DE1065848B - Verfahren zur Herstellung des psychostimulierend wirkenden, appetitdämpfenden a-Phenyl-o-äthylessigsäure-ß'-[2 - phenyl - 3 - methylmorpholino - (4)] athylester - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

PATENTAMT

kl. 12 p 3

INTERNAT. KL. C 07

AÜSLEGESCHRIFT 10^5848

R 15689 IVb/i2p

ANMELDETAG: 27. DEZEMBER 1954

BEKANNTMACHUNG - , ' '_: ' " \^;

DER ANMELDUNG . . ^:

UND AUSGABE DER

AUSLEGESCHRIFT: 24. SEPTEMBER 1959

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung des neuen psychostimulierend wirkenden, appetitdämpfenden a-Phenyl-a-äthylessigsäure-^'-[2-phenyl-3-methylmorpho-Hno-(4)]-äthylesters mit geringer Toxizität und geringer Kreislaufwirkung der Formel

CH₃ C₆H₅

Erfindungsgemäß setzt man das Säurechlorid der ct-Äthylphenylessigsäure mit dem /S-[2-Phenyl-3-methylmorpholino-(4)]-äthanol in an sich bekannter Weise um. Die Veresterungsreaktion, bei der man das Hydrochlorid erhält, kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. Toluol, vorgenommen werden. Erfindungsgemäß kann man die neue Verbindung auch durch eine Umesterungsreaktion erhalten, indem man den Methylester der ct-Äthylphenylessigsäure in Gegenwart eines Katalysators, z. B. von Natriummethylat, mit dem /?-[2-Phenyl-3-methyl-morpholino-(4)]-äthanol umsetzt, wobei man direkt zu der freien Esterbase gelangt, die dann gegebenenfalls in ein Salz, z. B. das Hydrochlorid, in bekannter Weise übergeführt werden kann.

Es war nicht vorauszusehen, daß der a-Phenyl-a-äthylessigsäureester des /S-[2-Phenyl-3-methylmorpholino-(4)]-äthanols bzw. sein Hydrochlorid so hervorragende pharmakologische Eigenschaften, wie eine antidepressive und dem Coffein ähnliche, psychostimulierende Wirkung aufweisen würde, nachdem bekannt war, daß die Morpholin-N-alkanolester spasmolytische, dem Papaverin ähnliche Eigenschaften besitzen (vgl. Journ. Am. ehem. Soc, 64, S. 970 bis 973 [1942]). Die neue Verbindung stellt daher eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar, zumal sie gegenüber ähnlich wirkenden bekannten Verbindungen, wie dem 2-Phenyl-3-methylmorpholin-hydrochlorid, eine wesentlich verminderte Toxizität und geringere bzw. andersartige Wirkung auf den Blutdruck aufweist. Im Gegensatz zu dieser Verbindung bewirkt sie überraschenderweise eher eine leichte Blutdrucksenkung.

Beispiel 1

1105 g 2-Phenyl-3-methyl-4-(/S-oxyäthyl)-morpholin werden in 41 abs. Toluol gelöst. Zu der erwärmten Lösung fügt man unter Rühren 910 g Phenyläthylessigsäurechlorid, gelöst in 400 ml abs. Toluol, langsam zu und erhitzt anschließend auf die Dauer von 5 Stunden zum Sieden. Das abgekühlte Reaktionsgemisch versetzt man mit etwa 1 kg Eis und alkalisiert mit 20%iger Sodalösung bis zum p_H = 9. Anschließend rührt man kräftig 1 Stunde lang und trennt die Toluolphase ab, Verfahren zur Herstellung

des psychostimulierend wirkenden,

appetitdämpfenden a-Phenyl-a-äthyl-

essigsäure-j3'-[2-phenyl-3-methyl-

morpholino- (4) ] -äthylesters

Anmelder:

Ravensberg G. m. b. H. Chemische Fabrik, Konstanz, Steinstr. 27

Dr. Harm Siemer, Dr. Fritz Kurzen, Konstanz,

und Dr. Adolf Doppstadt, Litzelstetten bei Konstanz,

sind als Erfinder genannt worden

welche sodann mit 11 gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird.

Nach Abdampfen des Toluols unterwirft man den Rückstand einer Hochvakuumdestillation und erhält in einer Ausbeute von 90,5 °/₀ der Theorie 1650 g a-Phenyla-äthylessigsäure-/r-[2-phenyl-3-methyrmorpho]ino-(4)]-äthylester (Kp, ₀₎₀₅ = 235 bis 240⁰C).

Die Salze des basischen Esters können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, wie beispielsweise das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt F. = 148 bis 15O⁰C.

Beispiel 2

63,6 g 2-Phenyl-3-methyl-4-(j8-oxyäthyl)-morpholin und 38,4 g a-Phenyl-a-äthylessigsäuremethylester werden in 45 ml abs. Methanol in Gegenwart einer Natriummethylatlösung, welche 0,65 g Natrium enthält, unter Rühren auf die Dauer von 6 Stunden im Sieden gehalten. Nun wird unter weiterem Rühren und Erhitzen bis auf eine Temperatur von 250° C das Methanol abdestilliert und die zurückbleibende Reaktionslösung noch 6 Stunden unter Rühren auf 250⁰C erhitzt.

Zum abgekühlten Reaktionsprodukt fügt man Eiswasser hinzu, alkalisiert mit Pottasche und äthert aus. Die Ätherphase wird mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält 76 g a-Phenyl-a-äthyl-essigsäure-jß'-[2-phenyl-3-methylmorpholino-(4)]-äthylester (Kp. _0>05 = 232 bis 238° C).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung des psychostimulierend wirkenden, appetitdämpfenden a-Phenyl-a-äthyl-

   . ■ ' ■ ' 909 629/314

   essigsäure-_j3'-[2-phenyM-rhethylmorplioIino-(4)]-äthylesters der Formel

   C₂H₅

   CH-C-O-CH₉-CH₉-N

   3-methyimorpholino-(4)]-äthanol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, in an sich bekannter Weise zur Reaktion bringt oder daß man den Methylester der α-Äthylphenylessigsäure mit dem^-[2-Phenyl-3-methylmorpholino-(4)]-äthanol in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Natriummethylat, umestert.

   ■■-'· ■■■■' ' -' -¹-' ^z '■'"■' " ·· In Betracht gezogene Druckschriften:

   dadurch gekennzeichnet, daß man das Säurechlorid 10 Arch, exper. Path, und Pharmacol., 222 (1954), S. 540 der a-Äthyl-phenylessigsäure mit dem /?-[2-Phenyl- bis 554.

   # 909 629/314 9.59