyl)-phenthiazin und 15,1 g 4-(N-methylacetamido)-piperidin in 270 ccm wasserfreiem Äthanol mit 9,6 g gepulvertem Natriumcarbonat 24 Stunden unter Rückfluß. Dann setzt man erneut 4,8 g Natriumcarbonat zu, erhitzt noch 8 Stunden unter Rückfluß und beendet die Reaktionnach erneuter Zugabe von 4,8 gNatriumcarbonat durch 15stündiges Erhitzen unter Rückfluß.
Dann entfernt man das Äthanol unter vermindertem Druck (etwa 30 mm Quecksilbersäule), nimmt den Rückstand in 200 ccm Wasser auf und extrahiert zweimal mit je 400 ccm Essigsäureäthylester. Die organische Phase extrahiert man mit 250 ccm 2,5 n-Salzsäure, macht die saure wäßrige Phase mit 80 ccm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit Essigsäureäthylester. Nach Trocknen der organischen Lösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat engt man unter vermindertem Druck (etwa 30mm Quecksilbersäule) zur Trockne ein.
Den Rückstand löst man wieder in 400 ccm Benzol, filtriert dieLösung zurChromatographie durch eine Kolonne mit 350 g Aluminiumoxyd und eluiert mit den im Beispiel4 genannten Lösungsmitteln. NachVerdampfen desLösungs mittels erhält man 26,6 g ölige Base, die man durch Lösen in Äthanol und Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther in das Hydrochlorid überführt. Man erhält so 25,9 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-N-methylacetamidopiperidino)-propyl]-phenthiazin-hydrochlorid in Form eines weiß-creme-farbigen kristallinen Pulvers vom F. = 210 bis 213"C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(N-Methylacetamido)-piperidin vom F. = 73 bis 75"C wird durch katalytische Entbenzylierung von l-Benzyl-4-(N-methylacetamido) -piperidin vom F. = 57 bis 580 C mittels Pallat diumschwarz in Methanol erhalten.Das letztgenanntePiperidinderivat wird seinerseits durch Acetylierung von 1 -Benzyl-4-monomethylaminopiperidin hergestellt. Das l-Benzyl-4-monomethylaminopiperidin vom Kr 1,6 = je40 bis 143"C wird aus l-Benzylpiperidon-(4) durch reduktive Aminierung mit Monomethylamin in Gegenwart von Adams-Platin hergestellt.
Beispiel 6 Man arbeitet, wie im Beispiel 3 beschrieben, geht jedoch von 7,75 g 3-Chlor-10-[3'-(4' '-monomethylaminopipendino)-propyl]-phenthiazin und 1,98 g Kaliumcyanat aus.
Man erhält so 6,6 g 3-Chlor-10-{3'-[4"-(N-carbariinyl-N-methylamino)-piperidino]-propyl}-phenthiazin, das nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester ein weißes kristallines Pulver vom F. = 150 bis 152"C bildet.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Chlor-10- [3'-(4"-monomethylaminopiperidino) - propyl] - phenthiazin ist ein dickes Ö1, das durch Entacetylierung von 3-Chlor-10-[3'-(4"-N-methylacetamidopiperidino)-propyl] phenthiazin durch 7stündiges Erhitzen unter Rückfluß mit 6 n-Salzsäure hergestellt und als Rohprodukt verwendet wird.
Beispiel 7 Man arbeitet, wie im Beispiel 4 beschrieben, geht jedoch von 8 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-monomethylaminopiperidino)-propyl]-phenthiazin, 2,47 g Methansulfochlorid und 1,63g Pyndin aus; Die rohe Base wird, gelöst in 160 ccm Benzol, an 80 g Aluminiumoxyd chromatographiert und nacheinander mit Benzol und einem Gemisch aus 9 Teilen Benzol und 1 Teil Essigsäureäthylester eluiert.
Man erhält so 5,3 g gereinigtes 3-Chlor-10-[3'-(4"-N-methylmethan-sulfonamidopiperidino) - propyl3 -phenthiazin, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch Benzol Cyclohexan (3: 5) in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. = 134 bis 136"C vorliegt.
Beispiel 8 Man erhitzt eine Lösung von 10,8 g 3-Chlor-10-[3' (4"-monomethylaminopiperidino) - propyl] - phenthiazin, 4,5 g Morpholinocarbonylchlorid und 2,5 g Pyridin in 60 ccm Chloroform 2 Stunden unter Rückfluß.
Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 100ccm Chloroform, wäscht dreimal mit je 250 ccm Wasser, trocknet die organische Phase über wasserfreiem Kaliumcarbonat und engt unter vermindertem Druck (etwa 30 mm Quecksilbersäule) zur Trockne ein.
Den öligen Rückstand löst man wieder in 160 ccm Benzol und filtriert die Lösung zur Chromatographie durch eine Kolonne mit 150 g Aluminiumoxyd. Man eluiert nacheinander mit Benzol, mit Gemischen aus Benzol und Essigsäureäthylester mit steigender Konzentration an Ester und schließlich mit reinem Essigsäureäthylester.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des festen Rückstands aus Äthanol erhält man 5,85 g 3 - Chlor -10(3' - [4"-(N-morpholinocarbonyl-N-methylamino)-piperidino]-propyl}-phenthiazin in Form eines weiß-creme-farbigen kristallinen Pulvers vom F. = 115 bis 117"C.
Beispiel 9 Man erhitzt eine Lösung von 11,5 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-monomethylaminopiperidino) - propyl] - phenthiazin, 3 g Triäthylamin und 5,6 g Morpholinosulfochiorid in 100 ccm Chloroform 2 Stunden unter Rückfluß.
Dann entfernt man das Chloroform unter vermindertem Druck (etwa 30 mm Quecksilbersäule), nimmt den Rückstand in 100 ccm n-Butanol auf und wäscht die Lösung mit 100 ccm Wasser und 2,76 g Kaliumcarbonat. Nach Trocknen der organischen Schicht über Kaliumcarbonat engt man unter vermindertem Druck (etwa 20 nun Quecksilbersäule) zur Trockne ein.
Man wäscht den festen Rückstand, indem man ihn mit Essigsäureäthylester verreibt, und kristallisiert ihn aus n-Propanol um. Man erhält so 6,3 g 3-Chlor-10-{3'-[4"- (N-morpholinosulfonyl - N -methylamino) -piperidino] propyl}-phenthiazin in Form eines blaßgelben kristallinen Pulvers vom F. = 137"C.
Beispiel 10 Man arbeitet, wie im Beispiel 3 beschrieben, geht jedoch von 12,4 g 3-Methoxy-10-[3'-(4"-monomethylaminopiperidino)-propyll-phenthiazin,80 ccm n-Salzsäure und 3,8 g Kaliumcyanat aus.
Die rohe Base - (14 g) löst- man in 300 ccm eines Gemisches Benzol-Essigsäureäthylester (9:1) und filtriert die Lösung zur- Chromatographie-durch eine Kolonne mit 120 g Aluminiumoxyd. Dann eluiert man nacheinander mit Gemisch-en Benzol-ESsigsäureäthylester mit wachsender Konzentration an Ester und dann mit reinem Essigsäureäthylester. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 4,6 g 3-Methoxy-1043'-[4"-(N-carbaminyl-N-methylåmino)-piperidino)-propyl}-phenthiazin, das nach Umkristallisieren aus Acetonitril ein weißes kristallines Pulver vom F. = 116 bis- 118"C bildet.
Das 3 - Methoxy - 10 - [3' - (4" -monomethylaminopiperidino)-propyl]-phenthiazin bildet ein dickes Öl, das man durch Entacetylierung von 3-Methoxy-10-[3'-(4"-N-methylacetamidopiperidino)-propyl]-phenthiazin durch Erhitzen mit 6 n-Salzsäure unter Rückfluß erhält. Die letztgenannte Phenthiazinverbindung wird ihrerseits durch Kondensation von 3-Methoxy-10-(3'-chlorpropyl)-phenthiazin mit 4-(N-Methylacetamido)-piperidin durch Erhitzen in Äthanol in Gegenwart von Natriumcarbonat unter Rückfluß hergestellt.
Beispiel 11 Man arbeitet, wie im Beispiel 5 beschrieben, geht jedoch von 5,55 g 3-Methoxy-10- (3'-chlorpropyl) -phenthiazin, 4,1 g 4- (N-MorpholinocarbonyI-N -methylamino) -piperidin, insgesamt 3,8 g Natriumcarbonat und 150 ccm Äthanol aus.
Man löst die rohe Base in 75 ccm Benzol, filtriert die Lösung zur Chromatographie durch eine Kolonne mit 75 g Aluminiumoxyd und eluiert nacheinander mit den gleichen Lösungsmitteln, die im Beispiel 3 genannt sind.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 4 g gereinigte ölige Phase, die man in das saure Maleat überführt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 3,66 g saures Maleat des 3-Methoxy-1043'-[4"-(N-morpholinocarbonyl - N - methylamino) - piperidino] - propyl phenthiazins in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. = 174 bis 1760C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(N-Morpholinocarbonyl-N-methylamino)-piperidin wird durch katalytische Entbenzylierung von l-Benzyl-4-(N-morpholinocarbonyl-N-methylamino)-piperidin vom F. = 101 bis 103"C mittels Palladiumschwarz in Methanol erhalten.
Das zuletzt genannte Piperidinderivat wird seinerseits durch Umsetzung von Morpholinocarbonylchlorid mit l-Benzyl-4-monomethylamino-piperidin vom Kr.1,6 = 140 bis 143"C hergestellt.
Beispiel 12 Man arbeitet, wie im Beispiel 3 beschrieben, geht jedoch von 7 g 3-Cyan-10-[3'-(4"-monomethylaminopiperidino)-propyl]-phenthiazin, 1,75 g Kaliumcyanat und 40,5 ccm n-Salzsäure aus.
Nach Umkristallisieren der rohen Base aus Essigsäureäthylester erhält man 4,15 g 3-Cyan-10-f3'-[4"-(N-carbaminyi-N-methylamino) -piperidino] -propyl)-phenthiazin in Form eines gelben kristallinen Pulvers vom F. = 146 -bis 148"C.
Das 3 - Cyan - 10 - [3' - (4" - monomethylaminopiperidino) -propyl]-phenthiazin ist ein dickes gelbes Öl, das durch Entacetylierung von 3 - Cyan - 10 - [3' - (4" - N methylacetamidopiperidino) -propyl] -phenthiazin in äthanolischer Lösung durch l8stündiges Erhitzen unter Rückfluß mit 3 n-Salzsäure hergestellt wird. Das zuletzt genannte Phenthiazinderivat wird seinerseits durch Kondensation von 3-Cyan-10-(3'-chlorpropyl)-phenthiazin mit 4-(N-methylacetamido)-piperidin durch Erhitzen in Äthanol in Gegenwart von Natriumcarbonat unter Rückfluß erhalten.
Beispiel 13 Man arbeitet, wie im Beispiel 3 beschrieben, geht jedoch von 10,2 g 3-Dimethylsulfamyl-l 0-C3'-(4' '-monomethylaminopiperidino)-propyl]-phenthiazin, 1,83 g Kaliumcyanat und 47,5 ccm n-Salzsäure aus.
Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit 200ccm Wasser, macht durch Zugabe von Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit Essigsäureäthylester. Nach Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Kaliumcarbonat engt man unter vermindertem Druck (etwa 30 mm Quecksilbersäule) zur Trockne ein.
Den Rückstand löst man in 150 ccm Benzol und filtriert die Lösung zur Chromatographie durch eine Kolonne mit 150 g Aluminiumoxyd. Man eluiert mit Gemischen von Essigsäureäthylester und Methanol mit 5, 10 und 50 °l0 Alkohol.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man 4,5 g 3-Dimethylsulfamyl- 10 -(3' - [4" - (N - carbaminyl - N-methylamino)-piperidino]-propyl}phenthiazin in Form eines gelben kristallinen Pulvers vom F. = 8106 bis 112"C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Dimethylsulfamyl -10- [3' - (4" -monomethylamin9piperidino) - propyl]-phenthiazin ist ein dickes gelbes Ö1, das nach dem gleichen Verfahren wie die entsprechende 3-Cyanverbindung hergestellt wird.
Beispiel 14 Man arbeitet, wie im Beispiel 3 beschrieben, geht jedoch von 9 g J-Trifluormethyl-lO- [3'-(4' '-monomethylaminopiperidino) propy0j-phenthiazin, 1,95 g Kaliumcyanat und 45 ccm n-Salzsäure aus.
Die rohe Base (10 g) löst man in 200 ccm Benzol und filtriert die Lösung zur Chromatographie durch eine Kolonne mit 150 g Aluminiumoxyd. Man eluiert nacheinander mit Gemischen aus Essigsäureäthylester und Methanol mit 5 und 100in Alkohol. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 6,5 g 3-Triäuormethyl-10-3'-[4"- (N-carbaminyl-N-methylamino) -piperidino]-propyl}phenthiazin, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch Benzol-Cyclohexan (2: 5) in Form eines blaßgelben kristallinen Pulvers vom F. = 137 bis 139"C vorliegt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Trifiuormethyl-10-[3'-(4"-monomethylaminopiperidino)-propyl]-phenthiazin ist ein dickes Öl, das nach dem gleichen Verfahren wie die entsprechende 3-Cyanverbindung hergestellt wird.
Beispiel 15 Man erhitzt 38,8 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-aminomethylpiperidino)-propyl]-phenthiazin und 25 ccm Formamid 2112 Stunden auf 130 bis 140"C.
Nach Abkühlen setzt man 100 ccm Wasser zu und verrührt mit 300 ccm Benzol. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Kaliumcarbonat und engt unter vermindertem Druck (etwa 30 mm Quecksilbersäule) zur Trockne ein.
Nach Umknstallisieren des festen Rückstands aus Acetonitril erhält man 37,9 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-formamidomethylpiperidino) - propyl] - phenthiazin in Form eines cremefarbigen kristallinen Pulvers vom F. = 105 bis 106°C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Chlor-10-[3'-(4"-aminomethylpiperidmo)-propyl]-phenthiazin ist ein gelbes Ö1, das in Form des Rohproduktes verwendet wird und das man durch Entacetylierung von 3-Chlor-10-[3'-(4" - acetamidomethylpiperidino) - propyl] - phenthiazin durch 12stündiges Sieden unter Rückfluß mit 4 n-Salzsäure herstellt.
Beispiel 16 In eine Lösung von 8,3 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-aminomethylpiperidino)-propyl]-phenthiazin und 2,6 g Triäthylamin in 80 ccm Toluol läßt man in 20 Minuten eine Lösung von 2,43 g Chlorameisensäuremethylester in 10 ccm Toluol einfließen. Dann rührt man bei gewöhnlicher Temperatur 15 Stunden.
Man setzt 50 ccm Wasser und 8 ccm 4 n-Salzsäure zu und trennt die wäßrige Phase ab, die man mit 5 ccm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch macht. Man extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit 150 ccm Essigsäureäthylester, trocknet die organische Phase über Kaliumcarbonat und engt unter vermindertem Druck (etwa 30 mm Quecksilbersäule) zur Trockne ein.
Den öligen Rückstand löst man in 200 ccm Benzol, filtriert die Lösung zur Chromatographie durch eine Kolonne mit 30 g Aluminiumoxyd und eluiert mit einem Gemisch Benzol-Essigsäureäthylester (9:1). Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 6,5 g gereinigte Base, die man durch Lösen in Isopropanol und Zugabe einer ätherischen Salzsäurelösung in das Hydrochlorid überführt. Man erhält so 5,4 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-carbomethoxyaminomethylpip eridino) - propyl] - phenthiazinhydrochlorid in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. = 189 bis 190°C.
Beispiel 17 Man arbeitet, wie im Beispiel 3 beschrieben, geht jedoch von8 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-aminomethylpiperidino)-propyl]-phenthiazin, 2,01 g Kaliumcyanat und 45,5 ccm n-Salzsäure aus.
Nach Umkristallisieren der rohen Base aus Essigsäureäthylester erhält man 6,5 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-carb aminylaminomethylpiperidino) -propyl] -phenthiazin in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. = 136"C.
Beispiel 18 Man erhitzt eine Lösung von 8 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-aminomethylpiperidino)-propyl]-phenthiazin, 2,36 g Methansulfochlorid und 1,63 g Pyridin in 75 ccm wasserfreiem Toluol 2 Stunden unter Rückfluß.
Nach Abkühlen macht man mit 10 ccm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch und extrahiert mit 200 ccm Chloroform. Nach Trocknen der -organischen Extrakte über Kaliumcarbonat engt man unter vermindertem Druck (etwa 30 mm Quecksilbersäule) zur Trockne ein.
Die so erhaltene rohe Base wird durch Lösen in Äthanol und Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther in das Hydrochlorid übergeführt. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 6,2 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-methansulfonamidomethylpiperidino) - propyl] - phenthiazin-hydrochiorid in Form eines weiß-creme-farbigen kristallinen Pulvers vom F. = 222 bis 225"C.
Beispiel 19 Man arbeitet, wie im Beispiel 5 beschrieben, geht jedoch von 15,5 g 3-Chlor-10-(3'-chlorpropyl)-phenthiazin, 8,5 g 4 (N-methylacetamidomethyl) - piperidin, 10,6 g Natriumcarbonat und 90 ccm Äthanol aus.
Die rohe Base wird durch Lösen in Aceton und Zugabe von wasserfreier Oxalsäure in das saure Oxalat übergeführt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 14,5 g saures Oxalat des 3-Chlor-10-[3'-(4"-N-methylacetamidomethylpiperidino)-propyl]-phenthiazin in Form eines blaßgelben kristallinen Pulvers vom F. = 150 bis 155"C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(N-Methylacetamidomethyl)-piperidin vom Kr.19 = 170 bis 173"C wird durch Hydrierung von 4-(N-Methylacetamidomethyl)-pyndin in Form des Hydrochlorids in Wasser und in Gegenwart von Adams-Platin bei gewöhnlicher Temperatur und gewöhnlichem Druck erhalten. Das Pyndmderivat schmilzt bei 49 bis 50"C und wird seinerseits durch Acetylierung von PMonomethylaminomethylpyndin mittels Essigsäureanhydrid hergestellt. Das zuletzt genannte Derivat vom Kp.19 = 105 bis 106,5"C wird durch reduktive Aminierung von Isonicotinaldehyd mit Monomethylamin in Äthanol in Gegenwart von Adams-Platin hergestellt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel in der X ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder einen niedrigmolekularen Acylrest oder einen Cyan-, Methylthio-, Methansulfonyl-, Dimethylsulfamyl- oder Trifiuormethylrest, A einen Alkylenrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, n die Zahl 0 oder 1, R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und Z einen niedrigmolekularen Acyl-, einenAlkoxycarbonyl-, einenniedriginolekularen Alkansulfonyl-, einen Carbamin.yl oder einen Sulfamylrest, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sind, besonders einen Morpholinocarbonyl- oder Morpholinosulfonylrest bedeuten, sowie von deren Salzen oder quaternären Anunoniumderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel mit einer Piperidinverbindung der allgemeinen Formel umsetzt, wobei in diesen Formeln der eine der Reste P und Q ein Wasserstoffatom und der andere einen Rest -A-Y bedeutet, worin Y einen Säurerest darstellt, oder daß man eine Phenthiazinverbindung der allgemeinen Formel in der die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Carbonsäureanhydrid, -chlorid oder -ester, einem Chlorkohlensäurealkylester, einem Carbaminsäurehalogenid, einem Alkylisocyanat, einem Sulfaminsäurehalogenid oder einem Alkansulfonylhalogenid umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls nach an sich bekannten Verfahren in ihre Salze oder quaternären Ammoniumderivate überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Britische Patentschriften Nr.716 227,716 230, 745 069, 774 882; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie«, Bd. IX, S. 398 ff., und Bd. XI/2, Auflage 1958, S. 27 bis 35 und 69 bis 72.