DE1036863B - Verfahren zur Herstellung von Homocysteinthiolacton aus Methionin - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Homocysteinthiolacton aus Methionin Die physiologische und therapeutische Bedeutung von Aminosäuren mit Sulfhydrylgruppen ist bekannt. So hat sich z. B. die Verwendung von Cysteinhydrochlorid bei der Behandlung von Leberschäden gut bewährt. Der Nachteil dieser Aminosäure besteht darin, daß sie instabil ist und schon durch die Einwirkung des Luftsauerstoffs wenigstens teilweise in das physiologisch unwirksame Cystin übergeführt wird. Durch seine saure Reaktion bestehen physiologische Schwierigkeiten bei der Verwendung von Cysteinhydrochlorid.
• Es wurde nun gefunden, daß mit ausgezeichnetem Erfolge an Stelle von Cysteinhydrochlorid Homocysteinthiolacton der Formel verwendet werden kann. In dem schwach alkalischen Blutmedium spaltet dieses Thiolacton zu Homocystein auf.
• Es ist bekannt, Homocystein durch Entmethylierung von Methionin in schwefelsaurer Lösung herzustellen. Dabei entsteht zunächst Homocystin, das durch Reduktion mit Zinn oder Aluminium in Gegenwart von Salzsäure in Homocysteinthiolacton übergeführt werden kann. Bei diesem Verfahren entsteht aber zwangläufig Methylmethioninsulfoniumsulfat nach der Gleichung Die Ausbeute an Homocystin beträgt also bestenfalls 50 °/o der Theorie. Bei der anschließenden Reduktion des Homocystins zu Homocysteinthiolacton können auch beim sorgfältigsten Arbeiten nicht mehr als 80 bis 85 "/o der theoretischen Ausbeute erreicht werden. Die Gesamtausbeute, bezogen auf das angewendete Methionin, beträgt also nicht mehr als 35 °/o der Theorie. Die Isolierung des Homocysteinthiolactons, das nach diesem Verfahren gewonnen ist, bereitet wegen der großen Salzmenge, die bei der Neutralisation der stark sauren Lösungen entstehen, große Schwierigkeiten.
• Es wurde nun gefunden, daß man Homocysteinthiolacton aus Methionin in einfacher Weise und mit sehr guten Ausbeuten erhält, wenn man erfindungsgemäß Methionin durch Behandeln mit metallischem Natrium oder einem anderen Alkalimetall in flüssigem Ammoniak bei tiefer Temperatur entmethyliert und das erhaltene Homocystein durch Ansäuern in sein Thiolacton bzw. dessen Salz überführt. Die Behandlung mit dem Alkalimetall wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0 und - 50° C durchgeführt.
• Es war überraschend, daß dieses Entmethylierungsverfahren durchführbar ist. Bisher war es nur bekannt, daß stark negativ reagierende Gruppen am Schwefelatom, wie sie z. B. beim S-Benzylmethionin vorliegen, auf diese Art abgespalten werden können. Die Umsetzung _nach dem Verfahren der Erfindung verläuft nach folgender Reaktionsgleichung Die entstandene Natriumverbindung des Homocysteins wird dann in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Mineralsäuren in Homocysteinthiolacton übergeführt, nachdem das überschüssige Natrium mit einem Ammoniumsalz, vorzugsweise mit Ammoniumchlorid, in das entsprechende Natriumsalz übergeführt und das überschüssige Ammoniak abdestilliert worden ist. Zweckmäßig arbeitet man so, daß man aus dem entstandenen Gemisch mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels, z. B. Methanols, die Natriumverbindung des Homocysteins herauslöst und diese Lösung mit einer Säure ansäuert. Beispiel 1 In einem 3-1-Langhalskolben mit Rührer, Gaseinleitungsrohr und Einfüllstutzen werden 149 g d,l-Methionin vorgelegt. Unter Kühlen mit Methanol-Kohlensäureschnee werden etwa 2500 ccm Ammoniak einkondensiert. Das 3Iethionin geht dabei in Lösung. Nun werden 70 g Natrium bei -40 bis -50° C in Streifen von etwa 1 g im Verlaufe von 5 Stunden eingetragen. Gegen Schluß der Natriumzugabe bleibt die blaue Farbe (Natrium gelöst in Ammoniak) bestehen. Es wird insgesamt 20 Stunden gerührt. Mit Ammoniumchlorid wird der Natriumüberschuß beseitigt und dann das flüssige Ammoniak abdestilliert. Der Rückstand wird in 1500 ccm Methanol gelöst und mit etwa 300 ccm konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Natriumchlorid wird abgesaugt, ausgewaschen und das Filtrat im Vakuum unter CO, zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthvlalkoh01 umkristallisiert.
• Ausbeute an d,1-Homocysteinthiolacton-hydrochlorid: 113 g = 7501, der Theorie, bezogen auf Methionin. F. 192 bis 195e C.
• Beispiel 2 In eine V2 A-Rührwerksdruckapparatur von etwa 100 1 Inhalt, die mit einem Kühl- und Heizsystem versehen ist, werden 3000 g d,l-Methionin eingebracht. Bei -10° C werden mit Hilfe von Stickstoff aus einem Vorratsgefäß 50 1 flüssiges Ammoniak in die Apparatur gedrückt und das Methionin unter Rühren gelöst. Mittels einer Schleuse werden 1400 g Natrium innerhalb von 5 bis 6 Stunden der ammoniakalischen Methioninlösung zugeführt. Die Reduktion verläuft bei -- 5 bis -15` C. Durch das sich entwickelnde Methan steigt der Druck auf 20 at und wird durch ein Regelventil konstant gehalten. Nach weiteren 12 Stunden ist die Reduktion beendet. Ammoniak und Methan werden abdestilliert, der Rückstand in etwa 25 bis 28 1 Methanol gelöst und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Nach Entfernung des ausgefallenen Natriumchlc@rids wird das Filtrat im Vakuum unter Luftausschluß zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylalkohol umkristallisiert. Es werden 2200 g d,l-Homocysteinthiolacton-hydrochlorid von ausgezeichneter Reinheit erhalten. F. 192 bis 194° C.

Claims (3)

1. PATENT ANSYYtrCtiE: 1. Verfahren zur Herstellung von Hornocysteinthiolacton aus Methionin, dadurch gekennzeichnet, daß man Methionin durch ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, in Gegenwart von flüssigem Ammoniak entmethyliert und das erhaltene Homocystein dann durch Ansäuern in an sich bekannter Weise in Homocysteinthiolacton überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit dem Alkalimetall bei Temperaturen zwischen 0 und -- 50` C durchführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Homocystein durch Ansäuern mit einer Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise mit Chlorwasserstoffsäure, in Homocysteitr thiolacton bzw. dessen Hydrohalogenid überführt.