DE1047991B - Verfahren zur Herstellung chemisch stabiler, untoxischer, steriler Injektionsloesungen von Thioctsaeure - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung chemisch stabiler, untoxischer, steriler Injektionslösungen von Thioctsäure Die 6,8-Dithio-octansäure (a-Liponsäure; Thioctsäule) hat beim Einsatz zur Bekämpfung des hepatischen Komas und aszitogener Leberleiden ermutigende Erfolge gezeigt (F. Rausch; Arzneimittel-Forsch. 5, S.32 [1955]; Kli.Wo. 34, S. 737 [1956]; Paolo Larizza, Minerva Med.
• (Torino), 47, I, S. 581 [1956]). Die klinische Anwendung der schon seit 1946 bekannten Thioctsäure (Guirard, Snell, Williams, Arch.Bio.-Chem., 9, S.281,361 361[1946]), die seit 1953 synthetisch zugänglich ist (C. S. Hornberger jr., R. F. Heitmüller, I. C. Gunsalus, G.
• Schnakenberg, L. J. Reed; J. Amer. Chem. Soc., 75, S. 1273 [1953]), scheiterte immer wieder daran, daß die Herstellung steriler, untoxischer und chemisch stabiler Injektionslösungen nicht gelang. Die Substanz ist bemerkenswert oxydationsempfindlich. Sie polymerisiert nicht nur in flüssigem Zustand, sondern auch in Lösungen beim Stehen bei Raumtemperatur teilweise (A. F. Wagner, E. Walton, G. E. Boxer, M. P. Pruss, F. W.
• Holly, K. Folkers; J. Amer. Chem. Soc., 78, S. 5079 [1956]). Dabei nimmt im UV die Absorption bei 330 mp ab und bei 250 mµ zu (s. Wagner et al.). Stark verdünnte Lösungen von 8 bis 33 llm/cem 2n-HCl verlieren nach 3 stündiger Erhitzung 90 °/0 ihrer Brenztraubensäureoxydationsaktivität (s. Wagner et al.). Bei 3stündiger Erhitzung verdünnter oder konzentrierter Lösungen in 0,l oder 2n-Natronlauge am Licht werden 80 °/0 der Brenztraubensäureoxydationsaktivität zerstört (Wagner et al.). Beim Ansäuern zeigt sich, daß ein Teil der Säure in Cyclohexan unlöslich ist, also polymerisiert ist.
• Für eine klinische Anwendung ist die Verwendung einer Salzlösung wünschenswert, um im physiologischen oder schwach alkalischen pH zu bleiben, da stark saure Lösungen nicht injiziert werden können. Die Wiedergewinnung der Thioctsäure aus ihren Ephedrin- und Benzhydrylammoniumsalzen zeigte die volle Brenztraubensäureoxydationsaktivität, doch waren etwa 20 °/0 der Thioctsäure polymerisiert. Diese Polymerisationsprodukte wirken am Säugetier und Menschen toxisch.
• Die DL50 der reinen Substanz beträgt nach eigenen Messungen 250 mg/kg Maus intravenös und nach Literaturangaben 275 mgjkg Maus intraperitoneal (P. Toni, R. Reduzzi, G. Bile und V. Galloro, Clinica terap., 9, S. 129 bis 153 [l955]). Ampullenlösungen des Handels waren dagegen außerordentlich toxischer (W. Eger, Angew. Medizin, ll, I, S. 251 [19571), oder aber unter ständig (s. Abb. I). Die erwähnten Polymerisate können selbst bei Arbeiten unter Stickstoff nur schwer vermieden werden, wenn Belichtung nicht ausgeschlossen ist (Wagner et al., s. oben). Nun zeigte sich, daß die Behandlung solcher Polymerisate mit stärkerem Alkali zu einer Wiederaufspaltung der oxydativ gebildeten Disulfidbrücken führte, wobei intakte Thioctsäure zurückgebildet wird. Die Herstellung einer Ampullenlösung sollte also günstigenfalls unter einem inerten Fremdgas zur Vermeidung von Sauerstoff und in einem alkalischen Milieu erfolgen. Da aber die Alkalinität einer Ampullenlösung wegen der Gewebeunverträglichkeit nicht über pH 10 sein soll, mußte nach einem Lösungsvermittler oder Stabilisator gesucht werden, der bei einem physiologischen oder schwach alkalischen Bereich die oxydative, toxizitätsfördernde Polymerisation der Thioctsäure hemmen oder rückgängig machen kann. Von Wagner et al. (s. oben) war festgestellt, daß in Gegenwart von 2 °/o Albumin nach 3 stündigem Erhitzen noch 50 bis 70 °/0 der Brenztraubensäureoxydationsaktivität vorhanden war, wenn verdünnte Thioctsäurelösungen angewandt wurden. Die klinische Verwendung verbietet solche albuminhaltigen Lösungen aber wegen der Eiweißunverträglichkeit .
• Es M urde nun gefunden, daß man beim Arbeiten unter Sauerstoffabschluß in Gegenwart eines Inertgases chemisch stabile und untoxische Injektionslösungen mit einem leicht alkalischen verträglichen pH erhält, wenn man Thioctsäure in einer Glykokollpufferlösung vom pH 9 bis 10 löst und diese in üblicher Weise durch Erhitzen sterilisiert. So hergestellte Ampullenlösungen haben nach 6 monatiger Beobachtung noch ihren vollen, durch das UV-Spektrum meßbaren Thioctsäuregehalt (# max = 330 mµ, keine neuen Maxima bei 270 bis 290 mµ) und zeigen eine gegenüber der freien Thioctsäure nicht heraufgesetzte Toxizität von einer DI50 = 260 mg/kg Maus bei intravenöser Verabreichung.
• Beispiel 0,32 g Thioctsäure wurden in 160 ccm Glykokollpufferlösung vom pz 9 unter Rühren und Einleitung von Stickstoff gelöst und durch ein Seitz-EKS 2-Schicht- Filter (keimfreie Druckfiltration) filtriert. Die Puffer lösung wurde unter Verwendung von frisch destillier tem, 1 Stunde lang aufgekochtem Wasser, das unter Stickstoff abgekühlt worden war, durch Mischung -von 140,16 com Glykokollösung nach Soerensen (7,505 g Glykokoll + 5,85 g NaCl im Liter) und 19,84 ccm n/lO-NaOH hergestellt. Das pH wurde mit n/lO-NaOH unter Verwendung von Lyphanpapier 674 (Thymolblau-Indikatorpapier) auf p, 9,0 nachgestellt. Dann wurde unter Stickstoff abgefüllt und 20 Minuten bei 110°C sterilisiert. Die Herstellung der Lösung und der Ampullen erfolgte nach Möglichkeit unter Ausschaltung des Tageslichtes.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung chemisch stabiler, untoxischer, steriler Injektionslösungen von Thioctsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man die Thioctsäure unter Sauerstoffabschluß in Gegenwart eines Inertgases beim pH 9,0 bis 10 in einer Glykokoll pufferlösung löst und die Lösung in bekannter Weise sterilisiert.