-
Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dibrom-11 ß-oxy-allosteroid-3-ketonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen, insbesondere
von 2,4-Dibrom-11 ß-oxy-allosteroid-3-ketonen.
-
Das Interesse der Medizin an Verbindungen, wie Prednisolon (1,4-Pregnadien-11ß,17a,21-triol-3,20-dion)
und Cortisol (4-Pregnen-11ß,17a,21-triol-3,20-dion), ist ständig im Steigen begriffen,
weshalb die Synthese dieser Verbindungen beträchtliche wirtschaftliche Bedeutung
besitzt. Bei dieser Synthese kann man entweder von Verbindungen der Normalreihe,
z. B. vom Typ der Gallensäuren, oder von Verbindungen der Alloreihe ausgehen, die
beispielsweise aus Stoffen, wie Hecogenin, erhalten wurden. Die vorliegende Erfindung
betrifft nun die Herstellung bestimmter Steroidverbindungen der Alloreihe, unter
denen sich insbesondere solche Verbindungen befinden, die sich leicht in Cortisol
und Prednisolon überführen lassen.
-
4,5a-Dihydrocortison und seine Ester dienen bekanntlich als Zwischenprodukte
für die Herstellung von Cortison. Weiterhin ist allgemein bekannt, daß 5a-Steroid-3-ketone
durch Dibromierung, anschließende Umlagerung zu einem 2,4-Dibrom-5a-steroid-3-keton,
Umsetzung des letzteren mit Natriumjodid zu einem in 4-Stellung ungesättigten 2-Jodsteroid-3-keton
und schließlich reduktive Entfernung des Jodatoms in in 4-Stellung ungesättigte
Steroid-3-ketone übergeführt werden können. (Das 4-En-3-on-System ist für Cortison
und andere Steroide von physiologischer Bedeutung charakteristisch.) Außerdem kann
Prednison [1(2)-Dehydrocortison#j aus dem obenerwähnten 2,4-Dibrom-3-heton direkt
durch doppelte Bromwasserstoffabspaltung gewonnen werden. Im Gegensatz zu Cortisol
und Prednisolon, die eine 11 ständige Hy droxylgruppe aufweisen, tragen Prednison
und Cortison eine Ketogruppe in der 11-Stellung.
-
Die Anwendung der obenerwähnten Arbeitsweisen auf analoge Verbindungen
mit einer 1lständigen Hydroxylgruppe (an Stelle einer Ketogruppe) führt jedoch zu
Schwierigkeiten, die offenbar auf Nebenreaktionen zurückzuführen sind, die unter
anderen von der 11 ständigen Hydroxylgruppe herrühren. Bei Versuchen zur Herstellung
von 2,4-Dibrom-4,5a-dihydrocortisolestern wurde gefunden, daß die llßständige Hydroxylgruppe
häufig abgespalten wird, wodurch in vielen Fällen eine in 9(11)-Stellung ungesättigte
Verbindung als das allein nachweisbare Produkt entsteht.
-
Ziel der Erfindung ist deshalb ein. Verfahren zur Herstellung solcher
Steroidverbindungen, bei welchem diese Schwierigkeit vermindert oder ausgeschaltet
wird.
-
Die Bildung von 2,4-Dibrom-5a-steroid-3-ketonen aus den entsprechenden
5a-Steroid-3-ketonen durch Bromierung verläuft offenbar zunächst über eine 2,2-Dibromsteroidverbindung,
die dann in Gegenwart von Bromwasserstoff (einem für diese Umsetzung spezifischen
Katalysator) in die gewünschte 2,4-Dibromverbindung umgelagert wird. Die 2,2-Dibromverbindung
wird normalerweise durch Bromierung des Ausgangsmaterials mit 2 Mol Brom gebildet,
und da Bromwasserstoff bei dieser Umsetzung entsteht, tritt gewöhnlich die Umlagerung
in das 2,4-Isomere augenblicklich ein.
-
Bei eingehenden Untersuchungen über die säurekatalysierte Dibromierung
von Allosteroiden mit einer 3 ständigen Ketogruppe und einer 11ß ständigen Hydroxylgruppe
unter Bildung der entsprechenden 2,4-Dibromverbindungen wurde nun gefunden, daß
die auftretenden störenden Nebenreaktionen offenbar durch aus dem Bromwasserstoff
stammende Wasserstoffionen verursacht werden. Bromwasserstoff ist, wie oben erwähnt,
als Katalysator für die Bildung der 2,4-Dibromverbindung von Bedeutung, weshalb
seine Gegenwart für diese Umsetzung unerläßlich ist. Schließlich wurde nun gefunden,
daß es möglich ist, die gewünschte Umsetzung in der Weise durchzuführen, daß bei
der Bromierung und Umlagerung Nebenreaktionen praktisch verhindert werden.
-
Erfindungsgemäß wird dieses Ergebnis dadurch erreicht, daß man die
Bromierung in einem Lösungsmittel durchführt, das gegenüber den vorhandenen Steroidverbindungen
inert ist, dessen Reaktionsvermögen mit Bromwasserstoff groß genug ist, um die auf
letzteren zurückzuführende Induktion von Nebenreaktionen- im wesentlichen zu inhibieren,
dessen Reaktionsvermögen mit Bromwasserstoff oder Brom jedoch nicht ausreicht, um
den Ablauf der gewünschten Bromierung und Umlagerung des 2,2-Dibromisomeren in das
entsprechende
2,4-Dibromisomere zu verhindern. Das gewählte Lösungsmittel
(der Einfachheit halber als Inhibitorlösungsmittel bezeichnet) ist somit ein Lösungsmittel,
das in gewissem Umfang mit Bromwasserstoff reagiert (beispielsweise dadurch, daß
es ein als Protonenakzeptor wirkendes Atom enthält oder durch tatsächliche chemische
Umsetzu.-lg) und somit die Nebenreaktionen inlllbiert, jedoch nicht in solchem Ausmaß,
daß die Bildung der gewünschten 2,4-Dibromverbindung wesentlich behindert wird.
Wie erwähnt, muß das Lösungsmittel gegenüber den eingesetzten Steroidverbindungen
inert sein, wodurch in vielen Fällen eine Reihe von Lösungsmitteln ausgescnloss°n
wird, die sonst brauchbar wären. So ist bekanntlich die für verschiedene Nebennierenrindenhormone
charakteristische Dioxyacetonseitenkette gegenüber zahlreichen primären und sekundären
niederen Alkoholen in Gegenwart von Halogenwasserstoffen instabil.
-
Die Eignung eines beliebigen Lösungsmittels kann in Zweifelsfällen
leicht durch Vorversuch ermittelt werden. Beispielsweise kann im Falle der 4,5a-Dihydrocortisolester
das Ausgangsmaterial zunächst in Gegenwart des gewählten Lösungsmittels mit Bromwasserstoff
in Berührung gebracht werden, um festzustellen, ob eine Dehydratation erfolgt; eine
Abnahme im Drehvermögen unter diesen Umständen legt die Vermutung nahe, daß eine
Abspaltung der 11 ständigen Hydroxylgruppe erfolgt, und diese Vermutung kann durch
Infrarotspektroskopie und in einigen Fällen durch Papierchromatographie gesichert
werden. Wenn, das gewählte Lösungsmittel diesen Vorversuch besteht, d. h. praktisch
keine Abspaltung der 11 ständigen Hydroxylgruppe unter den angegebenen Bedingungen
erfolgt, kann ein weiterer Versuch durchgeführt werden, um zu ermitteln, ob sich
das Lösungsmittel für die eigentliche Bromierung eignet; auch hierbei stellt die
Änderung des Drehwerts einen brauchbaren Anhaltspunkt dar, in diesem Fall dafür,
ob die Bromierung abläuft oder nicht.
-
Besonders geeignete Inhibitorlösungsmittel sind solche gegenüber den
an der Umsetzung beteiligten Steroidverbindungen inerte Lösungsmittel, die ein Sauerstoffatom
enthalten. Äther sind besonders geeignete Lösungsmittel dieser Art, und zwar sowohl
geradkettige als auch cyclische Äther, z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan
oder Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran ist besonders vorteilhaft, da bei seiner Verwendung
sehr gute Ausbeuten erzielt werden und es nicht toxisch und leicht zu handhaben
ist.
-
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dibrom-11
ß-oxy-allosteroid-3-ketonen durch Bromierung der entsprechenden 11 ß-Oxy-allosteroid-3-1>etone,
bei welchem in einem Lösungsmittel gearbeitet wird, das gegenüber der Steroidreaktionskomponente
inert, gegenüber Bromwasserstoff jedoch so reaktionsfähig ist, daß Nebenreaktionen
praktisch inhibiert werden, ohne daß eine wesentliche Inhibition der gev. ünschten
Umsetzung eintritt.
-
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es gewöhnlich
zweckmäßig, das Brom in Form einer Lösung in einem Lösungsmittel zuzusetzen; es
kann sich jedoch herausstellen, daß manche der oben definierten Inhibitorlösungsmittel,
z. B. Tetrahydrofuran, zur Umsetzung mit Brom neigen, ehe letzteres überhaupt in
das Reaktionsgemisch gelangen kann. In diesen Fällen ist es ratsam, das Brom in
einem Lösungsmittel zuzugeben, das nicht als Bromwasserstoffinhibitor wirkt. Ein
für diesen Zweck geeignetes Lösungsmittel ist Essigsäure. Dadurch wird das eigentliche
Lösungsmittel etwas verdünnt. Es kann sich in jedem Fall als vorteilha:it e.-,:-eisen,
dem eigentlichen Lösungsmittel ein Nichtinhibitorlösungsmittel zuzusetzen, um soine
Löslichkeitseigenschaften zu verb-,ssern und/oder seinen Einfluß auf den Reaktionsverlauf
zu mildern. Zu den für diesen Zweck geeigneten Lösungsmitteln gehören unter anderen
gesättigte chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, Chloroform oder
Äthylendichlorid.
-
Die Umsetzung wird im allgemeinen durchgeführt, indem man Brom zu
einer Lösung der als Ausgangsstoff verwendeten Steroidverbindung in dem gewählten
Inhibitorlösungsmittel, vorzugsweise in einer Menge von 2,0 bis 2,5, vorteilhaft
von 2,1 Moläquivalenten gibt; Bromwasserstoff kann ebenfalls zugesetzt werden (außer
dem bei der Bromierung gebildeten), doch soll die Gesamtmenge an Bromwasserstoff,
d. h. die zugesetzte und die bei der Bromierung gebildete, die Menge nicht übersteigen,
die durch das verwendete Lösungsmittel in wirksamer Weise inhibiert werden kann;
im Falle von Dioxan beispielsweise soll die Bromwasserstoffgesamtkonzentration vorzugsweise
nicht größer als 0,5 normal und im Falle von Tetrahydrofuran/Essigsäure nicht größer
als 1,0 normal sein.
-
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen im Bereich von
-10 bis -f- 40° C, vorzugsweise bei -i- 5 bis + 20° C, durchgeführt.
-
Aus den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen
kann man, wie bereits angedeutet, Steroidverbindungen mit einer Ketogruppe und einer
Doppelbindung im Ring A sowie einer llßständigen Hydroxylgruppe in einfacher Weise
gewinnen. Das erfindungsgemäße Verfahren ist von besonderem Wert für die Herstellung
von 2,4-Dibrom-4,5a-dihydrocortisol und seinen 21-Estern, insbesondere dem 21-Acetat,
Verbindungen, denen bei der Synthese von Cortisol und Prednisolon eine große Bedeutung
zukommt und die durch die folgende Formel wiedergegeben werden können:
in der R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet. Verbindungen dieser Formel können
nach jedem beliebigen geeigneten Verfahren in Prednisolon übergeführt werden. Außerdem
kann man sie nach der oben für die Umwandlung von 2,4-Dibrom-4,5a-dihydrocortison
und seinen Estern in Cortison angegebenen Arbeitsweise in Cortisol überführen.
-
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe
können in beliebiger geeigneter Weise hergestellt werden. Im Falle der 4,5a-Dihydrocortisolester
wird vorzugsweise von einem 4,5a-Dihydrocortisonester ausgegangen, wobei man die
3- und 20ständigen Ketogruppen schützt, das gebildete Derivat mit einem Metallhydridreduktionsmittel,
z. B. einem Alkali-oder Erdalkaliborhydrid, reduziert und anschließend das erhaltene
Ketonderivat zersetzt und gegebenenfalls in 21-Stellung erneut acyliert.
-
Die Reduktion der 11 ständigen Ketogruppe kann beispielsweise mit
Natriumbörhydrid in einem Lösungsmittel, z. B. einem Gemisch aus Alkohol, Methylenchlorid
und Wasser, durchgeführt werden; andere verwendbare Lösungsmittel sind wäßriges
Dioxan, wäßriges Tetrahydrofuran
sowie verschiedene wäßrige Alkohole.
Geeignete Reduktionstemperaturen sind 10 bis 100° C.
-
Zum Schutz der 3- und 20ständigen Ketogruppen wird die jeweilige Verbindung
am zweckmäßigsten in ihr bis-Semicarbazonderivat übergeführt. Im Falle des bis-Semicarbazons
von 4,5a-Dihydrocortisol wird die Zersetzung am besten mit Mineralsäure, z. B. mittels
4n-Salzsäure, bei Zimmertemperatur bewirkt. Diese Arbeitsweise steht im Gegensatz
zu der üblichen Art der Zersetzung von Steroidsemicarbazonen, wobei letztere in
Gegenwart von Essig- und Brenztraubensäure erhitzt werden oder salpetrige Säure
verwendet wird.
-
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 2 a,4a-Dibrom-ergostan-11 ß-ol-3-on Eine Lösung von 5 g Ergostan-11 ß-ol-3-on
in 197m1 reinem Dioxan von 12°C wurde mit einem Tropfen 4 n-Bromwasserstoff in Dioxan
und dann mit 3,93 gBrom (1,27 ml; 2,05 Mol) innerhalb von 2 Minuten versetzt. Die
Lösung, die bezüglich Bromwasserstoff 0,125 normal war, wurde 80 Minuten stehengelassen
(bis die Abnahme der optischen Drehung eines aliquoten Anteils der Lösung aufgehört
hatte) ; sie wurde dann unter Rühren in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen.
Die ausgefallene Steroidverbindung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhielt 7,0 g einer festen Substanz von [all" = -[-16° (c = 0,9 in C
H Cl,), die aus Äthanol umkristallisiert wurde und 3,82 g (56°/0) Za,4a-Dibrom-ergostan-11
ß-ol-3-on vom F. = 192 bis 200'C
(Zersetzung) lieferte. Durch Umkristallisieren
aus Äthanol erhielt man 2,11 g (33 °/o Nadeln vom F. = 213 bis 214'C (Zersetzung);
[a]ö = -f-12° (c = 1,0 in CHC13).
-
Beispiel 2 2,4-Dibrom-4,5a-dihydrocortisol-21-acetat Eine Lösung von
1 g 4,5a-Dihydrocortisol-21-acetat in 43 ml reinem Dioxan von 22°C wurde mit einem
Tropfen 4 n-Bromwasserstoff in Dioxan und anschließend innerhalb von 45 Sekunden
mit 0,863 g (0,278 ml; 2,2 Mol-Äquivalente) Brom versetzt. Die blaßgelbe Lösung,
die bezüglich HBr 0,125 normal war, wurde nach 50minütigem Stehen bei 20°C in verdünnte
Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die ausgefallene Dibromsteroidverbindung wurde
gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und lieferte 1,145 g einer festen
Substanz von 47°[a]ö = -f- 47° (c = 0,76 in CHC13). Br gefunden: 28,5/0.
-
Beispiel 3 2,4-Dibrom-4,5 a-dihydrocortisol-21-acetat Eine Lösung
von 4,0 g 4,5a-Dihydrocortisol-21-acetat in 152 ml Dioxan von 20°C wurde unter Rühren
innerhalb von einer Minute mit 1,12 ml Brom versetzt. Nach 60 Minuten wurde die
Lösung in etwa 1600 ml Wasser, das 60 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung enthielt,
gegossen. Der flockige weiße Niederschlag wurde nach 2 Stunden gesammelt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4,9 g.
-
Beispiel 4 2,4-Dibrom-4,5 a-dihydrocortisol-21-acetat 0,28 ml Brom
wurden innerhalb einer Minute unter Rühren zu einer Lösung von 1,0 g 4,5a-Dihydrocortisol-21-acetat
in 36 ml Methylenchlorid und 4 ml Isopropyläther gegeben. Die spezifische Drehung
der Lösung wurde nach 60 Minuten konstant, und die Lösung wurde dann nacheinander
mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Entfernen
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man 1,41 g der rohen 2,4-Dibromverbindung.
[a] D = -f-55° (c = 0,5 in C H C13) . Br gefunden: 29"/,.
-
Beispiel 5 Bromierung von 4,5a-Dihydrocortisol-21-acetat in Methylenchlorid-Tetrahydrofuran
Eine Suspension von 10,0 g feingepulvertem 4,5a-Dihydrocortisol-21-acetat in 285
ml Methylenchlorid und 15 ml Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 4 Minuten bei Zimmertemperatur
mit 8,7 g (2,2 Mol) Brom versetzt. Der Drehwert der Lösung fiel von 3,84° unmittelbar
nach der Beendigung der Bromierung auf 2,13° 47 Minuten später. Die Lösung wurde
in wäßriges Natriumbicarbonat gegossen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 2,4-Dibrom-4,5a-dihydrocortisol-21-acetat
in Form einer blaßgelben, schmierigen Substanz von [a] ö° = -f-41° (c = 0,4 in C
H C13) ; Br gefunden: 30,80/,.
-
Dieses Produkt lieferte bei der Bromwasserstoffabspaltung Prednisolonacetat,
das in jeder Hinsicht mit einer authentischen Probe identisch war.
-
Beispiel 6 Bromierung von 4,5a-Dihydrocortisol-91-acetat in Methylenchlorid-Diäthyläther
Eine Suspension von 3,0 g 4,5a-Dihydrocortisol-21-acetat in 108 ml Methylenchlorid
und 12 ml Diäthyläther wurde bei Zimmertemperatur mit 0,84 ml (2,2 Mol) Brom versetzt.
Der Drehwert der Lösung fiel von 2,70° unmittelbar nach der Bromierung auf 1,75°
nach 44 Minuten. Die Lösung wurde mit wäßrigem Bicarbonat und Wasser gewaschen und
dann getrocknet. Durch Eindampfen zur Trockne erhielt man 2,4-Dibrom-4,5a-dihydrocortisol-21-acetat
in Form einer blaßgelben amorphen Festsubstanz (4,43 g) von [cij D = -@- 47° (c
= 0,4 in. C H C13) ; Br gefunden: 27,70/,.
-
Dieses Produkt ergab bei der Bromwasserstoffabspaltung Prednisolonacetat,
das in. jeder Hinsicht mit einer authentischen Probe identisch war. Beispiel 7 Herstellung
von 2,4-Dibrom-4,5a-dihydrocortisol-21-acetat Eine Lösung von 1 g 5a-Pregnan-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-monoacetat
in 43m1 reinem Dioxan von 22°C wurde mit einem Tropfen 4n-Bromwasserstoff in Dioxan
und danach innerhalb von 45 Sekunden mit 0,863 g (0,278 ml) Brom versetzt. Die blaßgelbe
Lösung wurde 50 Minuten bei 20°C stehengelassen und dann in verdünnte Natriumbicarbonatlösung
gegossen. Die gefällte Dibromsteroidverbindung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen
und getrocknet und ergab 1,145 g einer festen Substanz von [a] D = + 47° (c = 0,76
in C H C13) ; Br gefunden: 28,50/,.
-
Dieses Rohprodukt kann direkt zu Cortisol-21-acetat weiterverarbeitet
werden, indem man es mit Natriumjodid und einer Bromacetonlösung in Aceton erhitzt
und das Reaktionsgemisch vom Natriumbromid abfiltriert und nach Zugabe von wäßrigem
Chromochlorid und Verdünnen mit Wasser mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand
liefert nach einer Girard-Trennung und der üblichen Aufarbeitung reines Cortisol21-acetat
mit folgenden Kennzahlen: F. = 215 bis 221°C; [a] D = -E-158° (c = 0,6 in Dioxan)
; @,max = 242 m#t (s = 15 200).
-
Beispiel 8 2,4-Dibrom-4, 5 a-dihydrocortisol-21-acetat Eine Lösung
von 2,68 ml Brom in 25 ml Eisessig wurde unter Rühren zu einer Suspension von 10
g 4,5a-Dihydrocortisol-21-acetat in 100 ml Tetrahydrofuran,die mit 1 ml
6
n-Bromwasserstoff in Essigsäure versetzt worden, war, gegeben. Die Temperatur wurde
während der Zugabe auf 5 bis 10°C gehalten und dann rasch auf 20°C ansteigen gelassen.
Nach 25minütigem Stehenlassen bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch unter
Rühren in eine Suspension aus 35g Natriumbicarbonat und 100 ml Wasser gegossen.
Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer Lösung von 8 g Natriumbicarbonat
und 50 g Ammoniumsulfat in 100 ml Wasser gewaschen.
-
:.;ach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat v@urde das Tetrahydrofuran
unter vermindertem Druck entfernt. 2,4-Dibrom-5 a-pregnan-11 ß,17 a,21-triol-3,20-dioiz-21-monoacetat
hinterblieb als gelbbraunes Öl, das etwa 25 Gewichtsprozent Essigsäure-4-brombutylester
enthielt. Das Rohprodukt ging durch Bromwasserstoffabspaltung in reines Prednisolonacetat,
das mit einer authentischen Probe identisch war, über.