DE1067431B - Verfahren zur Herstellung von neuen 14-Oxypregnanen und ihren funktioneilen Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 14-Oxypregnanen und ihren funktioneilen DerivatenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
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Description
DEUTSCHES
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur
Herstellung von in 18- bzw. in 11- und 18-Stellung
oxigeniertcn 14-Oxypregnanverbindungen und ihren
funktionellen Derivaten. Die neuen 14-Oxypregnane und ihre Derivate, wie z. B. das 14-Oxyaldosteron,
zeigen gegenüber den in 14-Stellung nicht hydroxylierten Verbindungen eine gesteigerte Wirksamkeit.
Die neuen 14-Oxypregnane werden erhalten, wenn man Verbindungen der Formel
,-CO-CH2-R,
in welcher R1 eine freie — oder mit R2 laktonisiertc
— oder acetalisierte Oxygruppe, R2 eine Oxymethylgruppe
oder eine mit R1 laktonisierte bzw. acetalisierte Carbonsäure oder Aldchydgruppe und R3 eine freie
oder veresterte Oxygruppe. bedeutet, ihre in 1(2)-Stellung ungesättigten Derivate oder funktionelle Derivate
dieser Verbindungen der aeroben Einwirkung von Enzymen von Pilzen der Gattungen Mucor, Helicostylum,
Pleospora oder Curvularia in bekannter Weise unterwirft.
Die obengenannten Ausgangsstoffe sind von beliebiger
sterischer Konfiguration und können auch als Racemate vorliegen. Besonders wichtige Ausgangsstoffe
sind z. B. Aldosteron, le-Oxy-corticosteron,
18-Oxy-hydrocortison und l-Dehydro-aldosteron. In
den Ausgangsstoffen stellt die funktionell abgewandelte Oxygruppe z. B. eine mit einer aliphatischen, aromatischen
oder heterocyclischen Carbonsäure, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure oder
Furancarbonsäure veresterte oder eine verätherte Oxygruppe dar, z. B. die Tetrahydropyranyloxy-, Benzyl oxy-
oder Triphenylmethoxygruppe. Die funktionell abgewandelte Oxogruppe ist vorteilhaft eine ketalisierte
bzw. acetalisierte Oxogruppe, abgeleitet insbesondere von einem zweiwertigen Alkohol, wie die
Äthylendioxygruppe.
Die genannten Ausgangsstoffe werden verfahrensgemäß mit Enzymen von Pilzen der Gattungen Mucor,
Helicostylum, Pleospora oder Curvularia, insbesondere der Art Pleospora gaeumanni, ferner der Arten Mucor
griseocyanus, Mucor parasiticus, Helicostylum piriforme
und Curvularia pallescens in bekannter Weise in Reaktion gebracht. Für ihre Gewinnung eignen sich
die an sich hierfür bekannten Medien, z. B. solche mit Zuckern, wie Glucose oder Lactose, mit Peptoncn,
Maisquellwasser, Sojaprodukten u. dgl., sowie mit
von neuen t4-Oxypreqnanen
und ihren funktionellen Derivaten
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 30. September 1955
Schweiz vom 30. September 1955
Dr. Albert Wettstein, Dr. Ernst Vischer, Basel,
und Dr. Charles Meystre, Ariesheim (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
Mineralsalzen, oder aber synthetische Nährlösungen.
Man arbeitet insbesondere unter aeroben Bedingungen, beispielsweise in Schüttelkultur, oder bei untergetauchtem
Wachstum unter Rühren und Luftzufuhr. Die genannten Pilze unterscheiden sich von anderen
Mikroorganismen, /.. B. den Bakterien, durch gutes Wachstum unter verhältnismäßig einfachen Zuchtbedingungen.
Die verfahrensgemäßc Reaktion findet in der beschriebenen Pilzkultur bzw. mit Hilfe der darin
enthaltenen, gegebenenfalls angereicherten oder abgetrennten Enzyme statt, im einfachsten Fall also in einer
Aufschwemmung des abgetrennten Pilzmycels, des homogenisierten Pilzmycels oder in Filtraten bzw.
wasserhaltigen Extrakten davon.
Die Isolierung der Verfahrensprodukte läßt sich nach bekannten Methoden vornehmen. Ihre Abtrennung
kann z. B. durch Extraktion des Reaktionsgemisches mit einem organischen Lösungsmittel, z. B.
Methylenchlorid oder Essigester, erfolgen. Für die weitere Reinigung des so erhaltenen Extraktes eignen
sich besonders Chromatographie, z. B. Aluminiumoxyd
oder Kieselsäuregel, Anwendung von Verteilungsmethoden, z. B. dem Gegenstromverfahren, oder die
Trennung mittels Girard-Reagenzien, wie Trimcthylammonium-
oder Pyridiniutn-essigsäurchydrazid. Anschließend
an die Reinigung oder art ihrer Stelle wird schließlich vorzugsweise aus organischen oder wässerig-organischen
Lösungsmitteln umkristallisiert.
Durch Einführung der 14-ständigen Oxygruppe gelangt
man zu wertvollen in 18- bzw. in 11- und 18-Stellung oxigenicrten 14-Oxypregnanen und ihren
Derivaten, die sich, verglichen mit den in 14-Stellung nicht hydroxylierten therapeutisch wirksamen Verbin-
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düngen, durch eine gesteigerte Wirksamkeit auszeichnen.
Sofern die Verfahrensprodukte nicht die Konfiguration und die Substituenten von therapeutisch verwendbaren
Steroiden aufweisen, können sie als Zwischenprodukte zu deren Herstellung, z. B. der obengenannten
Verbindungen, dienen.
Die verfahrensgemäß erhältlichen Umetzungsprodukte lassen sich in an sich bekannter Weise in ihre
funktionellen Derivate, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff derivate, beispielsweise Ester, Äther, Enolester,
Enoläther, Ketale, Thioäther und Thioketale, ferner Hydrazone, Oxime und Enainine überführen,
ferner können Oxy- zu Oxogruppen dehydriert werden. In diesen Verbindungen können die Oxy- und/
oder Oxogruppen vollständig oder teilweise funktionell abgewandelt sein.
In den Estern und Enolestern sind die Säurereste solche beliebiger organischer oder anorganischer Säuren,
wie aliphatischer, alicyclischer, araliphatischen aromatischer oder heterocyclischer Carbon-, Thioncarbon-,
Thiolcarbon oder Sulfonsäuren, vorzugsweise der Ameisensäure, Essigsäure, Chloressigsäuren, Trinuoressigsäure,
Propionsäure, Buttersäuren, Valeriansäurcn, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsaurc, Capronsäuren,
önanthsauren, Caprylsäuren, Palmitinsäuren,
Crotonsäure, Undecansäure, Undecylensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Maleinsäure,
Milchsäure, Carbaminsäuren, Alkoxycarbonsäuren, /J-Cyclopentylpropionsäure, Hexahydrobenzoesäure,
Benzoesäure, Phenylessigsäure.. Cyclohexylcssigsäure, Phenylpropionsäuren, Trimethylgallussäure, Phthalsäure,
Furan-2-carbonsäure, Isonicotinsäure, Methansulf onsätire, Toluol sulfonsäure, Schwefelsäuren, HaIogOTwasserstoftsäuren
oder Phosphorsäuren.
Wenn erwünscht, lassen sich in erhaltenen Verbindungen
funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen nach üblichen Methoden in freie Gruppen
überführen. Auf diese Weise können insbesondere in polysubstituierten Derivaten die funktionell abgewandelten
Gruppen auch teilweise in Freiheit gesetzt werden. Dies erfolgt z.B. durch chemische oder enzymatische
Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung saurer oder basischer Mittel, durch Umesterung oder
Umacetalisierung. Auf den auf diese Weise oder auch direkt erhaltenen, nur partiell abgewandelten, wie
veresterten bzw. verätherten Derivaten lassen sich durch anschließende funktionell Abwandlung, z. B.
Veresterung oder Verätherung polysubstituierte Derivate", insbesondere auch gemischte Ester oder Äther
bzw. Ester—Äther, herstellen.
; Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel oder
als Zwischenprodukte zu deren Herstellung Verwendung finden.
Die Erfindung wird in den folgenden Bei spielen näher
beschrieben. ^, . ...
Zu einer bei 28° C gut entwickelten, 4 Tage alten ,Schüttelkultur von Pleospora gaeumanni in 500 cm3
7O°/oiger wässeriger Bierwürze mit 0,5 cm3 Spermöl gibt man unter sterilen Bedingungen eine Lösung von
125 mg Aldosteron in 10 cms Aceton. Die Suspension
schüttelt man weitere 4 Tage bei der gleichen Temperatur. Nun wird das Mycel abgetrennt und gut mit
Wasser und Essigester gewaschen. Die vereinigten klaren Lösungen werden mit Essigester ausgeschüttelt.
Die Essigesterlösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand
wird in 8O*/oigem Methanol gelöst und mehrmals
mit Petroläther ausgeschüttelt. Die ÄthanollÖstingen
■'."· dampft man hierauf im Vakuum vollständig ein. Das Papierchromatogramin des Rückstandes (Propylenglykol-Toluol)
zeigt neben wenig Aldosteron das etwas . langsamer · laufende ^a-Oxy-aldosteron. Der ganze
S Rückstand wird mittels eines präparativen Papierchromatogramros (Propylenglykol - Toluol) aufgetrennt.
Die dem 14a-Oxyaklosteion entsprechenden Zonen
werden atisgeschnitten und mit 5O°/oigem Methanol
mehrmals extrahiert. Das Methanol entfernt man
ίο dann im Vakuum, schüttelt mehrmals die zurückbleibende
wässerige Lösung mit Essigester aus, wäscht die vereinigten Essigesterlösungen mit Wasser, trocknet
sie und dampft sie im Vakuum ein, wobei als Rückstand 14ot-Oxy-aldosteron erhalten wird. Die Vcrbindung
weist im Ultraviolettspektrum zwei Maxima bei 239 ηιμ (10 g Σ = 4,15) und 305 ιημ (1.0 g Σ = 1,82)
auf und zeigt im Infrärotspektrum (in Methylenchloridlösung) unter anderem Banden bei 2.76 μ, 2,92 μ,
5,82 μ, 5,98 μ und 6,15 μ.
Die Inkubation des Aldostcrons kann man auch in
500 cm8 einer gut entwickelten wässerigen Kultur von Curvularia pallescens ausführen, die folgende Zusätze
enthält: 5 g Rohrzucker, 5 g Caseinhydrolysat (bekannt unter der Handelsbezeichnung Difco-Trypton),
1 g Natriumnitrat, 0,5 g sek. Kaliumortbophosphat,
■ 0,25 g Magnesiumsulfat, 0,25 g Kaliumchlorid, 5 mg
Eisensulfatheptahydrat, 1,25 £ Calciumcarbonat und 0,5 cm3 Spermöl. Die Aufarbeitung geschieht wie oben
angegeben.
Das so gewonnene 14a:Oxy-aldosteron läßt sich wie
: folgt verestern: 100mg werden mit 0,2 cm3 Pyridin
und 0,4 cm3 Acetanhydrid Übergossen. Die Lösung läßt
man 15 Stunden bei 20° C stehen und dampft sie dann auf Wasserzusatz in gewöhnlichem Vakuum, und. zuletzt
im Hochvakuum bei 35° C. Als Rückstand erhält man das 14a-Oxy-aldosteron-18,21-diacetat. Diese
Verbindung zeigt im Infrarotspektrum (in Methylenchloridlösung) unter anderem folgende Banden: 2,78 μ,
5,71 μ, 5,76 μ, 5,97 μ, 6,18 μ, 8,21 μ.
Zu einer bei 28° C gut entwickelten, 4 Tage alten Schüttelkultur von Pleospora gaeumanni in 500 cm8
70prozentiger wässeriger Bierwürze mit 0,5 cm3 Spermöl gibt man unter sterilen Bedingungen eine
Lösung von 1.25 mg 1-Dehydro-aldosteron (nach Patentanmeldung
C12510IVb/12o hergestellt) in lO.cm*
Aceton. Die Suspension schüttelt man weitere 4 Tage bei der gleichen Temperatur. Das Reaktionsgemisch
wird dann, wie im Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet und das gebildete l-Dehydro-Ma-oxy-aldosteron ebenfalls
wie angegeben mittels eines präparativen Papierchromatogramms (Propylenglykol -Toluol) isoliert,
wobei es etwas langsamer läuft als das 1-Dehydroaldosteron. Die Verbindung weist im Infrarotspektrum
(in Methylenchloridlösung) unter anderem folgende Banden auf: 2,80μ, 2,96μ, 5,99μ, 6,14μ, 6,22 μ.
Zur Veresterung wird das so gewonnene 1-Dehydrö-14a-oxy-aldosteron
mit 0,2 cm3 Pyridin und 0,4 cm3 Acetanhydrid Übergossen, die Lösung 15 Stunden bei
20° C stehengelassen und dann im. gewöhnlichen Vakuum und schließlich im Hochvakuum bei 35° C eingedampft.
Als Rückstand erhält man das 1-Dehydro-14<x-oxy-aldosteron-18,21-diacetat.
Es zeigt im Infrarotspektrum (in Methylenchloridlösung) Banden bei
2,78 μ, 5,75 μ, 6,00 μ, 6,13 μ, 6,21 μ, 8,18 μ.
125 mg (:Ι8-> 11 β) -Lakton der ,!'»-3,20-Dioxo-1
Iß-oxy-pregnen-18-saure (nach Patentanmeldung
R 18838 IVb/12ο erhalten) werden wie im Beispiel 1
und 2 mit einer Kultur von Pleospora gaeumanni umgesetzt. Das Umsetzungsprodukt wird ebenfalls wie
dort aufgearbeitet und das entstandene (18-*-11 /?-Laktonderzl4-3,20-Dioxo-l
Iß, 14a-dioxy-pregnen-18-säure wie angegeben isoliert. Es weist im Ultraviolettspektrum
ein Maximum bei 242 ηιμ (10 g Σ = 4,26) auf und im Infrarotspektrum (in Methylenchloridlösung)
Banden bei 2,75 μ, 5,61 μ, 5,81 μ, 5,97 μ, 6,14 μ.
Claims (4)
- Patentansprüche:!.Verfahren zur Herstellung von neuen 14-Oxypregnanen und ihren funktionellen Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel-CO-CH2-R3in welcher R1 eine freie — oder mit R2 laktonisierte — oder acetalisierte Oxygruppe, R2 eine Oxymethylgruppe oder eine mit R1 laktonisierte bzw. acetalisierte Carbonsäure oder Aldehydgruppe und R3 eine freie oder versetzte Oxygruppe bedeutet, ihre in 1(2)-Stellung ungesättigten Derivate oder funktioneile Derivate dieser Verbindungen der aeroben Einwirkung von Enzymen von Pilzen der Gattungen Mucor, Helicostyluin, Pleospora oder Curvularia in bekannter Weise unterwirft und die erhaltenen Umsetzungsprodukte gegebenenfalls nach üblichen Methoden in ihre funktionellen Derivate überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Kulturen von Pleospora gaeumanni oder Curvularia pallescens bzw. darin enthaltene Enzyme verwendet.
- 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Aldosteron oderao das (18-^ 11) -Lakton der zJ4-3,20-Dioxo-l 1 /?-oxypregnen-18-säure als Ausgangsstoffe verwendet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe 1-Dehydro-derivate der im Anspruch 3 genannten Veras bindungen verwendet.0 909 639/342 10.59
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1067431B true DE1067431B (de) | 1959-10-22 |
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ID=593313
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|---|---|---|---|
| DENDAT1067431D Pending DE1067431B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 14-Oxypregnanen und ihren funktioneilen Derivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1067431B (de) |
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0
- DE DENDAT1067431D patent/DE1067431B/de active Pending
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